，其它辅料如填充剂、崩解剂和润滑 剂等过80目筛；
[0030] (2)向氨氯地平中加入辅料例如填充剂和崩解剂，再加入润滑剂混合均匀；
[0031] c)将步骤a)和b)制得的阿托伐他汀钙片层组合物和氨氯地平片层组合物压制成 双层片，即得所述复方组合物。
[0032] 根据本发明所述的制备方法，还包括对步骤c)中制成的双层片进行包衣。
[0033] 所述包衣层的材料选自Opardy II、Opardy I、Opardy amb和Opardy XY中的一种 或多种，优选地，所述包衣的材料为Opardy II,更优选地,所述包衣增重为3~4%。
[0034] 根据本发明所述的制备方法，其特征在于，所述复方组合物的硬度为5~7Kg/mm2。
[0035] 本发明并不受干法制备方法的限制，应当理解，本领域中常规采用的干法均可用 于本发明。例如，可以采用宁波市华拳机械有限公司生产的型号为LGJ-80PLC型干法制 粒机进行制粒，工艺参数为：挤压速度10~20rpm，送料速度8~15rpm，挤压压力I. 1~ 2. 5Kg。
[0036] 本发明还不受双层片压制方法的限制，可以使用不同原理的双层压片机进行压 制，可以将其压制成里外两层的双层片，也可以是上下两层的双层片。适用于本发明的双层 压片机可以是上海天祥健台机械有限公司生产的ZPW23型23冲压片机，压片时，分别将制 备的阿托伐他汀钙片层颗粒和氨氯地平混粉装于两层饲料器中进行压片，压片3~7kg。
[0037] 本发明人经过大量的研究发现，在复方制剂中，其主药阿托伐他汀钙和苯磺酸氨 氯地平存在相容性问题，在一起处方并压片后，阿托伐他汀钙的有关物质增长明显。而采用 干法来制备阿托伐他汀钙片层，并将其与氨氯地平片层压制成双层片，出乎意料地发现这 样不仅更好地保证了阿托伐他汀钙和氨氯地平的质量稳定性，还很好的解决了阿托伐他汀 钙的溶出度和溶出稳定性问题。
[0038] 在本发明中，所述"包衣层增重"或"包衣增重"是指包衣层的重量与复方组合物 重量之比。
[0039] 与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
[0040] (1)阿托伐他汀钙片层具有溶出迅速的特点；
[0041] (2)阿托伐他汀钙片层溶出度和溶出稳定性良好，在放置影响因素条件后，溶出度 无明显下降的趋势；
[0042] (3)工艺简单、生产周期短，降低了生产成本，节能降耗；
[0043] (4)无加热过程，也无水分的直接引入，制剂降解杂质减少，有利于保证制剂质量。
【附图说明】
[0044] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
[0045] 图1为本发明一个优选实施方案在0天和放置影响因素92. 5%RH高湿条件10天 后的溶出曲线；
[0046] 图2为对比例1和2在0天时的溶出曲线；
[0047] 图3为对比例1在0天和放置影响因素92. 5%RH高湿条件10天后的溶出曲线；
[0048] 图4为辉瑞公司产品多达一在0天和放置影响因素92. 5%RH高湿条件10天后的 溶出曲线。
【具体实施方式】
[0049] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐 明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0050] 实施例1原辅料相容件实骑
[0051] 表1原辅料配比
[0052]
【主权项】
1. 一种含有阿托伐他汀钙和氨氯地平的复方组合物，其为含有阿托伐他汀钙片层和氨 氯地平片层的双片层复方组合物，按重量百分比计： 所述阿托伐他汀钙片层包含10~20%的阿托伐汀钙、50~70%的填充剂、10~20%的 碱性稳定剂、3~12%的崩解剂、0. 3~3%的助溶剂、0. 3~3%的润滑剂和0. 3~3%的助流 剂； 所述氨氯地平片层包含10~20%的氨氯地平、60~80%的填充剂、3~10%的崩解剂、 0. 3~3%的润滑剂和0. 3~3%的助流剂。
2. 根据权利要求1所述的复方组合物，其特征在于，在所述阿托伐他汀钙片层中，所述 填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉和乳糖中的一种或者几种，优选为微晶 纤维素和/或预胶化淀粉；优选地，所述碱性稳定剂选自碳酸钙和/或氧化镁，优选为碳酸 钙；更优选地，所述崩解剂为交联聚维酮；进一步优选地，所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠 和/或吐温80,优选为十二烷基硫酸钠；更进一步优选地，所述润滑剂为滑石粉；再进一步 优选地，所述助流剂为硬脂酸镁。
3. 根据权利要求1或2所述的复方组合物，其特征在于，在氨氯地平片层中，所述填充 剂选自微晶纤维素和/或磷酸氢钙；优选地，所述崩解剂为交联羧甲基淀粉钠；更优选地， 所述润滑剂为滑石粉；进一步优选地，所述助流剂为硬脂酸镁。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的复方组合物，其特征在于，在所述阿托伐他汀钙 片层或氨氯地平片层中，还包含色素例如亮蓝。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的复方组合物，其特征在于，所述氨氯地平为苯磺 酸氨氯地平或马来酸左旋氨氯地平。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的复方组合物，其特征在于，所述复方组合物还包 括包衣层，优选地，所述包衣层的材料选自Opardy II、Opardy I、Opardy amb和Opardy XY 中的一种或多种，更优选地，所述包衣层的材料为Opardy II，再优选地，所述包衣层增重为 3 ~4%。
7. 权利要求1至6中任一项所述复方组合物的制备方法，该方法包括以下步骤： a) 制备阿托伐他汀钙片层组合物： (1) 将阿托伐他汀钙过100目筛，助流剂过60目筛，其它辅料如填充剂、碱性稳定剂、崩 解剂、助溶剂和润滑剂等过80目筛； (2) 向阿托伐他汀钙中加入辅料例如碱性稳定剂、助溶剂和助流剂，混合均匀，再加入 填充剂，得到混合均匀的混合物； (3) 采用干法进行制粒，得到阿托伐他汀钙颗粒，然后加入崩解剂和润滑剂，混合均 匀； b) 制备氨氯地平片层组合物 (1) 将氨氯地平过100目筛，助流剂过60目筛，其它辅料如填充剂、崩解剂和润滑剂等 过80目筛； (2) 向氨氯地平中加入辅料例如填充剂和崩解剂，再加入润滑剂混合均匀； c) 将步骤a)和b)制得的阿托伐他汀钙片层组合物和氨氯地平片层组合物压制成双层 片，即得所述复方组合物。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对步骤c)中制 成的双层片进行包衣，优选地，所述包衣层的材料选自Opardy II、Opardy I、Opardy amb和 Opardy XY中的一种或多种，更优选地，所述包衣的材料为Opardy II。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述包衣增重为3~4%。
10. 根据本发明所述的制备方法，其特征在于，所述复方组合物的硬度为5~7Kg/mm2。
【专利摘要】本发明提供一种含有阿托伐他汀钙和氨氯地平的复方组合物及其制备方法，所述复方组合物为含有阿托伐他汀钙片层和氨氯地平片层的双层片，适于并采用了干法制粒压片工艺进行制备，不仅解决了阿托伐他汀钙和氨氯地平相容性问题，保证了阿托伐他汀钙和氨氯地平两成分的溶出度和溶出稳定性。本发明具有工艺可操作性强，重现性好，最大程度地简化了工艺，缩短了工艺周期的优点。
【IPC分类】A61K31-4422, A61K31-40, A61K9-20, A61P9-12, A61P3-06
【公开号】CN104825449
【申请号】CN201410048572
【发明人】吴赟, 王成港
【申请人】天津药物研究院
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2014年2月12日