Daphmalenine A衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A衍生物、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的动态过程，表现为细胞外基质（ECM)大量 合成、分泌，而降解绝对或相对不足，使ECM在肝脏内弥漫沉积。其起始于肝细胞（HC)坏死， 随之是炎症反应、纤维生成介质释放，肝星状细胞（FSC)激活，最终以肝脏结缔组织成分的 合成与降解明显失去平衡。肝纤维化是多种慢性肝病共同的病理过程，是影响预后的重要 因素。
[0003] 过去的20年间，肝纤维化的研宄取得了长足进展，证实肝纤维化与一定程度的肝 硬化都是可逆的。近年来陆续出现了一些抗肝纤维化治疗方法，包括化学药、生物制剂、中 药与基因疗法等，但是理想的临床治疗手段仍然缺乏（刘平.加强抗肝纤维化作用机制的 研宄.中华肝病杂志，2005, 8(13) :561)。目前防治肝纤维的关键是针对与肝星状细胞激活 相关的环节，主要是：减轻肝损伤；抑制星状细胞激活，减少细胞外基质产生；调节细胞因 子紊乱，促进活化肝星状细胞凋亡；抑制肝脏成纤维细胞的增殖以及星状细胞激活大量分 泌诱导肝脏成纤维细胞的增殖。
[0004] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0005] 本发明涉及的化合物Daphmalenine A是一个2011年发表（Yu Zhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 Daphmalenine A进行了结构修饰，获得了一个新的Daphmalenine A衍生物，并对其抗肝纤 维化活性进行了评价，其具有抗肝纤维化活性。
[0006] 由于肝脏星状细胞的激活，从而引起了多种生长因子的大量分泌，这些生长因子 会诱导肝脏成纤维细胞的快速增殖，从而加速纤维化，其中最重要的生长因子之一就是 TGF。因此，筛选抗肝纤维化药物的一个重要思路就是筛选能够抑制肝脏成纤维细胞增殖的 药物或者筛选能够抑制TGF等生长因子诱导的成纤维细胞的增殖，筛选常常在成纤维细胞 上进行，NIH/3T3细胞是最常用的细胞株。
【发明内容】
[0007] 本发明公开了一个Daphmalenine A衍生物，其结构为：
[0008]
【主权项】
1. 一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物（III)及其药学上可接受的盐 在治疗肝纤维化药物中的应用：
2. 如权利要求1所述的Daphmalenine A衍生物（III)及其药学上可接受的盐在治疗 肝纤维化药物中的应用，其特征为抑制成纤维细胞增殖。
3. 如权利要求1所述的Daphmalenine A衍生物（III)及其药学上可接受的盐在治疗 肝纤维化药物中的应用，其特征为抑制生长因子诱导的成纤维细胞增殖。
4. 如权利要求3所述的Daphmalenine A衍生物（III)及其药学上可接受的盐在治疗 肝纤维化药物中的应用，其特征为所述生长因子为TGF-β 1。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A衍生物、制备方法及其在制备抗肝纤维化药物上的用途。本发明合成了一个新的Daphmalenine A衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的Daphmalenine A衍生物具有抗肝纤维化的作用，具有开发抗肝纤维化药物的价值。
【IPC分类】A61K31-439, A61P1-16, C07D491-107
【公开号】CN104825448
【申请号】CN201510240948
【发明人】吴俊华, 皋林, 吴俊艺
【申请人】南京大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月12日