专利名称：制备卡麦角林晶型i的方法
本申请要求2002年3月15日提交的美国申请No.60/364,567和2002年9月12日提交的美国申请No.60/410,253的优先权，每一这些申请的全部内容结合在此作为参考。
卡麦角林是一种作用于D2多巴胺受体的麦角林衍生物，赋有不同的有用的药物活性，用于治疗高催乳激素血症、中枢神经系统障碍(CNS)和其他相关疾病。卡麦角林的通用名称为1-((6-烯丙基麦角林-8β-基)羰基)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基脲，在US 4,526,892中有所描述并被要求保护。卡麦角林分子的合成在Eur.J.Med.Chem.，24，421(1989)和GB-2,103,603-B中也有报道。
卡麦角林I型、象卡麦角林，对催乳激素显示显著的抑制效果，其所具有的治疗性质使其有可能治疗具有与异常催乳激素水平有关的病理条件的患者，从而可用在人类和/或兽医中。卡麦角林也是有活性的，单独或组合用于治疗可逆性阻塞性气道疾病，控制眼内压，治疗青光眼。它也在兽医领域中被用作抗催乳激素剂，用于脊椎动物的绝育。卡麦角林的若干应用例如描述在WO 99/48484、WO 99/36095、US 5,705,510、WO 95/05176、EP 040,325中。
卡麦角林I型特别可用于治疗帕金森氏病(PD)、多动腿综合征(RLS)、用于治疗象进行性核上性麻痹(PSP)和多系统萎缩(MSA)的疾病。
结晶性卡麦角林I型是卡麦角林的无水非溶剂化形式，最初是从二乙醚中结晶制备的，如J Farmaco，50(3)，175-178(1995)所述。
WO 01/70740描述了另一种通过甲苯溶剂化物V型制备卡麦角林晶型I的方法。
为了降低批量成本，迫切需要提高卡麦角林晶型I的工业生产产量，避免冗长的过程。因此，本发明的目的是提供高纯的卡麦角林I型，所用有机溶剂系统是迄今从未被使用过的。有效制备高纯卡麦角林晶型I可以在工业成本和环境考虑上提供益处。
本发明涉及制备卡麦角林晶型I的新方法。
本发明方法包含新的卡麦角林甲苯溶剂化物的制备及其向卡麦角林晶型I的排他性转化。新的卡麦角林甲苯溶剂化物是由下文所充分鉴别的晶型，不过为方便起见称之为“X型”。
另一方面，本发明提供溶剂化的卡麦角林晶型X，它在被去溶剂化时，能够快速和排他性地得到卡麦角林晶型I。
在第四方面，本发明提供制备溶剂化卡麦角林晶型X的方法和从溶剂化卡麦角林晶型X制备卡麦角林晶型I的方法。
图1是X-射线粉末衍射(XRD)图案，显示按照实施例1制备的结晶性卡麦角林溶剂化X型的峰特征。
图2是X-射线粉末衍射(XRD)图案，显示根据实施例2的结晶性卡麦角林I型的峰特征。
图3是X-射线粉末衍射(XRD)图案，显示按照WO 01/70740所述工艺制备的原始甲苯溶剂化物的峰特征，称之为V型。
图4是X型的示差扫描量热法(DSC)图形，显示与卡麦角林与甲苯共熔有关的热学事件。
图5是V型的示差扫描量热法(DSC)图形，显示与卡麦角林与甲苯共熔有关的热学事件。
图6是X型在43℃高真空(94.8kPa)下去溶剂化相变的时间解析的粉末X-射线数据。
按照本发明，能够容易地这样制备I型从粗原料开始，从甲苯/庚烷或甲苯/己烷混合物中结晶，通过新的卡麦角林溶剂化物X型。这种制备I型的方法优于旧方法，因为卡麦角林溶剂化物X型迅速和排他性地转化为I型。还提供了新的卡麦角林溶剂化物X型、新颖的凝胶介导的其制备方法及其向结晶性卡麦角林I型转化的方法。
特征鉴别利用X-射线粉末衍射(XRD)鉴别新的卡麦角林溶剂化物X型，并与I型和V型比较。通过在高温高真空下历经一段时间、在X-射线衍射计上的专用单元中研究溶剂化物，研究X型向I型的去溶剂化和相变。也获得V型和X型的示差扫描量热法(DSC)图形，以显示这些溶剂化物的特性。
X-射线衍射分析粉末X-射线衍射是利用Siemens D5000粉末衍射计或者Inel多用途衍射计进行的。就Siemens D5000粉末衍射计而言，从2至50测量2θ的原始数据，步长0.020，步距2秒。就Inel多用途衍射计而言，将样本置于铝样本容器中，同时收集全部20个数值的原始数据达一千秒。所得数据如下表I至III所示。
在Inel多用途衍射计上，利用能够被加热和被真空泵排空的专用单元研究X型向I型的去溶剂化和相变行为。X型向I型的去溶剂化和相变行为是在43℃和94.8kPa真空下研究的。甲苯的高蒸气压使高真空成为有效除去溶剂的必需。就X型向I型的去溶剂化和相变而言，安排Inel多用途衍射计每半小时收集十分钟的X-射线衍射数据，总的实验时间为两小时又四十分钟(包括数据收集)。
溶剂化物X型的X-射线粉末衍射图案(图1)显示具有有用特征峰的结晶结构，如下表I所述。
表IX型的X-射线衍射数据
卡麦角林I型的X-射线粉末衍射图案(图2)显示具有特征峰的结晶结构，如下表II所述。
表III型的X-射线衍射数据
如WO 01/70740所述已知的卡麦角林甲苯溶剂化物V型的X-射线粉末衍射图案(图3)具有特征峰的结晶结构，如下表III所述。
表IIIV型的X-射线衍射数据
这些数据清楚地表明，卡麦角林X型是新的结晶性多晶型溶剂化物，XRD容易区别于现有技术所述已知的溶剂化物V。X型向I型在上述条件下的去溶剂化和相变行为(图6)显示大多数X型(主峰的2θ为7.988度)在三十分钟内都已转化为I型(主峰的2θ为9.870和18.707度)。在一小时内转化完全，表现在7.988度2θ峰完全消失。
图6清楚地显示X型向I型的去溶剂化和相变的良好动力学。该数据也证明通过X型制备I型的时间之短是非常显著的。
示差扫描量热法分析(DSC)示差扫描量热法图形是从Mettler-Toledo 822e示差扫描量热计获得的。在25与150℃之间，按照10℃/min加热梯度收集数据。使用40μL密封铝盘，盖子上有一针孔。
X型的示差扫描量热法图形(图4)显示主要的吸热事件集中在53℃左右，继之以微小的和广泛的吸热事件，集中在74℃左右。前者相当于X型与甲苯的共熔，而后者可能与通过汽化逐渐丢失甲苯有关。出于本发明的目的，共熔被定义为含有溶剂的固体转化为均匀的液体溶液，没有任何显著的与固体缔合的溶剂的丢失。
V型的示差扫描量热法图形(图5)显示单一的吸热事件集中在66℃左右。该热学事件相当于V型在甲苯中的共熔。
对比图4和图5也显示了X型和V型的特性。
用于生产结晶性卡麦角林I型的本发明方法是以从甲苯/庚烷中结晶为特征的。也可以使用己烷代替庚烷。不过由于它的毒理学性质，庚烷是优选的，更适合于药物应用。
该方法包含在室温下将卡麦角林溶于适量甲苯，优选为2.5至4.0g甲苯每克卡麦角林，更优选为约3.5g甲苯每克卡麦角林。
用作原料的卡麦角林可以是通过Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)所述合成所得到的油，或者可以是卡麦角林的任意晶型或其混合物，包括I型晶体，从上述参考文献所述工艺获得。
将所得溶液冷却至-10℃以下，搅拌过夜，优选最少18小时。
在过夜期间，卡麦角林在甲苯中的溶液变为凝胶，出于本发明的目的它被定义为浓的双折射固体的非牛顿悬液，与在该悬液中的饱和溶液处于平衡中。然后向该凝胶加入冷的庚烷或己烷，优选10至20g左右每克凝胶相中的卡麦角林。冷庚烷或己烷的加入被称为凝胶相的“猝灭”。它表示庚烷或己烷对卡麦角林甲苯溶液有非常强的抗溶剂性质。这些性质在本质上有助于冻结固体悬液，象上述凝胶，通过消除随后固相向可能比X型更稳定的晶型转化的驱动力，形成既定的固体状态。
一旦加入庚烷或己烷，凝胶变为可悬浮的浆液，在亚环境温度下搅拌之。在这些条件下，得到甲苯溶剂化物X型，可以借助普通工艺回收之，例如在减压下过滤或者离心过滤，继之以用纯庚烷或己烷洗涤固体，以除去残余母液和游离甲苯。所得X型晶体在从它们的母液中除去后是非常不稳定的，在环境条件下贮存24小时内基本上转化为I型，无需加热。
不过，以这种特定方式得到的I型晶体可能含有药物应用所不可接受水平的残余甲苯，因此优选地在真空烘箱中加热固体，以降低甲苯含量至可接受的范围。这种干燥过程可以借助任意适合的手段来完成，例如但不限于加热固体、减少固体周围的环境压力或其组合。干燥压力和干燥的时间并不关键。干燥压力优选地是约101kPa或以下。不过，随着干燥压力减小，能够进行干燥的温度和/或干燥的时间同样减小。
特别是就用高熔点溶剂、象甲苯湿润的固体而言，在真空下干燥将允许采用较低的干燥温度。压力与温度的最佳组合通常是根据甲苯的蒸汽压-温度图和与干燥器设计有关的操作因素加以确定的。干燥的时间仅需足以允许甲苯水平减小至药学上可接受的水平即可。在加热固体除去溶剂时，例如在烘箱中，选择优选不超过约150℃的温度。
作为替代选择，I型卡麦角林可以通过联合的去溶剂化和干燥步骤直接从过滤之后立即得到的溶剂化晶型X制备。由于X型向I型的去溶剂化和相变的动力学非常之快，可以进行这种联合操作，无需对前段所述干燥过程流程进行任何修饰。
按照本发明方法制备的卡麦角林I型晶体优选地多晶型纯度＞95％，更优选＞98％，收率超过90％w/w，相比之下WO 01/70740所述途径为约60％。甲苯溶剂化物X型也是本发明的客体。X型的X-射线粉末衍射图案(图1)显示了结晶结构。这些数据表明卡麦角林溶剂化物X型是容易由XRD和DSC加以区别的。本发明的溶剂化物X是真正的溶剂化物，具有约0.5摩尔甲苯每摩尔卡麦角林的固定组成。参见各自的XRD和DSC光谱，能够容易地认识到与WO 01/70740所述已知半溶剂化物形式的显著性差异。
下列实施例含有本文所述卡麦角林固态形式制备方法的详细说明。这些详细说明落入本发明的范围，阐述发明而决不限制其范围。所有百分比均按重量计，另有指定除外。
实施例1卡麦角林溶剂化晶型X的制备在装有架空搅拌系统的125mL夹套式反应器中，将3g卡麦角林溶于10.5g甲苯。按照每分钟142转搅拌，一旦形成澄清溶液，将反应器冷却至设定值-18℃，目的是使反应器内的温度达到-15℃。将溶液搅拌过夜(最少18小时)。在此期间变为浓的凝胶。在另一反应器中，将45g庚烷冷却至-15℃，然后历经15分钟转移至含有凝胶的反应器。将所得浆液在-15℃搅拌三个半小时，然后排放至过滤烧瓶，在减压下操作。将滤饼用6mL庚烷洗涤，以除去母液和从固体上洗去过量甲苯。这些固体留在滤器中达30分钟。
XRD鉴别它们是X型，数据如图1和表I所示。在最初的纯“无甲苯”卡麦角林含量的基础上，收率为约102％(w/w)。
实施例2卡麦角林晶型I的制备将实施例1所得晶体溶剂化物X型在环境温度置于94.8kPa真空的真空烘箱中达2小时。然后增加温度至43℃，将固体进一步干燥24小时。在60℃下干燥另外24小时。在每一干燥阶段之后采集固体样本，XRD和溶剂含量分析表明固体在第一干燥阶段(环境温度，高真空)之后即已转化为I型，不过甲苯含量不在产品规格内。固体在第二干燥阶段(43℃高真空下24小时)之后满足全部产品规格。干燥后，用XRD鉴别所得晶型I，数据如图2所示。在纯卡麦角林最初含量的基础上，总收率为约93％。所测定的多晶型纯度为＞98％。
权利要求
1.生产卡麦角林晶型I的方法，该方法包含卡麦角林甲苯溶剂化物X型的制备和其向卡麦角林晶型I的转化。
2.根据权利要求1的方法，其中该甲苯溶剂化物X型的制备包含将卡麦角林溶于适量甲苯，冷却和搅拌所得溶液，将所得凝胶用冷庚烷或己烷猝灭，收集所得卡麦角林溶剂化物X型，具有图1的XRD粉末图案，再通过贮存在室温下和/或干燥将溶剂化物X型转化为卡麦角林I型。
3.根据权利要求2的方法，其中适量甲苯是2.5至4.0g甲苯每克卡麦角林。
4.根据权利要求2的方法，其中适量甲苯是约3.5g甲苯每克卡麦角林。
5.根据权利要求2的方法，其中用作原料的卡麦角林是油、晶型或其混合物。
6.根据权利要求2的方法，其中将卡麦角林在甲苯中的溶液冷却至-10℃以下的温度，搅拌过夜。
7.根据权利要求2至6的方法，其中将所得凝胶用冷庚烷猝灭。
8.根据权利要求7的方法，其中向凝胶加入冷庚烷，加入量为10至20g庚烷每克卡麦角林。
9.根据权利要求2的方法，其中最终的干燥是这样进行的，加热溶剂化物X型的固体，减小固体周围的环境压力，或者它们的组合。
10.根据权利要求2的方法，其特征在于联合去溶剂化和干燥步骤。
11.卡麦角林的溶剂化物X型，具有图1的XRD粉末图案。
12.卡麦角林的溶剂化物X型，在粉末X-射线衍射中具有如下表I所示的特征峰
13.生产如权利要求11或12所定义的卡麦角林溶剂化物X型的方法，该方法包含将卡麦角林溶于适量甲苯，冷却所得溶液，搅拌之，将所得凝胶用冷庚烷或己烷猝灭，再收集所得卡麦角林溶剂化物X型。
14.根据权利要求13的方法，其中将所得凝胶用冷庚烷猝灭。
15.根据权利要求14的方法，其中为猝灭凝胶所加入的冷庚烷量为10至20g每克卡麦角林。
全文摘要
提供了生产卡麦角林晶型I的方法，该方法包含开始于粗卡麦角林从甲苯/庚烷或甲苯/己烷混合物中结晶出所需形式，继之以从所得甲苯溶剂化形式X中回收和除去溶剂。还提供了卡麦角林的新的溶剂化物X型、有用的中间体及其制备。
文档编号C07D261/08GK1642953SQ03806130
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月10日 优先权日2002年3月15日
发明者A·Y·施诶克 申请人:法玛西雅公司