用于治疗病症的方法和组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗病症的方法和组合物
[0001] 本申请是中国发明专利申请（申请日：2008年6月23日；【申请号】 201310718872. 7 ;发明名称：用于治疗病症的方法和组合物）的分案申请。
[0002] 优先权的要求
[0003] 本申请要求2007年6月22日提交的U. S. S. N. 60/945, 840和2007年6月22日 提交的u. S. S. N. 60/945, 866的优先权，它们各自通过引用以其整体在此并入。
[0004] 背景
[0005] 存在多种离子通道蛋白以介导跨细胞膜的离子流。离子通道蛋白的适当表达和功 能是维持细胞功能、细胞内通讯以及类似功能所必需的。许多疾病是膜电位失调或异常钙 调控的结果。假定离子通道在调节细胞中的膜电位和离子流中的中心重要性，能促进或抑 制特定离子通道的药剂的鉴别被广为关注作为研宄工具和作为可能的治疗剂。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明提供通过调节TRPAl通道的活性来治疗或预防诸如疼痛的疾患的方法和 组合物。本文描述的化合物通过抑制TRPAl介导的离子流，或通过抑制由TRPAl介导的内 向电流、外向电流或双向电流而调节TRPAl的功能。特定电流的抑制是在体外或体内测定 中抑制或减弱这种电流（例如内向和/或外向）的能力。以下文献是关于TRPAl的结构 和功能的技术领域的示例（Jordt等人（2004) Nature427 :260-265 ;Bautista等人，（2005) PNAS :102(34) :12248-12252)。上述文献通过引用以其整体并入。
[0008] 本发明的一个方面涉及用于治疗或预防疾患的方法，所述疾患涉及TRPAl的活 化，或对于所述疾患，通过施用抑制TRPAl介导的电流和/或TRPAl介导的离子流的TRPAl 拮抗剂，降低的TRPAl活性能降低严重性。下文更加详细地描述了 TRPAl拮抗剂，其具有10 微摩尔或更少、5微摩尔或更少、2微摩尔或更少、1微摩尔或更少、500纳摩尔或更少、200纳 摩尔或更少、100纳摩尔或更少和甚至10纳摩尔或更少的已测量的抑制TRPAl的IC 5tl。在 某些实施方案中，该TRPAl拮抗剂抑制内向和外向TRPAl介导的电流之一或两者，具有1微 摩尔或更少的IC 5tl、且更优选具有500纳摩尔或更少、200纳摩尔或更少、100纳摩尔或更少、 25纳摩尔或更少和甚至10纳摩尔或更少的IC 5tl。在某些实施方案中，当以5微摩尔或更少， 且甚至更优选以1微摩尔或更少施用时，该TRPAl拮抗剂抑制TRPAl介导的电流或TRPAl 介导的离子流的至少95%。
[0009] 在某些实施方案中，所试TRPAl拮抗剂以比其抑制TRPV5、TRPV6、NaV I. 2、TRPV1、 线粒体单向转运体和hERG通道活性中的一种或多种的IC5tl低至少一个数量级的，甚至更优 选低两个或甚至三个数量级的IC 5tl抑制TRPAl。
[0010] 在某些实施方案中，所试TRPAl拮抗剂对抑制TRPAl活性的选择性超过对抑制 TRPV5、TRPV6、NaV I. 2、TRPV1、线粒体单向转运体或hERG通道活性中的一种或多种的选择 性至少10、20、30、40或50倍。换言之，该拮抗剂抑制TRPAl活性（TRPA1的一种或多种功 能）比抑制上述通道中的一种或多种的活性更有效力10、20、30、40或50倍。
[0011] 在某些实施方案中，所试TRPAl拮抗剂以比其对AMPA受体的Ki更有效力至少一 个数量级的IC 5tl抑制TRPAl。在某些其他的实施方案中，所试TRPAl拮抗剂以比其对AMPA 受体的Ki更有效力至少两个数量级的，或甚至三个数量级或四个数量级的IC5tl抑制TRPAl。 在某些实施方案中，所试TRPAl拮抗剂明显地不结合AMPA受体。换言之，所试拮抗剂以特 定的IC5tl抑制TRPAl，且当以此浓度施用时，该拮抗剂明显地不结合AMPA受体（例如的确特 异性地和明显地结合AMPA受体）。在某些实施方案中，本发明的化合物以比其对AMPA受体 的Ki更有效力的IC 5tl抑制TRPAl介导的电流。在这种实施方案中，所试TRPAl抑制剂缓解 疼痛的能力将因此独立于对涉及神经性疼痛感受的α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异遞 唑丙酸（AMPA)受体的结合和调节。
[0012] 在某些实施方案中，所述TRPAl拮抗剂以比其抑制TRPVl的KU氏至少一个数量 级的，且更加优选低两个或甚至三个数量级的IC 5tl抑制TRPAl。在某些实施方案中，可基于 具有大于10微摩尔的TRPVl抑制的IC5tl，选择所试TRPAl拮抗剂用于针对TRPAl与TRPVl 的选择性。
[0013] 在某些实施方案中，所述TRPAl拮抗剂以10微摩尔或更少的IC5tl抑制TRPV2、 TRPV4、TRPV3和/或TRPM8中的一种或多种。
[0014] 在某些实施方案中，所述TRPAl拮抗剂具有用10或更高的化合物治疗疾患的治疗 指数（T. I.)，且更加优选具有至少25、50或甚至100的Τ. I.。
[0015] 在优选的实施方案中，所述TRPAl抑制剂具有一种TRPAl抑制的IC5tl，在此浓度下， 其不引起患者的QT间期延长，也不改变患者的温度调节。
[0016] 在某些实施方案中，所述TRPAl抑制剂用于治疗或改善疼痛。可使用TRPAl抑制 剂治疗的疼痛的示例类型包括但不限于伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。可用TRPAl 抑制剂治疗的疼痛可以是慢性的或急性的。
[0017] 在某些实施方案中，所述TRPAl抑制剂用于治疗或改善失禁的症状。
[0018] 在某些实施方案中，所述TRPAl抑制剂是非麻醉性的，且具有较少或无麻醉副作 用。在某些其他的实施方案中，所述TRPAl抑制剂可以比麻醉性止痛剂更少的副作用用于 治疗或改善疼痛。在有效剂量的TRPV3抑制剂下可能基本不存在的示例性副作用包括突 目艮、僵住症、肠能动性失调和身体无损伤区域的感觉抑制中的一种或多种。
[0019] 在某些实施方案中，在治疗本文公开的疾病或指征中的任何一种中使用的TRPAl 抑制剂具有本文公开的结构或功能特征中的一种或多种。
[0020] 在一方面中，本发明特征为式（I)的化合物，
[0021]
[0022] 其中，
【主权项】
1. 一种治疗受治疗者的TRPAl介导的病症的方法，所述方法包括施用式（VIII)的化合 物
其中， R1和R2各自独立地是C「C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基，它们每个用1-4个R5任选地 取代； L 是 NR6SO2、SO2NR6、OC (O) NR6、NR6C (O) O、NR6C (O) NR6、NR6C (O)、C (O) NR6、O、C (O)、S、S (O)、 S(0)2、NR6 或 CH2， R35P R3b中的每一个独立地是环基、杂环基、芳基、杂芳基，它们每个用1-4个R7任选地 取代； 每个R5独立地是卤代、羟基、烷氧基、氣基、烷基氣基、二烷基氣基、氛基、硝基、醜氣基 (例如其中酰胺的氮由烷基取代，或其中酰胺的氮与连