含有阿托伐他汀钙和氨氯地平的复方组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域。具体地，本发明涉及一种质量稳定、溶出度高的含 有阿托伐他汀钙和氨氯地平的复方组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着我国社会发展、环境变迁、人口结构以及人们生活方式的变化，使一些疾病的 发生、发展出现新的趋势。心血管系统发病率和死亡率在不断上升，在城市中已居于首位， 而高胆固醇症和脂质代谢异常是导致心血管疾病的主要因素，它严重地威胁着人类的生命 和健康。
[0003] 我国成人高血压患病率达20%，其中有35%~50%的高血压患者并发有高血脂，长 时间患病容易导致动脉粥样硬化，而冠心病是当今世界人口最主要的死因之一。目前唯一 有效的防治方法即是同时采用减压治疗结合降脂治疗，使心血管高危病症的关口前移。根 据ASC0T-CCA研究发现，在氨氯地平降压基础上，予以调脂治疗后，在显著降低血压和血脂 的同时，降低心脏负荷，减轻心脏压力，能减少和预防心脑血管疾病的发生和显著降低非致 死心肌梗死和致死冠心病的发生。
[0004] 氨氯地平降压起效迅速，其降压作用不易受其他药物、食物的影响，高钠摄入和非 甾类抗炎药的使用均不影响其降压作用，可用于合并糖尿病、冠心病、外周血管疾病的患 者。
[0005] 阿托伐他汀钙是全新第三代他汀类降血脂药，代表了世界调血脂药物的最高水 平。阿托伐他汀钙在国外上市后，在降血脂药物中的市场份额上升很快已成为为当今世界 增长速度最快的产品，并且在目前已上市的他汀类药品中居于首位。
[0006] 阿托伐他汀钙临床使用疗效确切，效果显著，能降低纯合子和杂合子家族性高胆 固醇血症和非家族性高胆固醇血症以及混合脂类代谢障碍患者的血浆血浆总胆固醇（TC) LDL-C和载脂蛋白B，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C)和载脂蛋白的水平。
[0007] 阿托伐他汀钙按生物学分类系统分类，属于BSC II类药物，为水难溶性药物，在酸 水中的溶解度极低，因此一般阿托伐他汀钙制剂通常出现的质量问题就是因为水溶性不好 导致的片剂溶出度偏低，并且随着放置时间的延长或稳定性试验条件的加剧，制剂溶出会 出现逐渐降低的情况，同时阿托伐他汀钙对光、湿度、加热条件都存在不同程度的敏感性。 因此有关物质也是制剂质量控制的关键点，要保证降解产物尽可能地少，需要对其制剂生 产工艺进行研究和优化选择，在保证产品质量的同时尽可能地简化生产工艺。
[0008] 虽然目前已有相关研究，但均不能解决阿托伐他汀钙和氨氯地平复方组合物的相 容性、溶出度和溶出稳定性等问题。例如，中国专利申请201110204228. 9公开了一种以湿 法造粒制备复方阿托伐他汀钙氨氯地平片的工艺，经过试验研究表明使用该湿法制粒的工 艺制备的复方制剂，相容性方面存在明显的问题，首先阿托伐他汀钙和氨氯地平直接接触 会出现有关物质增长的情况，另外使用的辅料也与阿托伐他汀钙及氨氯地平存在明显的配 伍禁忌；湿法工艺制备的复方片中阿托伐他汀钙容易出现溶出度降低的问题，在工业化生 产中不容易进行控制，并且处方中未加入碱性稳定剂，阿托伐他汀钙制剂长期稳定不能得 到有效的保证。
[0009] 中国专利申请201110180761. 6公开了一种阿托伐他汀钙和苯磺酸氨氯地平的口 服固体组合物的制备方法，其中采用阿托伐他汀钙先用湿法制粒，干燥后再和苯磺酸氨氯 地平、其他辅料混合均匀后压片。经过试验验证，采用湿法制粒工艺制备的阿托伐他汀钙片 齐?，其溶出稳定性不好，放置一定条件后，特别是高湿条件后，会出现溶出度下降的情况。
[0010] 中国专利申请201310000141. 9公开了一种可快速溶出的阿托伐他汀钙片剂及其 制备方法，通过空白丸芯包衣载药，在与适宜辅料混合后，直接压片。在制备过程中，由于空 白丸芯载药量的控制不易良好重现，每次需根据测定载药量后再计算应加入的辅料量，会 对其直压工艺的粉体流动性产生直接的影响，工艺重现性难以得到保证。
【发明内容】
[0011] 因此，针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明的一个目的是提供一种质量稳定 的含有阿托伐他汀钙和氨氯地平的复方组合物，本发明的另一个目的是提供一种该复方组 合物的制备方法。
[0012] 本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的：
[0013] 一方面，本发明提供一种含有阿托伐他汀钙和氨氯地平的复方组合物，其为含有 阿托伐他汀钙片层和氨氯地平片层的双片层复方组合物，按重量百分比计：
[0014] 所述阿托伐他汀钙片层包含10~20% (优选12%)的阿托伐汀钙、30~70% (优选 44%)的填充剂、10~20% (优选16%)的碱性稳定剂、3~12% (优选9%)的崩解剂、0. 3~ 3% (优选0· 5%)的助溶剂、0· 3~3% (优选0· 5%)的润滑剂和0· 3~3% (优选0· 5%)的助 流剂；
[0015] 所述氨氯地平片层包含10~20% (优选15%)的氨氯地平、60~80% (优选75%) 的填充剂、3~10% (优选5%)的崩解剂、0· 3~3% (优选0· 5%)的润滑剂和0· 3~3% (优 选0. 5%)的助流剂。
[0016] 根据本发明所述的复方组合物，在所述阿托伐他汀钙片层中，所述填充剂选自微 晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉和乳糖中的一种或者几种，优选为微晶纤维素和/或 预胶化淀粉；优选地，所述碱性稳定剂选自碳酸钙和/或氧化镁，优选为碳酸钙；更优选地， 所述崩解剂为交联聚维酮；进一步优选地，所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠和/或吐温80， 优选为十二烷基硫酸钠；更进一步优选地，所述润滑剂为滑石粉；再进一步优选地，所述助 流剂为硬脂酸镁。
[0017] 根据本发明所述的复方组合物，在氨氯地平片层中，所述填充剂选自微晶纤维素 和/或磷酸氢钙；优选地，所述崩解剂为交联羧甲基淀粉钠；更优选地，所述润滑剂为滑石 粉；进一步优选地，所述助流剂为硬脂酸镁。
[0018] 根据本发明所述的复方组合物，在所述阿托伐他汀钙片层或氨氯地平片层中，还 包含色素例如亮蓝。
[0019] 优选地，所述阿托伐他汀钙片层或氨氯地平片层中含有占其重量比为0. 1%左右 的色素。
[0020] 根据本发明所述的复方组合物，所述氨氯地平为苯磺酸氨氯地平或马来酸左旋氨 氯地平。
[0021] 根据本发明所述的复方组合物，其还包括包衣层，优选地，所述包衣层的材料选自 Opardy II、Opardy I、Opardy amb和Opardy XY中的一种或多种，更优选地，所述包衣层的 材料为Opardy II，再优选地，所述包衣层增重为3~4%。
[0022] 本领域技术人员已知的是，在本领域中并非所有处方均可采用干法来进行制备， 应当理解，将适用于湿法制备的处方改用干法制备可能难以实施或产生不期望的问题。也 就是说，湿法制备和干法制备之间并不存在相互替换的关系。本发明人通过大量实验后意 外地发现，本发明的复方组合物能够很好的适用于干法制备。
[0023] 另一方法，本发明还提供一种含有阿托伐他汀钙和氨氯地平复方组合物的制备方 法，该方法包括以下步骤：
[0024] a)制备阿托伐他汀钙片层组合物：
[0025] (1)将阿托伐他汀钙过100目筛，助流剂过60目筛，其它辅料如填充剂、碱性稳定 剂、崩解剂、助溶剂和润滑剂等过80目筛；
[0026] (2)向阿托伐他汀钙中加入辅料例如碱性稳定剂、助溶剂和助流剂，混合均匀，再 加入填充剂，得到混合均匀的混合物；
[0027] (3)采用干法进行制粒，得到阿托伐他汀钙颗粒，然后加入崩解剂和润滑剂，混合 均匀；
[0028] b)制备氨氯地平片层组合物
[0029] (1)将氨氯地平过100目筛，助流剂过60目筛