专利名称：促进药物透过血脑屏障的低频段微波脉冲辐照系统和方法
技术领域：
本发明涉及医疗领域，更进一步涉及一种脑部低频段微波脉冲辐照系统。
背景技术：
由于血脑屏障的存在，许多中枢神经系统疾病的潜在治疗药物在应用中受到限制，成为中枢神经系统疾病治疗的瓶颈。在寻找治疗该类疾病的新方法和新药物时，人们必须考虑如何有效地使药物穿越血脑屏障进入脑细胞以达到治疗目的。目前已经和正在建立的药物跨越血脑屏障的方法有三种高渗性BBB开放、转运蛋白辅助进入法和纳米粒法。由于技术方法昂贵、导致血脑屏障广泛性开放的副作用等各种原因，这几种方法在临床上的应用都受到限制。
利用微波连续波(CW)辐射致血脑屏障开放促进药物进入脑内，国外实验室在这方面曾有过尝试。1998年，Bioelectrochemistry andBioenergetics杂志的第47期中曾报道，Lin等在2.45GHz微波连续波辐照大鼠后立即给予抗肿瘤药物氨甲喋呤(MTX)，发现可以明显增加脑组织对药物的摄入量，该作用在微波辐照后45分钟消失，表明微波致血脑屏障的开放是短时、可逆的。但由于微波连续波致热在临床上引起的其他副作用较大，限制了其应用，该研究未能继续进行下去。
发明内容
本发明提供了低频段微波脉冲辐照系统，详细描述了该系统的组成和工作参数。
本发明所述的脑部低频段微波脉冲辐照系统主要由微波脉冲产生器、辐照器以及控制和治疗床或椅等辅助系统组成。使用的低频段微波脉冲产生器可以是固态微波器件，也可以是电真空微波器件；辐照器包含双电极型辐照器，双电极是铜质或铝质的赋形电极，两电极间可形成均匀电场，电极一端连接微波脉冲输出设备(输出设备阻抗应与电极阻抗相匹配)，另一端连接接地电极；将患者头部置于一对赋形(其形状可根据实际情况调节)电极之中，由控制系统控制低频段微波脉冲产生器输出参数对患者进行辐照。
在上述辐照系统的基础上，本发明针对现有促进药物透过血脑屏障的方法中存在的问题提供了基于上述辐照系统的有效促进药物靶向性透过血脑屏障的辐照方法，其要解决的技术问题是针对脑部病变的局部，在患者颅外施以适当的低频段微波脉冲辐照，通过调节辐照强度及脉冲次数，从而有效地导致脑病变部位的血脑屏障局部、短暂、可逆性开放，以达到促进治疗神经中枢系统疾病的药物局部透过血脑屏障的目的。
本发明中使用的低频段微波脉冲是频率为10MHz至1GHz，脉冲宽度为5ns至5000ns，脉冲重复频率为单次到数十千赫兹，脉冲功率密度大的电磁辐射。由于其平均功率较小，且频率低，因此低频段微波脉冲与微波连续波辐射(频率大于2GHz)不同的是，其引起机体体温的升高小，而且穿透深度可达脑部任何部位(与微波频率有关)，故可避免微波连续波辐射引发脑部过热的副作用和穿透深度不够的缺点。此外，以往的研究中也未观察到辐照剂量范围内低频段微波脉冲对脑组织的明显损伤效应，并且局部给予辐照也可避免以往方法中致血脑屏障广泛性开放时对正常脑组织的损伤影响。
在上述促进药物靶向性透过血脑屏障的脑部低频段微波脉冲辐照法和装置中，由于辐照参数的调控简单易行，基本可以克服前述现有技术中所存在的不足，即仪器制造及实施方法相对简单，降低了生产成本；通过低频段微波脉冲辐照达到促使血脑屏障靶向性开放的效果，无须造成全脑血脑屏障广泛开放引发的副作用及过热效应对正常脑细胞的影响；辐照参数的可调性便于针对不同疾病、适应不同患者，对于因血脑屏障引起的药物无法浓集于病灶而阻碍治疗的中枢神经系统疾病，其优越性更显突出。通过试验证实本发明中所选用的电磁脉冲辐照法确实可以有效地促进血脑屏障开放。
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明中微波脉冲产生器的基本构造图。微波脉冲产生器由恒流充电电源1、调制解调器2、脉冲变压器3、微波管4以及辅助电源5组成。
图2示意描述了本发明制造中辐照器的作用方式。辐照器7如图2所示，由脉冲信号输入端8、辐射电极9、屏蔽罩10、屏蔽罩转动轴11、辐照器底座12以及病床13等组成。在控制器6作用下，微波脉冲产生器产生重复频率和幅度可以调节的微波脉冲，微波脉冲通过专用连接器馈入到辐照器的脉冲信号输入端8，进而在左右分布的两个电极9之间形成微波辐射。
图3一定强度微波脉冲辐照后大鼠血脑屏障超微结构的改变图4微波脉冲辐照后大鼠不同脑区血脑屏障开放情况具体实施方式
实施例1低频段微波脉冲辐照系统组成及作用方式微波脉冲辐射器由微波脉冲产生器(附图1)、控制器6和辐照器(附图2)三个主要部分及病床等辅助部分组成(参见图1和图2)。
微波脉冲产生器由恒流充电电源1、调制解调器2、脉冲变压器3、微波管4以及辅助电源5组成。辐照器7由脉冲信号输入端8、辐射电极9、屏蔽罩10、屏蔽罩转动轴11、辐照器底座12以及病床13等组成。
上述系统中，微波脉冲产生器产生微波脉冲，在控制器6作用下，微波产生器产生重复频率和幅度可以调节的微波脉冲，脉冲参数频率为10MHz至1GHz，脉冲宽度为5ns至5000ns，脉冲重复频率为单次到数十千赫兹。微波脉冲通过专用连接器馈入到辐射器的脉冲信号输入端8，进而在左右分布的两个电极9之间形成微波辐射。
辐射电极辐照患者脑部，电极可上下和左右布置。辐照时，头部处于电极板之间或辐射天线口径处。
实施例2低频段微波脉冲辐照系统的使用方法参照图2说明辐照系统的使用方法。
1)接通电源；2)按医生处方要求，在控制仪上设置重复频率、脉冲幅度、脉冲个数；如采用频率为10MHz至1GHz，脉冲宽度为5ns至5000ns，脉冲重复频率为单次到数十千赫兹。
3)沿转轴打开屏蔽罩；4)患者平躺到病床上，头部落在辐照器底座凹下部分；5)合上屏蔽罩(未合上屏蔽罩之前，辐射仪不会发出脉冲)；6)按下位于控制器面板上的启动开关，微波脉冲产生器以设定的重复频率和脉冲幅度运行，脉冲个数到时，辐照器停止工作；7)打开屏蔽罩，患者离开病床，关掉电源，合上屏蔽罩。
实施例3伊文氏蓝(EB)示踪试验采用实施1的系统进行下面的试验试验一 采用硝酸镧示踪法和电子显微镜观察一定强度的微波脉冲辐照后，大鼠血脑屏障通透性改变。镧是一种常用的超微结构水平的示踪物，其平均颗粒为0.4×10-9m，在细胞膜通透性正常时只存在于细胞外间隙而不能进入细胞内，故常用于判断组织细胞间是否存在紧密连接、屏障功能及细胞膜通透性改变的研究。试验表明，和正常组相比，一定强度微波脉冲辐照后2h，毛细血管周围间隙增大，紧密联结开放，有较多的镧颗粒渗出(图3)。表明微波脉冲辐照可引起血脑屏障通透性增加。微波脉冲参数频率为10MHz至1GHz，脉冲宽度为5ns至5000ns，脉冲重复频率为单次到数十千赫兹，脉冲100次。
试验二 采用伊文氏蓝示踪法，研究微波脉冲对大鼠血脑屏障通透性的影响。研究表明，正常情况下，伊文氏蓝作为示踪剂与血清白蛋白结合后，因白蛋白分子量较大，不能透过血脑屏障，荧光显微镜下仅可见无BBB的脑区如垂体等处呈现均一、弥漫性浸染，脑膜可见红色荧光勾勒出的线样轮廓，但具有BBB的脑区未见荧光光斑；微波照射后，荧光显微镜下观察可见，照后2h有明显的血脑屏障通透性增加，荧光斑在微波脉冲辐照组的全脑分布(图二)。同时测定辐照组大鼠脑皮层、海马、下丘脑和小脑中的伊文思蓝含量，与正常对照组比较有明显的增加(P＜0.05)，且照后2h组比12h组的伊文思含量高，但12小时与正常组比较差异不显著(表一)，说明微波脉冲辐照可引起大鼠血脑屏障通透性可逆性改变。微波脉冲参数频率为10MHz至1GHz，脉冲宽度为5ns至5000ns，脉冲重复频率为单次到数十千赫兹，脉冲100次。
表一 微波脉冲照后不同时间，大鼠不同脑区域伊文思蓝含量变化(x±s)
*与对照组比较P＜0.01△与照射后12h比较P＜0.01毫无疑问，实现本发明的低频段微波脉冲辐照装置可以具有多种变形及改型，并不仅限于上述的主要技术途径；比如，微波源可以又许多种类型，其可以是移动的，也可固定，其参数可以是固定的，也可以是在一定范围内调节的；辐照器及其数目、安置方式和结构参数等均可在一定范围内改变，等等。总之，本发明的保护范围应包括那些对于本领域普通技术人员说显而易见的变换或替代以及改型。
权利要求
1.一种促进药物靶向性透过血脑屏障的低频段微波脉冲辐照系统，该系统包括a)微波产生器，由恒流充电电源(1)、调制器(2)、脉冲变压器(3)、微波管(4)、辅助电源(5)以及控制仪(6)组成；b)辐照器，由脉冲信号输入端(8)、辐射电极(9)、屏蔽罩(10)、屏蔽罩转动轴(11)、辐照器底座(12)以及病床(13)组成；
2.根据权利要求1所述的系统，还可以进一步包括安置辐照器的辅助系统。
3.根据权利要求1所述的系统，辐射电极(9)是一对电极板或辐射天线。
4.根据权利要求1的系统，所述微波脉冲是在控制仪(6)作用下，由微波产生器产生重复频率和幅度可以调节的微波脉冲，微波脉冲参数特征为微波脉冲的频率为10MHz-1GHz，脉冲宽度为5-5000ns，脉冲重复频率为单次到数十千赫。。
5.一种利用权利要求1所述的系统促进药物透过血脑屏障的方法，其步骤为a)采用权力要求1所述的微波产生器产生脉冲微波，微波脉冲的频率为10MHz-1GHz，脉冲宽度为5-5000ns，脉冲重复频率为单次到数十千赫。b)微波脉冲通过专用连接器馈入到辐射器的脉冲信号输入端(8)，进而在左右分布的两个电极(9)之间形成微波辐射。c)辐射电极(9)辐照患者脑部，电极可上下和左右布置。辐照时，头部处于电极板之间或辐射天线口径处。
6.根据权利要求5的方法，脑部实体肿瘤或者其它需要药物进入血脑屏障的患者，可以采用权利要求5的方法促进血脑屏障的开放，以利于药物透过。
全文摘要
本发明公开了一种促进血脑屏障开放的低频段微波脉冲辐照系统，及利用该系统实现促进血脑屏障开放的主要技术途径。发明提供了该系统的详细组成和工作时的特征参数。其特征在于所述的低频段微波脉冲是一种频率为10MHz至1GHz、脉冲宽度为5ns至5000ns、脉冲重复频率为单次到数十千赫兹的微波脉冲。通过调节微波脉冲辐照强度及脉冲次数(脉冲重复频率和辐照时间)可调控血脑屏障开放的程度。当微波脉冲辐照脑部病变的局部后，可引起血脑屏障局部、短暂、可逆性开放，这样促进大分子药物透过血脑屏障，在病灶部位达到有效药物浓度以达到治疗效果。
文档编号A61B18/18GK101041102SQ20061016581
公开日2007年9月26日 申请日期2006年12月13日 优先权日2006年9月18日
发明者刘国治, 郭国祯 申请人:刘国治, 郭国祯