专利名称：尼麦角林舌下片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种尼麦角林舌下片及其制备方法。
背景技术：
血管性痴呆症(VD)近年来呈现出迅速上升之势，随着城市化和老龄化趋势加重， 中国老年人口已经超过1.2亿人，老年疾病的发病率也逐年提高。而随着居民收入的提高， 使得老年人对生活质量的要求也随之提高。在此趋势下，对诸如血管性痴呆等疾病的治疗 药物的需求也大幅提高。VD症是一种机能下降，需要长期服药治疗的疾病，随着社会发展和 人们对于这类疾病重视程度的提高，对治疗药物的需求不断增长。在对医生的调查结果中 显示，8. 16%的医生认为这类市场药物供给严重不足，63. 2%的医生认为市场供给不足。
尼麦角林是意大利爱宝药厂首先开发的半合成麦角碱衍生物，属于神经系统药 物，具有a受体阻滞作用和血管扩张作用；可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄 糖的利用；可促进神经递质多巴胺的转换而增强神经传导；加强脑部蛋白质生物合成，改 善脑功能，从而对血管性痴呆具有良好的治疗作用，是直接对脑部起作用的药物。
尼麦角林为淡黄色结晶性粉末，稳定性差，在乙酸或丙酮中易溶，在水中不溶，在 氯仿或苯中溶解，在乙醚中微溶。目前，尼麦角林已上市的品种有片剂、缓释颗粒剂、胶囊 剂、粉针剂和注射液。有报道其口腔崩解片已完成临床前研究。尼麦角林口服制剂生物利 用度低，黏膜给药可以大大提高其生物利用度，同时也减少使用剂量，从而减少不良反应。 与注射剂相比，黏膜给药方法简便，病人可自行完成用药，在病人不能自主用药时，可由家 人给其用药，起效快，使用方便，顺应性好。但截至目前，尚未见有关尼麦角林黏膜给药的报 道。 口腔黏膜给药是较为常见的方式，它有如下优点与传统的口服给药方式相似，但 起效更快，给药方便，能随时停止；口腔黏膜面积约200cn^，有丰富的血管，药物可以通过毛 细血管直接进入体循环，较皮肤更易为药物穿透；低酶活性，避免胃肠道酶和酸的降解作用 及肝脏首过效应；与鼻黏膜相比，口腔黏膜不易损伤，修复功能强。 口腔黏膜给药系统可分为(陆彬，药物新剂型与技术，北京，人民卫生出版社， 1998 :435 451) : (1)舌下黏膜给药制剂；(2)颊黏膜给药制剂；(3) 口腔局部使用制剂。 其中舌下给药制剂研究最多。因为舌下黏膜血管丰富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、积存的 唾液多，药物在这里溶解吸收，疗效发挥迅速，尤其适用于救治某些急病病人。据测定，药物 从胃肠毛细血管吸收到发挥药效，约需10 20min，而舌下含药从口腔黏膜毛细血管吸收 到发挥作用仅需30 60s，比口服快10 20倍。 人口腔颊黏膜厚度为500 600iim、面积为50. 2cm^未角质化，舌下黏膜厚度为 100 200 ii m、面积为26. 5cm^未角质化，硬腭黏膜厚度为250 y m、面积为20. lcm^角质化， 齿龈黏膜厚度为200iim、角质化，可见，口腔黏膜各部位的厚度、面积以及角质化情况有明 显的差别。与口腔中其他部位的黏膜相比，舌下黏膜上皮未角化，利于吸收。舌下黏膜上皮 层厚度低于颊黏膜，通透性较后者高，合适的药物在该部位可被快速吸收。Schaff E A等在对颊黏膜和舌下给予米索前列醇的比较中发现，舌下给药的血浆浓度高于颊黏膜给药。
舌下给药的吸收途径是经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，经上腔静脉 至右心房(柏树令，系统解剖学[M]，北京，人民卫生出版社，2004 :257)。直肠给药的吸收 途径是一部分经直肠上静脉丛汇入直肠上静脉一肠系膜下静脉一门静脉一下腔静脉入右 心房；一部分经直肠下静脉丛汇入直肠下静脉和肛管静脉，再分别汇入髂内静脉和阴部内 静脉汇入下腔静脉入右心房。肌肉注射给药的吸收途径是经臀上、下静脉一髂内静脉一左、 右髂总静脉一下腔静脉一右心房(张建春等，口腔速释给药系统研究进展[J]，解放军药学 学报，2000， 16(4) :206 207)。可见舌下给药时药物吸收迅速，在很大程度上避免首过消 除。 一般来说，药物吸收按快慢排序依次为吸入、舌下、直肠、肌肉注射。
影响药物舌下吸收的因素(Siegel IA， Izutsu KT， Watson E. Mechanismsof non_electrolyte pene-tration across dog and rabbit oral mucosainvitro[J]. Arch Oral Biol， 1981,26(5) :357 361) : (1)药物的理化性质药物经口腔黏膜吸收主要与药 物的分子大小、脂溶性和离子化程度有关。亲水性物质的吸收速度与分子量大小有关。小分 子(<75 100D)物质能快速通过黏膜，通透性随分子量增大而急速下降(许清芳等，口腔 黏膜给药进展[J]，中国临床药学杂志，2000，9(4) :259 261)。舌下给药时非离子型药物 油水分配系数(K)在40 2000之间较好，K值过大，脂溶性过高而不溶于唾液，过小则亲水 性强，跨膜通透性差(Beckett AH，Moffat AC. Correlation of partitioncoefficients in n—h印tene—叫ueous systemswith buccal absorption data fora series of amines and acids[J].J Pharm Pharmacol, 1969， 21 (suppl) : 144S 150S)。许多有首过效应的脂溶性 药物通过舌下黏膜吸收的程度远大于口服给药后的吸收(Siegel IA. Effect of chemical structure on nonelectrolyt印enetration of oral mucosa[J].J Invest Dermatol, 1981,76(2) :137 14) (Squier CA， Wertz DW. Permeability and the pathophysiology of oralmucosa[J]. Adv Drug Del Rev， 1993， 12 (1 2) :13 24.)。 (2)唾液分泌舌 下唾液分泌量大，由于唾液的冲洗作用，不适合控释给药。唾液P朋.2 7. 2。随着唾液的 pH上升，能降低一些碱性药物的解离度和提高弱酸性药物的解离度，，能促进有机弱碱性药 物吸收而不利于弱酸性药物的吸收。(3)吸收促进剂的使用加入促透剂，可以改善口腔黏 膜的通透性。在促透剂的作用下，细胞-细胞交联发生改变，细胞间隙变宽，从而促进药物 渗透。另外，促透剂与肌纤蛋白丝的结合也能增加药物在细胞间的渗透(0h CK， Ritschel WA. Biopharmaceutic aspects of buccal absorption of Insulin[J]. Methods FindExp Clin Pharmacol, 1990， 12(3) :205 212)。常用促透剂有①螯合剂如依地酸盐(ED-TA)、 水杨酸钠；②表面活性剂如十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基酯；③胆盐如脱氧胆酸 钠；④脂肪酸如油酸、辛酸；⑤非表面活性剂如月桂氮酮。 舌下给药系统包括片剂、贴剂、喷雾剂、水凝胶、粉剂、溶液、粘附剂、脂质体及毫微 粒载体等。很多剂型中药物易渗入唾液或被吞入胃肠道而造成黏膜外消除，且保留时间短， 故研究较多的是具有黏性的片、贴和水凝胶。此类制剂常用辅料有羟丙基纤维素(HPC)、 羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯酸(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚 乙二醇(PEG)、丙烯酸树脂、琼脂等。 一般溶液剂比固体制剂吸收更好，如丁丙诺啡舌下 含片的生物利用度小于舌下含溶液(乙醇水溶液)，大约是它的2/3(Steward A， Bayley DL， HowesC. The effect of enhancers on the buccal absorpt ion of hybrid (BDBB)alpha-Interferom[J]. Int J Phar，1994，104(2) :145 149)。 目前在研的舌下给药制剂如阿尔科-阿贝罗公司研究开发的草过敏免疫治疗剂
舌下速溶片用于草花粉过敏，解放军济南军区总医院研究开发的低分子肝素舌下含片用于心脑血管疾病，ISMO Temgesic研究开发的丁丙诺啡舌下含片用于镇痛、戒毒，华中科技大学研究开发的鲑鱼降钙素口腔喷剂用于骨质疏松症，Suscard等研究开发的硝酸甘油舌下片用于心绞痛，Imdur等研究开发的单硝酸异山梨酯舌下片用于心绞痛，Nicorette等研究
开发的麦角胺舌下片用于偏头痛，Ativan研究开发的劳拉西泮舌下片用于抗焦虑和失眠等。 尽管在现有技术中公开了尼麦角林片剂、缓释颗粒剂、胶囊剂、粉针剂和注射液，但是尚无文献公开尼麦角林舌下片，特别是稳定性好、不良反应小、服用方便、顺应性好、能较慢释放、在舌下黏膜充分吸收、生物利用度高的非速效尼麦角林舌下片。
发明内容
发明人通过对尼麦角林舌下片的研究，令人惊奇地发现了一种使用方便、不良反应小、顺应性好、质量稳定、能较慢释放、在舌下黏膜充分吸收、生物利用度高的非速效尼麦角林舌下片，成功地克服了现有技术存在的不足。 本发明的目的是提供一种使用方便、不良反应小、顺应性好、质量稳定、能较慢释
放、在舌下黏膜充分吸收、生物利用度高的非速效尼麦角林舌下片。 本发明的另一个目的是提供上述尼麦角林舌下片的制备方法。 具体地说，本发明提供了一种尼麦角林舌下片，在这种尼麦角林舌下片中，含有尼麦角林的重量份数为1 20，优选地为4 8，特别优选地为5 ;含有填充剂的重量份数为20 150，优选地为40 80，特别优选地为60 ;含有崩解剂的重量份数为0. 1 2，优选地为0. 2 1. 0，特别优选地为0. 35 ;含有润滑剂的重量份数为0. 3 3. 5，优选地为0. 4 1.5，特别优选地为0. 65。 可用于本发明尼麦角林舌下片的填充剂包括但不限于单糖类(例如葡萄糖、果糖、阿拉伯糖)、双糖类(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖及多糖类(例如葡聚糖、糊精、麦芽糊精、纤维素)、多元醇类(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)或其混合物，优选地为双糖类与多元醇的混合物或单糖类与双糖类及多元醇的混合物，特别优选地为乳糖与甘露醇以重量份数比例为3:l的混合物。 可用于本发明尼麦角林舌下片的崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素或其混合物，优选地为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠，特别优选地为羧甲基淀粉钠。 可用于本发明尼麦角林舌下片的润滑剂包括但不限于聚乙二醇类、硬脂酸类、滑石粉或其混合物，优选地为聚乙二醇类、硬脂酸类，更优选地为聚乙二醇类，特别优选地为聚乙二醇4000。
本发明尼麦角林舌下片的制备方法为分别称取尼麦角林原料药、填充剂、崩解
剂、润滑剂，分别粉碎后按重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压
片，药片的直径为3 10mm，优选地为4 8mm，特别优选地为5. 5mm，包装，即得。 上述新型压片机用粉末饲料器包括料桶1、电机2、万向节3、转轴4和搅拌叶浆5，电机2通过电机支架6固定在料桶1上端开口处，万向节3通过转轴4与电机2连接，搅拌 叶浆5置于料桶1中、连接在转轴4上并通过转轴4与万向节3连接，料桶嘴7与料桶1相 连并相通，装在料桶1中的粉末在搅拌叶浆5的搅拌作用下通过料桶嘴7流入压片机模孔 中。 本发明有益的效果 1、本发明提供了一种舌下黏膜给药治疗VD症的非速效尼麦角林舌下片。
2、本发明尼麦角林舌下片稳定性好在高温(60°C )、高湿(25°C、RH92. 5% )及光 照(4500LX)条件下放置10天，在4(TC、RH75^条件下放置6个月和在25。C、R朋5^条件下 放置36个月，本发明尼麦角林舌下片的外观，性状、杂质和含量等考核指标显著优于尼麦 角林溶液剂和注射液，稳定性显著提高。 3、本发明尼麦角林舌下片口感好、顺应性高健康自愿者每人舌下放置1片本发
明尼麦角林舌下片，直到片剂完全崩解分散，记录舌下完全含化的时间及口感，结果表明，
完全含化的平均时间为5min，无苦味、无剌激性、无沙砾感，口感好、顺应性高。 4、本发明尼麦角林舌下片崩解时间适当，适合预防性治疗和长期治疗用药本发
明尼麦角林舌下片舌下完全含化的时间为3 10min，平均舌下完全含化的时间为5min，使
其能在舌下较慢释放、舌下黏膜能够充分吸收，适合预防和长期用药。 5、本发明尼麦角林舌下片药效好以尼麦角林片和尼麦角林静脉注射剂为对照， 以抗血栓形成为药效考核指标，试验结果表明，本发明尼麦角林舌下片对大鼠血栓形成的 抑制作用与尼麦角林静脉注射剂相似，但显著优于尼麦角林片。 6、本发明尼麦角林舌下片生物利用度高以尼麦角林片和尼麦角林静脉注射剂为 对照，以血药浓度达峰时间、血浆峰浓度、药一时曲线下面积等为考核指标，试验结果表明， 本发明尼麦角林舌下片的生物利用度略低于尼麦角林静脉注射剂，但显著高于尼麦角林 片，生物利用度高。
所示的图是新型压片机用粉末饲料器正视剖面图，其中1是装粉末的料桶，2是电 机，3是万向节，4是转轴，5是搅拌浆叶，6是电机支架，7是料桶嘴。
具体实施例方式
下面以实施例来进一步描述本发明，对于本领域的技术人员而言，应当理解为下
列实施例不构成对本发明保护范围的限制，在本发明的教导下，根据现有技术而做出的修
改或替换都属于本发明保护的范围内。 实施例1 尼麦角林 5g 乳糖 45g 甘露醇 15g 羧甲基淀粉钠 0. 35g 聚乙二醇4000 0. 65g _
6
制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇
4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压
片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。 实施例2 尼麦角林 5g 乳糖 45g 甘露醇 15g 羧甲基纤维素钠 0. 35g 聚乙二醇4000 0. 65g _ 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇 4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压 片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。 实施例3 尼麦角林 5g 乳糖 30g 甘露醇 20g 蔗糖 10g 羧甲基淀粉钠 0.35g 聚乙二醇4000 0.65g _ 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基淀粉钠、聚乙二 醇4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压 片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。 实施例4 尼麦角林 5g 乳糖 30g 甘露醇 20g 蔗糖 10g 羧甲基纤维素钠 0. 35g 聚乙二醇4000 0. 65g _ 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、聚乙 二醇4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中， 压片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。
7
实施例5 尼麦角林 5g 乳糖 30g 甘露醇 20g 葡萄糖 10g 羧甲基淀粉钠 0. 35g 聚乙二醇4000 0.65g _ 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、葡萄糖、羧甲基淀粉钠、聚乙 二醇4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中， 压片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。 实施例6 尼麦角林 5g 乳糖 30g 甘露醇 20g 葡萄糖 10g 羧甲基纤维素钠0. 35g 聚乙二醇4000 0.65g _ 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、聚 乙二醇4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器 中，压片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。 实施例7 尼麦角林 4g 乳糖 45g 甘露醇 15g 羧甲基淀粉钠 0. 35g 聚乙二醇4000 0.65g _ 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇
4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压
片，药片的直径为5. 5誦，包装，即得。 实施例8 尼麦角林 4g 乳糖 45g 甘露醇 15g
实施例13
:OMS] 尼麦角林 8g
:0147] 乳糖 30g
:o"8] 甘露醇 2og
:0149] 葡萄糖 10g
:0150] 羧甲基淀粉钠 0. 35g
:0151] 聚乙二醇4000 0.65g
:0152] _
:0153] 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、葡萄糖、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，药片的直径为5.5mm，包装，即得。
:0155] 实施例14
:0156] 尼麦角林 8g
:0157] 乳糖 30g
:0158] 甘露醇 20g
:0159] 葡萄糖 10g
:0160] 羧甲基纤维素钠0. 35g
:0161] 聚乙二醇4000 0.65g
:0162] _
:0163] 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。
实施例15[0166[0167[0168[0169[0170[0171:[0172:[0173:4000，
片，药 聚乙二醇4000 0.65g _ 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素
钠、聚乙二醇4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲
料器中，压片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。 实施例19 尼麦角林 8g 乳糖 45g 甘露醇 15g 羧甲基淀粉钠 0. 25g 羧甲基纤维素钠0. lg 聚乙二醇4000 0. 65g _ 制成 1000片 制备方法分别称取尼麦角林原料药、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000，分别粉碎后按上述重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，药片的直径为5. 5mm，包装，即得。
权利要求
尼麦角林舌下片，其特征在于它是以尼麦角林原料药与填充剂、崩解剂、润滑剂制成的舌下黏膜给药制剂；在这种舌下片中，含有尼麦角林的重量份数为1～20，含有填充剂的重量份数为20～150，含有润滑剂的重量份数为0.3～3.5；所述的填充剂为单糖类的葡萄糖、果糖、阿拉伯糖，双糖类的乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖，寡糖及多糖类的葡聚糖、糊精、麦芽糊精、纤维素，多元醇类的山梨醇、甘露醇、木糖醇，或其混合物；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素或其混合物；所述的润滑剂为聚乙二醇类、硬脂酸类、滑石粉或其混合物。
2. 尼麦角林舌下片制备，其特征在于它是分别称取尼麦角林原料药、填充剂、崩解剂、 润滑剂，分别粉碎后按重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片， 药片的直径为3 10mm ;所述的新型压片机用粉末饲料器包括料桶(1)、电机(2)、万向节 (3)、转轴(4)、搅拌叶浆(5)和料桶嘴(7)，电机(2)通过电机支架(6)固定在料桶(1)上 端开口处，万向节(3)通过转轴(4)与电机(2)连接，搅拌叶浆(5)置于料桶(1)中、连接 在转轴(4)上并通过转轴(4)与万向节(3)连接，料桶嘴(7)与料桶(1)相连并相通，装在 料桶(1)中的粉末在搅拌叶浆(5)的搅拌作用下通过料桶嘴(7)流入压片机模孔中。
全文摘要
本发明公开了尼麦角林舌下片及其制备方法。本发明尼麦角林舌下片是以尼麦角林原料药与填充剂、崩解剂、润滑剂制成的舌下黏膜给药非速效制剂。在这种舌下片中，含有尼麦角林的重量份数为1～20，含有填充剂的重量份数为20～150，含有润滑剂的重量份数为0.3～3.5。本发明尼麦角林舌下片使用方便、不良反应小、顺应性好、质量稳定、能较慢释放、在舌下黏膜充分吸收、生物利用度高。
文档编号A61K31/48GK101711749SQ20091018679
公开日2010年5月26日 申请日期2009年12月24日 优先权日2009年12月24日
发明者刘孝乐, 朱丹 申请人:南昌弘益科技有限公司