专利名称：一种尼麦角林的制备新方法
技术领域：
本发明涉及一种尼麦角林的制备新方法，属于化学药品合成技术领域。
背景技术：
尼麦角林通过扩张脑血管，改善脑代谢，从而对血管性痴呆具有良好的治疗作用，尤其对早老性痴呆症(阿尔茨海默病，即AD症)疗效显著。随着城市化和老龄化趋势加重，中国老年人已经超过了 1.4亿人，老年疾病的发病率也逐年提高。随着居民收入的提高，使得老年人对生活质量的要求也随之提高。在此趋势下，对诸如老年性痴呆等精神疾病的治疗药物的需求也大幅提闻。尼麦角林是意大利爱宝药厂开发的半合成的麦角碱类衍生物，在其六十年代申报的合成工艺专利中以麦角酸为原料进行合成，通过光催化反应、与碘甲烷的甲基化反应，最后成酯得这类结构的化合物。随着工业技术的不断进步，目前已公开的合成尼麦角林这类结构化合物的制备方法按起始原料来分有两种:
第一种制备方法是在发明厂家合成路线技术的基础上进行的技术改造和创新，其制备方法是以麦角酸或麦角酸适当修饰这类化合物为起始原料，但麦角酸在中国属于管制物品，不利于工业生产中的大量应用，另外在麦角酸羰基的还原中用到强还原剂，在生产中要求的反应条件苛刻，不利于工艺的稳定和产品质量的保证。第二种制备方法是以麦角醇类似物为原料制备尼麦角林，在1985年的专利EP0156645中提到，麦角醇与甲磺酸或甲磺酰氯制的麦角醇的甲磺酸酯，再与碘甲烷甲基化，之后在酸性条件下_20°C低温下进行光催化反应，最后与5-溴烟酸钠反应得尼麦角林。在1987年的专利GB2177090中描述为把麦角醇做成2-氯取代的衍生物，再进行光催化反应，之后与碘甲烷甲基化反应，再通过钯碳催化除去氯取代基，最后与活性酯反应得尼麦角林。 第二种制备方法中在中国麦角醇有合法来源，能够保证工业化生产中原料的来源。在上述工艺中制成麦角醇的2-氯取代或把麦角醇类似物的甲磺酸酯，主要是为了减少光催化反应中的异构体和副产物的生成。这种制备方法处理掉反应上的官能团操作繁琐，尤其是除去氯代基时要求反应条件苛刻，增加过多的反应步骤也不利于收率的提高。两种制备方法中或者是先甲基化，或者先光催化，最后与成羧酸酯，这样的合成顺序收率较低，同时有的对部分基团进行改造，增加的定位基在后续反应中还需除去，使操作步骤繁琐。
发明内容
本发明通过对尼麦角林合成路线的分析，综合研究合成路线中的影响因素，发明了一种合成步骤少，原料易得，反应条件温和，收率高，成品质量优的制备方法。本发明的反应路线如下:
权利要求
1.一种尼麦角林的制备新方法，包括以下步骤:麦角醇在二氯甲烷中与5-溴烟酸类衍生物反应，生成羧酸酯，再与甲醇在硫酸条件下进行光催化反应，最后与甲基化试剂进行甲基化反应，得产品尼麦角林。
2.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于:以麦角醇合成尼麦角林的合成顺序是:麦角醇首先与5-溴烟酸类衍生物生产羧酸酯，再与甲醇加成为甲氧化物，最后与甲基化试剂进行甲基化反应，得到尼麦角林。
3.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于:5_溴烟酸类衍生物包括5-溴烟酸、5-溴烟酰氯和N -羟基琥珀酰亚胺-5-溴烟酸活性酯，所用溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃及其两者不同比例的混合物，反应温度为0°C至50°C之间。
4.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于:光催化反应，所用紫外灯波长为280nm至380nm之间，功率为100瓦至300瓦之间。
5.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于:甲基化试剂，包括硫酸二甲酯、碳酸二甲酯及碘甲烷，所用溶剂为甲苯及苯的衍生物。
6.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于:尼麦角林粗品的精制溶剂为乙醚。
7.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于:与甲醇加成为甲氧化物时的反应温度在_20°C至10℃之间。
全文摘要
本发明公开了一种尼麦角林(式Ⅰ)原料药的合成新方法。本发明内容包括以下步骤麦角醇与5-溴烟酸类衍生物反应生成羧酸酯，再与甲醇在酸性条件下进行光催化反应，再与甲基化试剂进行甲基化反应生成尼麦角林。本发明避免了目前专利公开方法的操作繁琐，所用溶剂毒性小，收率高，有利于工业化推广应用。
文档编号C07D457/02GK103159756SQ20111040887
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月11日 优先权日2011年12月11日
发明者刘存领, 范兴山, 王飞龙, 沈红宾, 解利民 申请人:山东方明药业集团股份有限公司