专利名称：用于胃肠病症的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗上胃肠病症的肽、组合物和方法。序列表本申请全部以引用方式并入2010年11月30日创建并且与此同时电子提交的标题为“IW076_ST25. txt” (29. 5千字节)的序列表。
背景技术：
功能性消化不良(FD)和胃轻瘫(GP)是上胃肠(GI)病症，其共同特征为包括发胀、上腹部疼痛和/或灼热、恶心、呕吐和早饱的症状。由于现有治疗功效缺乏以及安全状况差，用于FD和GP患者的治疗方案是非常有限的。消化不良定义为在没有可能解释所述症状的任何器官、全身性或代谢疾病的情况下，存在被认为是来源于胃十二指肠区域的ー种或多种消化不良症状(上腹痛、灼热、餐后饱胀不适和早饱)(參见Drossman, D. A.,编著，Rome III The FunctionalGastrointestinal Disorders,弟三版，McLean, VA Degnon Associates, Inc. ,2006)。FD是指在标准医学研究(包括上内窥镜检查)之后没有结构性解释的消化不良。FD中可能涉及的病理生理学机理包括(除了其它的)胃排空延迟、胃容纳障碍、胃扩张过敏、十二指肠对脂类或酸的敏感性改变以及十二指肠空肠运动异常(abnormal duodenojejunalmotility)。在ー些FD和GP患者中还观察到十二指肠酸接触延长，并且该接触可能减缓胃排空并引起FD或类GP症状。消化不良是导致胃肠病学家观察到的约30%病例的常见综合征，FD代表所有这些消化不良病例的约60%。GP是指在没有机械性梗阻的情况下特征为胃排空延迟的胃运动异常。GP可能是特发性的或可能由多种病状引起，包括I型或II型糖尿病、病毒感染、硬皮病、神经系统病症如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、代谢失调如甲状腺功能低下、术后肠梗阻以及某些药物，包括麻酔性止痛药、三环抗抑郁药和钙离子通道阻滞剂。癌症的治疗，包括化学治疗药物和对胸部和腹部的放射也可能引起胃轻瘫(暂时或永久性的)。最常见的症状是恶心、呕吐、发胀、上腹痛、体重减轻和早饱。胃轻瘫是可导致频繁的住院治疗、生活质量降低和劳动能力丧失增加和(在严重的情况下)死亡率升高的慢性病状。严重、有症状的GP在患有糖尿病的个体中是常见的，仅在美国就侵害100万总患者群的5-10%糖尿病患者。用于FD和GP以及其它上胃肠病症的常规治疗方案对于许多患者来说功效是有限的。因此，仍需要治疗FD、GP和其它胃肠病症的新化合物和方法。发明概述本发明特征为用于治疗上胃肠病症和病状(例如消化不良、胃轻瘫(GP)、术后胃肠梗阻、功能性食管病症、功能性胃十二指肠病症、胃食管返流疾病(GERD)或十二指肠或胃溃疡)以及本文中描述的其它病状和病症的肽、组合物和相关方法。所述组合物的特征为在上GI中活化鸟苷酸环化酶C(GC-C)但是在下GI中活化GC-C弱得多或根本不活化GC-C的肽。不受任何特定理论约束，本发明的肽是有用的，因为它们在足以减少上GI症状的剂量水平和给药频率下可以(全部或部分通过增加上GI运动性和/或減少上腹痛/不适和发胀)减轻上GI病症的症状而不在下GI道中引起显著的影响(例如大便习惯的剂量限制改变，包括腹泻)。本发明的ー个方面提供包含以下氨基酸序列的肽Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Cys5Xaa6Xaa7Xaa8CysQAsn10Pro11Ala12Cys13Xaa14Gly15Xaal6Xaa17 (SEQID NO : I)，或其可药用的盐；其中
Xaa1 为 Asn、D-Asn、Gln、D-Gln、Pro、D-Pro、Ala、β-Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thr、Asp、D-Asp、β -羧基化 Asp、Glu、D_Glu、y -羧基化 Glu、a -氨基辛ニ酸(Asu)、a-氨基己ニ酸(Aad)或α-氨基庚ニ酸(Apm)；Xaa2 为 Asp、β -羧基化 Asp、Glu、Y -羧基化 Glu、Asu、AacU Apm 或不存在；Xaa3 为 Asp、β -羧基化 Asp、Glu、Y -羧基化 Glu、Asu、AacU Apm 或不存在；Xaa4 为 Cys 或 D-Cys ；Xaa6 为 Asp 或 Glu ;Xaa7 为 Tyr、Leu、Phe 或 lie ; Xaa8 为 Cys 或 D-Cys ；Xaa14 为 Thr、Ala 或 Phe ；Xaa16 为 Cys 或 D-Cys ；以及Xaa17 为 Tyr、D-Tyr 或不存在；其中Xaa1可以在其氨基上被甲基、こニ酸、丙ニ酸、丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰；并且如果Xaa2和Xaa3都不存在，那么Xaa1必须为β -羧基化Asp或Y -羧基化Glu，或Xaa1必须为Asp、D-Asp> Glu、D_Glu、Asu、Aad或Apm,并且必须在其氨基上被こニ酸、丙ニ酸、丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰。本发明的第二方面提供包含本发明的肽的药物组合物。本发明的第三方面提供用于治疗胃肠病症的方法，所述方法包括施用根据本发明的药物组合物。本发明的一种或多种实施方案的详细内容在随附的说明书中阐述。附图
简述图I示出本发明的示例性肽(包括肽I和肽17)在T84细胞cGMP试验中在pH 5和pH 8下的剂量响应。所述附图通过举例方式提供并且不g在限制本发明的范围。发明详述鸟苷酸环化酶C(GC-C)是位于胃和肠中的上皮细胞顶端表面的跨膜受体。所述受体具有胞外配体结合结构域、单跨膜区域和C-末端鸟苷酰基环化酶结构域。当配体与GC-C的胞外结构域结合时，胞内催化结构域催化cGMP自GTP的产生。在体内，胞内cGMP的这种増加引发导致氯化物和碳酸氢盐向肠腔分泌増加、鲁米那(luminal)pH升高、鲁米那钠吸收降低、液体分泌増加和肠运输加速的事件级联。此外，cGMP(自上皮向黏膜和管腔双向分泌)还显示抑制传入的C纤维放电(C fiber firing),表明观察到的GC-C激动剂对内脏疼痛的镇痛作用的可能机理。利那洛肽(Linaclotide)是ー种ロ服施用的肽GC-C激动剂，并且目前在临床试验中用于治疗伴有便秘(IBS-C)和慢性便秘(CC)的肠易激综合征，它对下GI生理机能具有许多作用，这些作用包括(I)減少内脏疼痛，(2)減少发胀和(3)提高GI运输，这可引起大便频率增加和大便稠度改善。ロ服施用的利那洛肽通过活化GC-C局部作用在鲁米那表面上；以治疗剂量水平ロ服施用之后未观察到全身性的可检测水平的利那洛肽。因此，来自利那洛肽的临床试验的结果以及用利那洛肽和相关肽进行的临床前研究表明GC-C肽激动剂可在治疗上使用。有ー种可用于减轻上GI病症和症状(例如，功能性消化不良(FD)和胃轻瘫(GP))而不促进可能源于在GI道下部中的GC-C刺激的对大便习惯的显著影响将会是有用的。这 种GC-C激动剂将降低下GI不良事件(包括大便习惯改变和腹泻)的可能性。本文中描述的GC-C肽激动剂在上GI道(例如胃和十二指肠)中活性较高，并且在下GI道中活性较低。此类激动剂将会通过以下作用有益于患有上GI病症(例如FD和GP)的患者(I)通过cGMP产生和/或其它机理减轻内脏疼痛，(2)减轻发胀，(3)増加胃排空和/或上小肠运输(例如，十二指肠转运)和(4)通过促进碳酸氢盐分泌中和十二指肠中的酸。重要的是，由于其在上GI中的靶向活性，这些激动剂将能够减轻FD和GP的症状而不引起对大便习惯的显著影响(例如，可能起因于在下小肠中GC-C的刺激)。在ー个方面，本发明提供用于治疗胃肠病症(特别是上GI病症如FD和GP)的新型GC-C肽激动剂。本文中描述的GC-C肽激动剂具有依赖pH的GC-C激动剂活性。在正常、健康个体中，GI道的pH沿其长度而变化，在胃中最低(pH I. 5-3. 5)，在上十二指肠中上升至大约pH 6并且在小肠下部进ー步增加(pH 7-8)。大肠pH往往自pH 6至pH 8变化。本文中描述的GC-C激动剂肽在较低pH下活性较高并且在较高pH下活性较低。因此，GC-C激动剂肽在上GI (包括食管、胃和上小肠(上十二指肠))中活性较高，但是随着它们经过其余的小肠活性较低。如通过测量结合和/或刺激GC-C能力的体外试验測定，本文中描述的示例性GC-C激动剂肽与其在pH 5的效价相比在pH 8显示10至1000倍降低的效价。ー些GC-C肽激动剂，如肽I和2中举例说明的那些，在GC-C的结合和/或激活方面显示很少或没有PH敏感性。一般来讲，本发明中描述的肽显示，添加特定的N-末端氨基酸使GC-C肽激动剂活性对PH的变化更敏感。在一些实施方案中，本发明提供肽或其可药用的盐，其中所述肽包含以下氨基酸序列Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Cys5Xaa6Xaa7Xaa8CysQAsn10Pro11Ala12Cys13Xaa14Gly15Xaal6Xaa17 (SEQID NO : I)，或其可药用的盐；其中Xaa1 为 Asn、D_Asn、Gin、D_Gln、Pro、D_Pro、Ala、β-Ala、D-Ala、Val、D_Val、Gly、Thr、D-Thr、Asp、D-Asp、β -羧基化 Asp、Glu、D_Glu、y -羧基化 Glu、a -氨基辛ニ酸(Asu)、a-氨基己ニ酸(Aad)或α-氨基庚ニ酸(Apm)；Xaa2 为 Asp、β -羧基化 Asp、Glu、Y -羧基化 Glu、Asu、Aad> Apm 或不存在；
Xaa3 为 Asp、β -羧基化 Asp、Glu、y -羧基化 Glu、Asu、Aad> Apm 或不存在；Xaa4 为 Cys 或 D-Cys ；Xaa6 为 Asp 或 Glu ；Xaa7 为 Tyr、Leu、Phe 或 lie ;Xaa8 为 Cys 或 D-Cys ；Xaa14 为 Thr、Ala 或 Phe ；Xaa16 为 Cys 或 D-Cys ；以及Xaa17 为 Tyr、D-Tyr 或不存在； 其中Xaa1可以在其氨基上被甲基、こニ酸、丙ニ酸、丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰；并且如果Xaa2和Xaa3都不存在，那么Xaa1必须为β -羧基化Asp或Y -羧基化Glu，或Xaa1必须为Asp、D-Asp> Glu、D_Glu、Asu、Aad或Apm,并且必须在其氨基上被こニ酸、丙
ニ酸、丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰。在一些实施方案中，Xaa1在其氨基上的ー个或两个氢原子被甲基、こニ酸、丙ニ酸、丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰。在一些实施方案中，当Xaa2和Xaa3之一或两者都存在时Xaa1在其氨基上不被修饰。在一些实施方案中，Xaa2为Asp或Glu。在其它实施方案中，Xaa2为Asp。在一些实施方案中，Xaa2和Xaa3都存在。在一些实施方案中，Xaa2存在并且Xaa3不存在。在一些实施方案中，Xaa2和Xaa3都不存在。在一些实施方案中，Xaa3为Asp或Glu。在其它实施方案中，Xaa3为Asp。在一些实施方案中，Xaa2和Xaa3之一或两者都存在并且Xaa1为Asn、D-Asn, Gin、D-Gln> Pro > D-Pro >Ala> β -Ala>D-Ala> Val > D-Val > Gly > Thr > D-Thr > Asp > D-Asp > β -羧基化Asp、Glu、D_Glu、γ -羧基化 Glu、Asu、Aad 或 Apm。在其它实施方案中，Xaa1 为 Asn、D_Asn、Gin、D-Gln、Pro、D-Pro> Ala、β -Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr> D-Thr、Asp、D-Asp> Glu或D-Glu。在又ー些实施方案中，乂8&1为48 、0-六8 、6111或0-6111。在一些实施方案中，Xaa4为Cys。在一些实施方案中，Xaa6为Glu。在一些实施方案中，Xaa7为Tyr或Leu。在一些实施方案中，Xaa8为Cys。在一些实施方案中，Xaa14为Thr。在一些实施方案中，Xaa16为Cys0在一些实施方案中，Xaa17为Tyr。在一些实施方案中，Xaa17为不存在。在一些实施方案中，本发明提供肽或其可药用的盐，其中所述肽包含氨基酸序列Xaa1Xaa2Xaa3Cys4Cys5Glu6Xaa7Cys8CysQAsn10Pro11Ala12Cys13Thr14Gly15Cysl6Xaa17 (SEQ ID NO 2);其中Xaa1 为 Asn、D_Asn、Gin、D_Gln、Pro、D_Pro、Ala、β-Ala、D-Ala、Val、D_Val、Gly、Thr> D-Thr、Asp、D-Asp> Glu 或 D-Glu ；Xaa2 为 Asp 或 Glu ；Xaa3 为 Asp、Glu 或不存在；Xaa7 为 Tyr 或 Leu ；以及Xaa17为Tyr或不存在。在一些实施方案中，本发明提供肽或其可药用的盐，其中所述肽包含Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO:
3)； Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO:
4)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ IDNO 5)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ IDNO 6)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 7)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 8)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 9)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 10)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 11)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 12)；β -Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQID NO 13)；β -Ala Asp Asp Cys Cys GluTyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 14)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 15)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 16)；β -Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCysTyr (SEQ ID NO :17)；β -Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCysTyr (SEQ ID NO :18)；Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDは(8ε" ON
QI 53s)SA。^ JHX S 占 T3HV Sd §v s 占 s 占.ιΛχ nlos 占 s 占 nlonloous
は(ζε= ON
QI 53s) ^xs 占 50.! s 占 13 JV Sd g< s 占 s 占 31 nlos 占 s 占 ηιοηιο〔600
け(9CO
=ON S 53s)s 占 AJO.!召 s 占 13 JV Sd §v s 占 s 占.ιΛχ nlos 占 s 占 ηιοηιο〔800〕
け(9の
=ON S 53s)s 占 AJO.!召 s 占 13 JV Sd §v s 占 s 占 31 nlos 占 s 占 nlonlo〔so〕
け s ON S
SSHhX SAoiqo.!自 SAO13 JV Sd g< SAOs 占.ιΛχ S S6 s 占asvasvasv 〔900〕
け(εε" ON QH
53s)SAoiqo.!自 SAOT3HV Sd g< SAOs 占 31 S S6 s 占asvasvasv 〔so〕
は(ζε= ON
QI 53s) s 占^ο.! s 占 13 JV Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S s 占 s 占asvasvasv 〔寸 00〕
は(τε= ON
QI 53s) s 占^ο.! s 占 13 JV Sd g< s 占 s 占 31 S s 占 s 占asvasvasv 〔εοο〕
け(οε= ON S
ofHSU と-SI Τ3Τ<Sa §ν s 占.！と' η3 asv ds<A-Ho 「3001
は( " ON
QI 53s) s 占^O.! s 占 13 JV Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S s 占 s 占asvasv AJO〔000
は s.. ON
QI 53s) s 占 A3 .! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占 31 S s 占 s 占asvasv AJO〔660s
け(S= ON S
SSHhX SAOAJO.!自 SAOi3jv Sd g< SAOs 占.ιΛχ S S6 s 占asvasv .1 〔OO60S
け( = ON S
SSHhX SAOAJO.!自 SAOi3jv Sd g< SAOs 占 31 S s 占 asvasv .1 〔卜 60s
は ON
QI 53S)S^A3 .! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S 3 s 占 I I .Ι 〔960s
は(S= ON
QI 53S)S^A3 .! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占 31 S 3 s 占 I I .! 〔SOS
け β.. ON S
SSHhX SAOAJO.!自 SAOi3jv Sd g< SAOs 占.ιΛχ S S6 s 占asvasv Sd 〔寸 60s
け(Tq ON S
SSHhX SAOAJO.!自 SAOi3jv Sd g< SAOs 占 31 S s 占 asvasv Sd 〔CO60S
は ON
QI 53S)S!>,3A3 .! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S s 占 s 占asvasv Sd 〔360s
は(6T" ON
^ 2ε\9 Pf-ZHM V STCSST Zo
Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 39)；Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 40)；Glu Glu Glu Cy s Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 41)；Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 42)；Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO:
43)；Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO:
44)；Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ IDNO 45);或Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ IDNO 46)；其中所述c-末端氨基酸残基可以为L-氨基酸残基或D-氨基酸残基，并且如果所述N-末端氨基酸残基为Asn、Asp、Ala、Pro、Thr或Glu,那么所述N-末端残基可以为L-氨
基酸残基或D-氨基酸残基。在其它实施方案中，本发明提供肽或其可药用的盐，其中所述肽包含D-Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 47)；D-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 48)；D-Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 49)；D-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 50)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys D-Tyr(SEQID NO 51)；D-Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 52)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 53)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ IDNO 54)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 55)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 56)；Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 57)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 58)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 59)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 60)；β-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ ID NO :61)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ IDNO 62)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 63)；Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 64)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 65)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 66);或Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQID NO 67)。在一些实施方案中，本发明提供肽或其可药用的盐，其中所述肽包含以下氨基酸序列Xaa1Asp2Xaa3Cys4Cys5Glu6Xaa7Cys8Cys9Asn10Pro11Ala12Cys13Thr14Gly15Cysl6Xaa17 (SEQID NO 68);其中Xaa1 为 Asn、D_Asn、Gin、D_Gln、Pro、D_Pro、Ala、β-Ala、D-Ala、Val、D_Val、Gly、Thr> D-Thr、Asp、D-Asp> Glu 或 D-Glu ；Xaa3为Asp或不存在；Xaa7 为 Tyr 或 Leu ;以及Xaa17为Tyr或不存在。在一些实施方案中，所述肽包含以下氨基酸序列Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO:
3)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO:
4)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ IDNO 5)；
权利要求
1.一种肽或其可药用的盐，其中所述肽包含以下氨基酸序列Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Cys5Xaa6Xaa7Xaa8Cys9Asn10Pro11Ala12Cys13Xaa14Gly15Xaal6Xaa17, (SEQ IDNO 1)或其可药用的盐；其中Xaa1 为 Asn、D-Asn、Gln、D-Gln、Pro、D-Pro、Ala、β-Ala、D-Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thr、Asp、D-Asp> β -羧基化 Asp、Glu、D_Glu、y -羧基化 Glu、a -氨基辛ニ酸(Asu)、a-氨基己ニ酸(Aad)或α-氨基庚ニ酸(Apm)； Xaa2 为 Asp、β -羧基化 Asp、Glu、y -羧基化 Glu、Asu、Aad> Apm 或不存在； Xaa3 为 Asp、β -羧基化 Asp、Glu、y -羧基化 Glu、Asu、Aad> Apm 或不存在；Xaa4 为 Cys 或 D-Cys ；Xaa6 为 Asp 或 Glu ；Xaa7 为 Tyr、Leu> Phe 或 Ile ;Xaa8 为 Cys 或 D-Cys ；Xaa14 为 Thr > Ala 或 Phe ；Xaa16 为 Cys 或 D-Cys ；以及Xaa17为Tyr、D-Tyr或不存在； 其中 Xaa1可以在其氨基上被甲基、こニ酸、丙ニ酸、丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰；并且 如果Xaa2和Xaa3都不存在，那么Xaa1必须为β -羧基化Asp或Y -羧基化Glu，或Xaa1必须为Asp、D-Asp> Glu、D_Glu、Asu、Aad> Apm,并且必须在其氨基上被こニ酸、丙ニ酸或丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰。
2.根据权利要求I所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2为Asp或Glu。
3.根据权利要求2所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2为Asp。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2和Xaa3都存在。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa3为Asp或Glu。
6.根据权利要求5所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa3为Asp。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2存在并且Xaa3不存在。
8.根据权利要求1-3和5-6中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2和Xaa3之一或两者都存在，并且 Xaa1 为 Asn、D-Asn、Gln、D-Gln、Pro、D-Pro、Ala、β -Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thr> Asp> D-Asp> β -羧基化 Asp、Glu、D_Glu、y -羧基化 Glu、Asu、Aad或 Apm0
9.根据权利要求8所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa1为Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Pro、D_Pro、Ala、β -Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thr、Asp、D-Asp> Glu 或 D-Glu0
10.根据权利要求9所述的肽或其可药用的盐,其中Xaa1为Asp、D_Asp、Glu或D_Glu。
11.根据权利要求I所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2和Xaa3都不存在。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa6为Glu。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa7为Tyr或Leu。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa4为Cys和/或Xaa8 为 Cys0
15.根据权利要求1-14中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa14为Thr。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa16为Cys。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa17为Tyr。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa17不存在。
19.根据权利要求I所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽包含氨基酸序列Xaa1Xaa2XBa3Cys4Cys5Glu6Xaa7Cys8Cys9Asn10Pro11Ala12Cys13Thr14Gly15Cysl6Xaa17 (SEQ ID NO 2);其中Xaa1 为 Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Pro、D_Pro、Ala、β -Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thr、Asp、D-AspΛ Glu 或 D-Glu ；Xaa2 为 Asp 或 Glu ； Xaa3为Asp、Glu或不存在； Xaa7为Tyr或Leu ；以及 Xaa17为Tyr或不存在。
20.根据权利要求19所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽包含Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO 3)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO 4)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:5)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO 6)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO:7)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO:8)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 9)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 10)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO 11);Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO:12)；β -Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 13)；β -Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 14)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 15)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDV:(9ε: ON α Qas)Αχο JUX sAj 可v 0 usy SAJ SAJ αΑχ ηχο sAj sAj ηχο ηχο:(SC: ON ai Q3S)Αχο JUX sAj 可v OJd usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj ηχο ηχο:( : ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy dsy:(εε: onai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy dsy:(CS:ON ai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy dsy:(TC:ON ai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy dsy:(OS: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy sAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy Ajg:(6Z: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy Ajg:(82:ON ai Q3S)sAoAjo JUX sAj 可v 0 usy sAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy A13:(LZ:ON ai Q3S)sAoAjo JUX s幻可V 0 usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy A13:(9Z: ONai Qas) s^lO JMX s幻 13IV 0 usy sAj SAj JAji ηχο sAj sAj dsy dsy:(SC: ONai Qas) s^lO JMX s幻 13IV 0 usy sAj SAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy:(fZ:ON ai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy:(SC:ON ai Q3S) sAoAjo JUX sAj 可v 0 usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy Jiil:(ZZ: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy ojj:(TC: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy ojj:(02 :ON ai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy ojj:(61:ON ai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy ojj:(8T: ON aiQ3S) s^lD sA3 13IV 0Jd usy sAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy 可v_ 甘:(ZT: ON aiQas) s^lD JMX sA3 13IV 0Jd usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy 可v_ 甘( /ハ了· ハkTGlu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:37)；Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO 38)；Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO 39)；Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO:40)；Glu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 41)；Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQ IDNO 42)；Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO :43)；Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO :44)；Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:45);或Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO 46)； 其中所述C-末端氨基酸残基可以为L-氨基酸残基或D-氨基酸残基，并且如果所述N-末端氨基酸残基为Asn、Asp、Ala、Pro、Thr或Glu，那么所述N-末端残基可以为L-氨基酸残基或D-氨基酸残基。
21.根据权利要求20所述的肽或其可药用的·盐，其中所述肽包含D-Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 47)；D-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 48)；D-Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 49)；D-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 50)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys D-Tyr (SEQ IDNO 51)；D-Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO 52)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 53)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO 54)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 55)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 56)；Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 57)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 58)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 59)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 60)；β-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 61)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO 62)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 63)；Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 64)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 65)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO:66);或Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 67) o
22.根据权利要求I所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽包含氨基酸序列Xaa1Asp2XBa3Cys4Cys5Glu6Xaa7Cys8Cys9Asn10Pro11Ala12Cys13Thr14Gly15Cysl6Xaa17 (SEQ ID NO 68);其中Xaa1 为 Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Pro、D_Pro、Ala、β -Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thr、Asp、D-AspΛ Glu 或 D-Glu ； Xaa3为Asp或不存在； Xaa7为Tyr或Leu ；以及 Xaa17为Tyr或不存在。
23.根据权利要求22所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽包含Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO 3)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO 4)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:5)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO 6)；Lai Qas) s^lO JMX s幻 13IV 0 usy sAj SAj JAji ηχο sAj sAj dsy dsy:(SC: ONai Qas) s^lO JMX s幻 13IV 0 usy sAj SAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy:(fZ:ON ai Qas) s^lD JM X saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy:(SC:ON ai Q3S) sAoAjo JUX sAj 可v 0 usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy Jiil:(ZZ: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy ojj:(TC: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj SAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy ojj:(02:ON ai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy ojj:(61:ON ai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy ojj:(8T: ON aiQ3S) s^lD sA3 13IV 0Jd usy sAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy 可v_ 甘:(ZT: ON aiQas) s^lD JMX sA3 13IV 0Jd usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy 可v_ 甘:(9T: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy sAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy T3jy:(ST: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy ejy:(H: ONai Q3S)sAoAjo JUX sAj 可v 0 usy sAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy 可V-甘:(CT: ONai Qas)sAoAjo JUX sAj 可v 0 usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy 可V-甘:(Cl:ON ai Q3S)sAoAjo JUX sAj 可v 0 usy sAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy ejy:(TI:ON ai Qas)sAoAjo JUX sAj 可v 0 usy sAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy ejy:(01: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy usy:(6: ONai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj naq ηχο sAj sAj dsy dsy usy:(8:ON ai Qas) s^lD JMX saD 13IV 0 usy SAj sAj αΑχ ηχο sAj sAj dsy dsy usy:iLNO 26)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO:27)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO 28)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 29)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 30)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO 31)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO:32)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQ IDNO 33)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 34)；Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO :43)；Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO :44)；Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:45);或Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO 46)； 其中所述C-末端氨基酸残基可以为L-氨基酸残基或D-氨基酸残基，并且如果所述N-末端氨基酸残基为Asn、Asp、Ala、Pro、Thr或Glu,那么所述N-末端残基可以为L-氨基酸残基或D-氨基酸残基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽包含不多于50、40、30、25或20个氨基酸。
25.根据权利要求24所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽包含不多于19、18或17个氨基酸。
26.—种肽或其可药用的盐，其中所述肽由以下氨基酸序列组成Xaa1Xaa2XaaJaa7lしYs5Xaa6Xaa7Xaa8Cys9Asn10Pro11Ala12Cys13Xaa14Lrly15Xaal6Xaa17 (SEQ IDNO : I)，或其可药用的盐；其中Xaa1 为 Asn、D-Asn、Gln、D-Gln、Pro、D-Pro、Ala、β-Ala、D-Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thr、Asp、D-Asp> β -羧基化 Asp、Glu、D_Glu、y -羧基化 Glu、a -氨基辛ニ酸(Asu)、a-氨基己ニ酸(Aad)或α-氨基庚ニ酸(Apm)； Xaa2 为 Asp、β -羧基化 Asp、Glu、y -羧基化 Glu、Asu、Aad> Apm 或不存在； Xaa3 为 Asp、β -羧基化 Asp、Glu、y -羧基化 Glu、Asu、Aad> Apm 或不存在；Xaa4 为 Cys 或 D-Cys ；Xaa6 为 Asp 或 Glu ；Xaa7 为 Tyr> Leu、Phe 或 lie ;Xaa8 为 Cys 或 D-Cys ；Xaa14 为 Thr > Ala 或 Phe ；Xaa16 为 Cys 或 D-Cys ；以及 Xaa17为Tyr、D-Tyr或不存在； 其中 Xaa1可以在其氨基上被甲基、こニ酸、丙ニ酸、丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰；并且 如果Xaa2和Xaa3都不存在，那么Xaa1必须为β -羧基化Asp或Y -羧基化Glu，或Xaa1必须为Asp、D-Asp> Glu、D_Glu、Asu、Aad> Apm,并且必须在其氨基上被こニ酸、丙ニ酸或丁ニ酸、戊ニ酸、己ニ酸、庚ニ酸或辛ニ酸修饰。
27.根据权利要求26所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2为Asp或Glu。
28.根据权利要求27所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2为Asp。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2和Xaa3都存在。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa3为Asp或Glu。
31.根据权利要求30所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa3为Asp。
32.根据权利要求26-28中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2存在并且Xaa3不存在。
33.根据权利要求26-28和30-31中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2和Xaa3之一或两者都存在，并且 Xaa1 为 Asn、D-Asn> Gin、D_Gln、Pro、D-Pro> Ala、β -Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D_Thr、Asp、D_Asp、β -羧基化 Asp、Glu、D_Glu、y -羧基化 Glu、Asu、Aad 或 Apm0
34.根据权利要求33所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa1为Asn、D_Asn、Gin、D_Gln、Pro、D_Pro、Ala、β -Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr> D-Thr、Asp、D-Asp> Glu 或 D-Glu0
35.根据权利要求34所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa1为Asp、D-Asp、Glu或D_Glu。
36.根据权利要求26所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa2和Xaa3都不存在。
37.根据权利要求26-36中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa6为Glu。
38.根据权利要求26-37中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa7为Tyr或Leu。
39.根据权利要求26-38中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa4为Cys和/或Xaa8 为 Cys0
40.根据权利要求26-39中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa14为Thr。
41.根据权利要求26-40中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa16为Cys。
42.根据权利要求26-41中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa17为Tyr。
43.根据权利要求26-42中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中Xaa17不存在。
44.根据权利要求26所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽由氨基酸序列Xaa1Xaa2XaB3Cys4Cys5Glu6Xaa7Cys8Cys9Asn10Pro11Ala12Cys13Thr14Gly15Cysl6Xaa17 (SEQ ID NO 2)组成；其中Xaa1 为 Asn、D-Asn、Gln、D-Gln、Pro、D-Pro、Ala、β-Ala、D-Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thrλ Asp、D-AspΛ Glu 或 D-Glu ；Xaa2 为 Asp 或 Glu ； Xaa3为Asp、Glu或不存在； Xaa7为Tyr或Leu ；以及 Xaa17为Tyr或不存在。
45.根据权利要求44所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽由以下序列組成Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO 3)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO 4)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:5)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr (SEQ ID NO 6)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO:7)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO 8)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 9)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 10)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO 11);Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO:12)；β -Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 13)；β -Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ IDNO 14)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 15)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 16)；β-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 17)；β-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 18)；Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO:19)；Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO UけS寸 ON S 5MS) S 占^9 JHX S 占 T3JV Sd Sv S 占 s 占.ιΛχ nlos 占 s 占 ηιοηιοηιοけ(6CO=ON S 5MS) s 占^O .! s 占 Sv Sd Sv s 占 s 占 31 nlos 占 s 占 ηιοηιοηιοけ(8ε ON S 5MS) ^xs 占 50.! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占.ιΛχ nlos 占 s 占 ηιοηιο け(zco=ON S 5MS) ^xs 占 50.! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占 31 nlos 占 s 占 ηιοηιο^ (9ε" ON S 53s)s 占 AJO.! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占.ιΛχ ηιοs 占 s 占 ηιοηιο^ (9ε" ON S 53s)s 占 AJO.! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占 SJ nlos 占 s 占 ηιοηιοは s ONQI 53s)SAoiqo.! s 占 Jv Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S 3 s 占 I I Iは(εε" onQI 53S)SAoiqoJHX s 占 Jv Sd g< s 占 s 占 31 S 3 s 占 I I Iけ(zco ON SafMs) S 占^OJI|X s 占 T3HV Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S 3 s 占 I I IVco CivQI 53S)SA3^9 .! s 占 T3HV Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S 3 s 占 I I 59は(6q ONQI 53s)SA3^9 .! ssT3HV Sd g< s 占 s 占 31 S 3 s 占 I I 59け(8Z ON S Sg) s 占^ο.! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占 nlos 占 s 占 I I 50け{LZ..ON S 5MS) s占^ο.!白 s 占 T3HV Sd Sv s 占 s 占 31 nlos 占 s 占 I I 50は$ ONQI 5臣)ヒ1 SAoiqo.! s 占 T3HV Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S 3 asvasv .!白は( = ON曰 53S)SAoiqo.! s 占 i3jv Sd g< s 占 s 占 31 S 3 s 占 I I .Ι けS ON SafMs) s 占^ο.!白 s 占 T3HV Sd §v SAU s 占.ιΛχ S 3 s 占 I I .Ι け(S ON S Ss) s 占^ο.!白 s 占 Sv Sd Sv s 占 s 占 31 コ3 asvasv .!白は§ ONQI 5臣)ヒ1 SAoiqo.! s 占 T3HV Sd g< s 占 s 占.ιΛχ S 3 s 占 I I SJは(T3 ONQI 5臣)ヒ1 SAoiqo.! s 占 T3HV Sd g< s 占 s 占 31 S 3 s 占 I I SJ けSs^ 9T/0T 『フヾ < 寸SCSST ZoGlu Glu Glu Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 41)；Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 42)；Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO :43)；Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys(SEQ ID NO :44)；Glu Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO .45);或 Glu Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO: .46)； 其中所述C-末端氨基酸残基可以为L-氨基酸残基或D-氨基酸残基，并且如果所述N-末端氨基酸残基为Asn、Asp、Ala、Pro、Thr或Glu，那么所述N-末端残基可以为L-氨基酸残基或D-氨基酸残基。
46.根据权利要求45所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽包含D-Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 47)；D-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 48)；D-Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 49)；D-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQ IDNO 50)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys D-Tyr (SEQ IDNO 51)；D-Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys(SEQ ID NO 52)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr(SEQ IDNO 53)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:54)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 55)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 56)；Pro Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 57)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 58)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 59)；Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 60)；β-Ala Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQID NO 61)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:62)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 63)； Pro Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ ID NO 64)；Gly Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 65)；Asp Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO 66);或Glu Glu Glu Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 67) o
47.根据权利要求26所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽由氨基酸序列Xaa1Asp2Xaa3CyS4CyS5Glu6Xaa7CyS8CyS9Asn10Pro11Ala12CyS13Thr14Gly15CyS16Xaa17 (SEQ ID NO. 68)组成；其中Xaa1 为 Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Pro、D_Pro、Ala、β -Ala、D_Ala、Val、D-Val、Gly、Thr、D-Thr、Asp、D-AspΛ Glu 或 D-Glu ； Xaa3为Asp或不存在； Xaa7为Tyr或Leu ；以及 Xaa17为Tyr或不存在。
48.根据权利要求47所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽由以下序列組成Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO 3)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO 4)；Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:5)；Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysTyr(SEQ ID NO:6)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO:7)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys (SEQ ID NO 8)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ IDNO 9)；Asn Asp Asp Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GlyCys Tyr (SEQ ID
49.根据权利要求1-48中任一项所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽或其可药用的盐是分离的。
50.根据权利要求49所述的肽或其可药用的盐，其中所述肽或其可药用的盐是纯化的。
51.ー种药物组合物，其包含根据权利要求1-50中任一项所述的肽或其可药用的盐。
52.ー种药物组合物，其包含可药用的载体、根据权利要求1-50中任一项所述的肽和选自(i)选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na.或Al3+的阳离子或(ii)空间位阻的伯胺的ー种或多种试剂。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述试剂为Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或 Al3+。
54.根据权利要求52或53所述的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、醋酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、醋酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、醋酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。
55.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述试剂为空间位阻的伯胺。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述空间位阻的伯胺为氨基酸。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述氨基酸为天然氨基酸、非天然氨基酸或氨基酸衍生物。
58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述天然氨基酸为组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸、甘氨酸或缬氨酸，或所述非天然氨基酸为I-氨基环己烷羧酸、Ianthanine或茶氨酸。
59.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述空间位阻的伯胺具有式
60.根据权利要求59所述的药物组合物，其中所述空间位阻的伯胺为环己胺或2-甲基丁胺。
61.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述空间位阻的伯胺为聚合胺。
62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中所述聚合胺为壳聚糖。
63.根据权利要求55-62中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进ー步包含 Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+ 或 Al3+。
64.根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、醋酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、醋酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、醋酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。
65.根据权利要求52-64中任一项所述的药物组合物，其进ー步包含抗氧化剂。
66.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂为BHA、维生素E或没食子酸丙酷。
67.根据权利要求52-66中任一项所述的药物组合物，其进ー步包含可药用的粘合剂或添加剤。
68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述可药用的粘合剂或添加剂选自聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮(聚维酮)、淀粉、麦芽糖糊精或纤维素醚。
69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中所述可药用的粘合剂或添加剂为聚こ烯醇。
70.根据权利要求69所述的药物组合物，其中所述可药用的粘合剂或添加剂为纤维素醚。
71.根据权利要求70所述的药物组合物，其中所述纤维素醚选自甲基纤维素、こ基纤维素、羧甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟こ基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
72.根据权利要求52-71中任一项所述的药物组合物，其进ー步包含可药用的填充剂。
73.根据权利要求72所述的药物组合物，其中所述可药用的填充剂为纤维素、异麦芽糖醇、甘露醇或磷酸氢钙。
74.根据权利要求73所述的药物组合物，其中所述纤维素选自微细纤维素和微晶纤维素。
75.根据权利要求51-74中任一项所述的药物组合物，其进ー步包含其它治疗剂。
76.根据权利要求75所述的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自镇痛剂、抗抑郁剂、促胃肠动カ剂(promotility agent或prokinetic agent)、止呕剂、抗生素、质子泵抑制剂、酸阻滞剂、PDE5抑制剂、酸泵拮抗剂、GABA-B激动剂、胆汁酸螯合剂或粘膜保护剂中的ー种或多种。
77.ー种包含根据权利要求51-76中任一项所述的药物组合物的剂量单位。
78.根据权利要求77所述的剂量単位，其中所述剂量単位为胶囊或片剂。
79.根据权利要求78所述的剂量単位，其中各个所述剂量单位包含5μ g至Img的所述肽。
80.一种用于治疗胃肠病症的方法，其包括施用根据权利要求51-79中任一项所述的药物组合物。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述胃肠病症为胃轻瘫、术后胃肠梗阻、功能性食管病症、功能性胃十二指肠病症、胃食管返流疾病(GERD)、乳糜泻、粘膜炎或十二指肠或胃溃瘍。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述胃肠病症为胃轻瘫。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述胃轻瘫为特发性、糖尿病性或术后胃轻瘫。
84.根据权利要求81所述的方法，其中所述胃肠病症为术后胃肠梗阻。
85.根据权利要求81所述的方法，其中所述胃肠病症为功能性食管病症。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述功能性食管病症为功能性胃灼热、推測食管源性功能性胸痛、功能性吞咽困难或癔球症。
87.根据权利要求81所述的方法，其中所述胃肠病症为功能性胃十二指肠病症。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述功能性胃十二指肠病症为功能性消化不良、嗳气症、恶心或呕吐病症或反刍综合征。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述功能性消化不良为餐后不适综合征或上腹痛综合征。
90.根据权利要求88所述的方法，其中所述嗳气症为吞气症或未明确的过度嗳气。
91.根据权利要求88所述的方法，其中所述恶心或呕吐病症为慢性特发性恶心、功能性呕吐或周期性呕吐综合征。
92.根据权利要求81所述的方法，其中所述胃肠病症为胃食管返流疾病(GERD)。
93.根据权利要求81所述的方法，其中所述胃肠病症为十二指肠或胃溃疡。
全文摘要
本文描述了用于治疗上胃肠病症和病状(例如，消化不良、胃轻瘫、术后胃肠梗阻、功能性食管病症、功能性胃十二指肠病症、胃食管返流疾病(GERD)或十二指肠或胃溃疡)以及本文中描述的其它病状和病症的肽、组合物和相关方法。
文档编号C07K7/08GK102822194SQ201080063196
公开日2012年12月12日 申请日期2010年12月7日 优先权日2009年12月7日
发明者M.G.卡里, D.P.齐默, A.弗雷岑, M.克斯勒, B.M.卡利 申请人:硬木药品公司