N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1h-四氮唑-1-基)酰胺及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，涉及一种N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮 唑-1-基）酰胺，及其制备方法。 技术背景
[0002] 药物的杂质研宄是药物质量研宄、质量控制和安全性评价中的重要内容，而杂质 对照品则是药物杂质研宄中的最直接和最重要的研宄对象，如何获得杂质对照品已成为大 多数药物质量研宄、质量控制和药物安全性评价的瓶颈。
[0003] 我们在对头孢唑啉钠及五水头孢唑啉钠原料药及注射剂的杂质谱研宄中发现：头 孢唑啉杂质B即N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，可通过碱水解头孢唑啉 观察到（HPLC法），但无法通过制备液相、萃取或沉淀分离等常规手段得到，可能是由于该 杂质易于形成缩醛结构而不稳定。为了方便头孢唑啉钠的质量研宄与质量控制，需要得到 一种稳定的、且可保存的N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的衍生物。
[0004]
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种纯度高，常规贮存稳定性好的N-(2, 2-二甲氧基乙 基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺及其的制备方法，并提供其转化为N-(2,2-二羟乙 基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的方法。
[0006] 本发明N_(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺的结构如下：
[0007]
[0008] 本发明N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺的制备方法，包括两 个步骤：
[0009]
[0010] (1)四氮唑乙酸与碱反应溶解于二氯甲烷中，与特戊酰氯反应，生成四氮唑乙酸和 特戊酸的混合酸酐，即中间体A。
[0011] (2)中间体A与氨基乙醛缩二甲醇反应，生成N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四 氮唑-i-基）酰胺，即化合物I。
[0012] 以上所述的步骤（1)中，四氮唑乙酸与碱反应，溶解于二氯甲烷中后，滴加特戊酰 氯反应生成中间体A，所述反应温度控制在-15°c以下；所述四氮唑乙酸与碱、特戊酰氯的 摩尔比为1:1~1.2:1~1.2,所述二氯甲烷的量为四氮唑乙酸的8~12倍，所述碱为三 乙胺、二乙胺或三乙胺醇。
[0013] 以上所述步骤2中，中间体A与氨基乙醛缩二甲醇反应，所述反应控制温度-15°C 以下，所述氨基乙醛缩二甲醇的摩尔量为四氮唑乙酸的〇. 8~I. 0倍，所述反应体系控制 pH7. 0~8. 0,所述反应时间为2~4h。
[0014] 以上所述步骤2中，反应生成化合物I后，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和四氢呋 喃萃取，再减压浓缩干燥即得化合物I固体。
[0015] 以上所述化合物I可用于制备N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺， 用于头孢唑啉钠或者五水头孢唑啉钠的原料药及制剂的质量研宄与质量控制。
[0016] 以上所述的N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制备方法为：化合 物I溶解于1~2mol酸性溶液中，放置于温度30°C~60°C 10~60min即可。所述化合物 I的浓度为7. 5~25 μ g/ml，所述的酸性溶液为盐酸、硫酸、硝酸。
[0017] 本发明的优势在于：N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制 备采用一锅法，实现两步反应，操作简单，且反应条件温和；产物纯度高，可达95 %以上； 质量稳定，可长期保存。该产物经酸性水解极易转化为N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1Η-四氮 唑-1-基）酰胺。
[0018] 本发明制备的N-(2,2_二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺的主要用途 是：用于制备N-(2,2-二羟乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺，作为杂质对照品，用于头孢 唑啉钠或者五水头孢唑啉钠原料药及制剂的质量研宄与质量控制。
【附图说明】
[0019] 图1是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺UV图；
[0020] 图2是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺IR图；
[0021] 图3是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺1HNMR图；
[0022] 图4是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺13CNMR图；
[0023] 图5是N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺MS图。 具体实施例
[0024] 本发明制备的固体，经紫外（UV)、红外（IR)、核磁（NMR)、质谱（MS)检测，确证其结 构为本发明N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺，即化合物I，其UV、IR、 NMR、MS的检测谱图见附图1-附图5。
[0025] 实施例1化合物I的制备
[0026] 往160ml二氯甲烷中加入四氮唑乙酸20g，边搅拌边降温至-15°C以下，滴加三乙 胺24ml，搅拌至溶清。滴加特戊酰氯19ml后，边滴加氨基乙醛缩二甲醇13. 4ml，边滴加三 乙胺保持pH7. 0~8. 0,搅拌反应2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液萃取，取水相，加入四氢呋 喃萃取，取四氢呋喃相，40°C减压浓缩、真空干燥即得化合物I固体。
[0027] 经HPLC检验，化合物I纯度为97 %。
[0028] 经MS检测，化合物I的数据分析见表1。
[0029] 表1化合物I的MS检测数据分析表
[0030]
[0031] 经NMR检测，化合物I的1H、13C归属分析见表2。
[0032] 表2化合物I的NMR检测数据分析表
[0033]
[0034] 实施例2化合物I的制备
[0035] 往200ml二氯甲烷中加入四氮唑乙酸20g，边搅拌边降温至-15°C以下，滴加三乙 胺22ml，搅拌至溶清。滴加特戊酰氯21ml后，边滴加氨基乙醛缩二甲醇17ml，边滴加三乙 胺保持pH7. 0~8. 0,搅拌反应3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液萃取，取水相，加入四氢呋喃 萃取，取四氢呋喃相，40°C减压浓缩、真空干燥即得化合物I固体。
[0036] 经HPLC检验，化合物I纯度为98 %。
[0037] 实施例3化合物I的制备
[0038] 往240ml二氯甲烷中加入四氮唑乙酸20g，边搅拌边降温至-15°C以下，滴加三乙 胺26ml，搅拌至溶清。滴加特戊酰氯23ml后，边滴加氨基乙醛缩二甲醇15. 3ml，边滴加三 乙胺保持pH7. 0~8. 0,搅拌反应4h。加入饱和碳酸氢钠水溶液萃取，取水相，加入四氢呋 喃萃取，取四氢呋喃相，40°C减压浓缩、真空干燥即得化合物I固体。
[0039] 经HPLC检验，化合物I纯度为96 %。
[0040] 实施例4化合物I的制备
[0041] 往220ml二氯甲烷中加入四氮唑乙酸20g，边搅拌边降温至-15°C以下，滴加二乙 胺16. 5ml,搅拌至溶清。滴加特戊酰氯20ml后，边滴加氨基乙醛缩二甲醇16ml，边滴加二 乙胺保持pH7. 0~8. 0,搅拌反应2. 5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液萃取，取水相，加入四氢 呋喃萃取，取四氢呋喃相，40°C减压浓缩、真空干燥即得化合物I固体。
[0042] 经HPLC检验，化合物I纯度为97 %。
[0043] 实施例5 N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制备
[0044] 称取化合物 I 50yg，加入 lmol/L HCl 2.51111，于30°〇放置6〇1^11，制得^(2,2-二 羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，经HPLC检测，纯度为98 %。
[0045] 实施例6 N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制备
[0046] 称取化合物 I 75 μ g，加入 2mol/L HCl 5ml，于 50°C放置 15min，制得 N-(2, 2-二 羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，经HPLC检测，纯度为96 %。
[0047] 实施例7 N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制备
[0048] 称取化合物 I 80yg，加入 lmol/L HN035ml，于 60°C放置 lOmin，制得 N-(2, 2-二 羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，经HPLC检测，纯度为97 %。
[0049] 实施例8 N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制备
[0050] 称取化合物 I 50 μ g，加入 lmol/L H2S042ml，于 40°C放置 30min，制得 N-(2, 2-二 羟乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，经HPLC检测，纯度为96 %。
【主权项】
1. N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，其特征在于所述N-(2, 2-二 甲氧基乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺，简称为化合物I的结构如下：2. 根据权利要求1，所述N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1H-四氮唑-1-基）酰胺的制备 方法，包括以下步骤：(1) 四氮唑乙酸与碱反应溶解于二氯甲烷中，与特戊酰氯反应，生成四氮唑乙酸和特戊 酸的混合酸酐，即中间体A ; (2) 中间体A与氨基乙醛缩二甲醇反应，生成N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮 唑-1-基）酰胺，即化合物I。3. 根据权利要求2,其特征在于所述步骤（1)中，四氮唑乙酸与碱反应，溶解于二氯甲 烷中后，滴加特戊酰氯在-15°C以下反应生成中间体A，所述四氮唑乙酸与碱、特戊酰氯的 摩尔比为1:1~1. 2:1~1. 2。4. 根据权利要求2,其特征在于所述步骤（1)中，二氯甲烷的量为四氮唑乙酸的8~12 倍。5. 根据权利要求2,其特征在于所述步骤（1)中，所述碱为三乙胺、二乙胺、三乙胺醇。6. 根据权利要求2,其特征在于所述步骤（2)中，中间体A与氨基乙醛缩二甲醇在反应 控制温度-15°C以下反应，其所述氨基乙醛缩二甲醇的摩尔量是步骤（1)中的四氮唑乙酸 的0. 8~1.0 倍。7. 根据权利要求2,其特征在于所述步骤（2)中，其反应体系控制pH7. 0~8. 0。8. 根据权利要求2,其特征在于所述步骤（2)中，所述反应时间为2~4h。9. 根据权利要求2,其特征在于所述步骤⑵中，反应生成化合物I后，分别用饱和碳 酸氢钠水溶液和四氢呋喃萃取，再减压浓缩干燥即得化合物I固体。10.根据权利要求1的应用，其特征在于所述N-(2, 2-二甲氧基乙基）-2-(1Η-四氮 唑-1-基）酰胺，可用于制备N-(2, 2-二羟乙基）-2-(1Η-四氮唑-1-基）酰胺，用于头孢 唑啉钠或者五水头孢唑啉钠的原料药及制剂的质量研宄与质量控制。
【专利摘要】本发明涉及N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺及其制备方法和用途，属于化学制药企业对杂质及药物质量研究和质量控制方面的内容，它公开了本发明的化合物Ⅰ的结构式，以及制备方法为四氮唑乙酸与碱反应溶解于二氯甲烷中，与特戊酰氯反应，得到中间体A；中间体A再与氨基乙醛缩二甲醇反应，生成本发明化合物。主要用于制备N-(2,2-二羟乙基)-2-(1H-四氮唑-1-基)酰胺，作为杂质对照品，用于头孢唑啉钠或者五水头孢唑啉钠原料药及制剂的质量研究与质量控制。
【IPC分类】C07D257/04
【公开号】CN104892536
【申请号】CN201510342854
【发明人】谭胜连, 司徒小燕, 文青, 郭泽彬, 张旭途, 温世雄
【申请人】广州白云山天心制药股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月18日