一种含有维格列汀和盐酸二甲双胍的药用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以盐酸二甲双胍和维格列汀为活性成分的药用组合物，属于医药
技术领域。
【背景技术】
[0002] 2007年9月28日，诺华公司宣布其口服抗糖尿病新药维格列汀（vildagliptin， 商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，将在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。
[0003] 当单独使用盐酸二甲双胍不能很好控制血糖时，可以将维格列汀与盐酸二甲双 胍联合应用。在一个随机、双盲、多中心对照试验中，观察维格列汀和二甲双胍联合给药 的效果。参加试验的是应用二甲双胍血糖未得到满意控制的2型糖尿病患者，整个试验 为期52周，患者定期检测HbAlc水平。患者分为两组，一组接受二甲双胍（每日1500~ 3000mg)+Vildagliptin(50mg，每日4次）治疗，另一组接受二甲双胍+安慰剂治疗。在治 疗的前12周，维格列汀组患者的空腹血糖、平均餐后血糖和高峰餐后血糖都有显著降低。 Vildagliptin组和安慰剂组患者的平均基线HbAlC分别为7. 6%和7. 8%。到52周时， 安慰剂组患者的HbAIc提高到8. 3%，相当于从12周到52周每个月提高0. 0656%。而 Vildagliptin组患者的HbAlc则降低到7. 1%。维格列汀组HbAlc基线值不小于7. 0%的 患者在治疗结束时HbAlc基线值小于7. 0%的患者比例为41. 7%，而安慰剂组仅为10. 7%。 结果表明维格列汀联合二甲双胍能提高2型糖尿病患者的B细胞功能及餐后胰岛素的敏感 度。
[0004] 此外维格列汀二甲双胍片作为新型降糖复方，具有低血糖，无体重增加、改善胰岛 素抵抗等优点。
[0005] 我国有维格列汀与盐酸二甲双胍的配方专利，专利权人为瑞士诺瓦提斯公司，授 权公告号为CN101277688B。
[0006] 然而，在试验过程中发现，维格列汀与盐酸二甲双胍以粉末状混合制粒压片后，维 格列汀有关物质易增大超标，该结果与上述诺瓦提斯公司专利记载一致，在该专利中，为解 决本问题，采用的方法是将盐酸二甲双胍先采用湿法制粒，再与维格列汀进行混合，这样维 格列汀与盐酸二甲双胍接触面积减小，提高了维格列汀的稳定性。
[0007] 该法虽然可以在一定程度上提高维格列汀的稳定性，然而由于盐酸二甲双胍是颗 粒状，维格列汀是粉末状，由于振动原因维格列汀易与颗粒发生分离，并且维格列汀的量很 小，大约为全处方量的1/20,不容易混合均匀，因此维格列汀含量均匀度不易达到药典要 求。
【发明内容】
[0008] 本发明人在试验中发现，维格列汀在碱性条件下较为稳定，而盐酸二甲双胍原料 药的PH值为5. 0~7. 5,在含盐酸二甲双胍的组合物内添加碱性稳定剂后可以提高维格列 汀稳定性，降低维格列汀有关物质。因此可以将维格列汀与盐酸二甲双胍以粉末状混合制 粒压片，在这种方式下，维格列汀很容易混合均匀，而且不会发生因振动导致的维格列汀分 层。这样的处理既解决了维格列汀稳定性问题，也解决了混合均匀度问题。此外由于两种 药物只需要混合一次，也减少了工艺步骤，可以在一定程度上缩短第二次的混合时间，降低 成本。
[0009] 本发明目的是提供一种以盐酸二甲双胍和维格列汀为活性成分，添加了可药用的 碱性稳定剂，以及与药学上可接受的赋形剂混合形成的药用组合物。
[0010] 可药用的碱性稳定剂的实例包括但不限于：氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾；碳 酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁；铵盐，如葡甲胺。优选的是碳酸钠和碳酸氢钠。以上碱 性稳定剂可以单独、两种或两种以上混合使用。碱性稳定剂用量占组合物的0. 1~20%，优 选的为1~10%。
[0011] 可以将一种或数种药用粘合剂加入到本发明的组合物中。可用的粘合剂包括但 不限于：淀粉；纤维素及其衍生物，如微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基 纤维素、羧甲基纤维素钠；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖类；明胶。粘合剂用量占组合物的 1 %~40%，优选为3%~20%。
[0012] 可以将一种或数种药用稀释剂加入到本发明的组合物中。可用的稀释剂包括但不 限于淀粉、可压性淀粉、蔗糖、糊精、葡萄糖、乳糖、含水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、纤维素、 山梨醇。稀释剂用量可占组合物的0~50%，优选的是0~20%。
[0013] 可以将一种或数种药用崩解剂加入到本发明的组合物中。可用的崩解剂包括但不 限于干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮。崩解剂用 量可占组合物的0~10%，优选的是0~5%。
[0014] 可以将一种或数种药用润滑剂加入到本发明的组合物中。可用的润滑剂包括但不 限于硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸钙、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。润滑剂剂用量可 占组合物的0. 1 %~6%，优选的是0.2%~2%。
[0015] 该药物组合物可制成口服固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、分散片、咀嚼片、 口含片、泡腾片、泡腾颗粒中任何一种固体剂型。优选剂型为片剂。在所述药用组合物中， 其中盐酸二甲双胍的单次给药剂量为125mg~lOOOmg，优选为500mg~1000 mg ;维格列汀 的单次给药剂量为25mg~200mg，优选为50mg~100mg。所述的盐酸二甲双胍和维格列汀 组合物优选分别为比例为500mg和50mg，850mg和50mg，1000 mg和50mg。
[0016] 本发明的固体制剂可以粉末制剂压片、填充胶囊或作为散剂，也可以将物料混合 后制成颗粒再进行压片、填充胶囊或作为颗粒剂。
[0017] 通过以下实施例进一步解释本发明。 具体实施例
[0018] -种片剂的配方如下：（以下各处方制成100片）
[0019]
【主权项】
1. 一种药用组合物，其活性成分为盐酸二甲双胍和维格列汀，还包括可药用的碱性稳 定剂及其他药用赋形剂。
2. 如权利要求1所述药用组合物，其中可药用的碱性稳定剂包括但不限于：氢氧化物， 如氢氧化钠、氢氧化钾；碳酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁；铵盐，如葡甲胺，以上碱性稳 定剂可以单独、两种或两种以上混合使用。
3. 如权利要求1所述药用组合物，其中可药用的碱性稳定剂优选碳酸钠和碳酸氢钠。
4. 如权利要求1所述药用组合物，其中可药用的碱性稳定剂用量占组合物重量百分比 的 0· 1~20%。
5. 如权利要求1所述药用组合物，其中可药用的碱性稳定剂用量占组合物重量百分比 优选为1~1〇%。
6. 如权利要求1所述药用组合物，药用赋形剂包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂中 的一种或几种。
7. 如权利要求6所述药用组合物，其中粘合剂选自淀粉；纤维素及其衍生物，如微晶纤 维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；蔗糖；葡萄糖；玉 米糖浆；多糖类；明胶中的一种或数种。
8. 如权利要求6所述药用组合物，其中粘合剂用量占组合物重量百分比的1~40%。
9. 如权利要求6所述药用组合物，其中粘合剂用量占组合物重量百分比优选3~20%。
10. 如权利要求6所述药用组合物，其中稀释剂选自淀粉、可压性淀粉、蔗糖、糊精、葡 萄糖、乳糖、含水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、纤维素、山梨醇中的一种或数种。
11. 如权利要求6所述药用组合物，其中稀释剂用量占组合物重量百分比的0~50%。
12. 如权利要求6所述药用组合物，其中粘合剂用量占组合物重量百分比优选0~20%。
13. 如权利要求6所述药用组合物，其中崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙 基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或数种。
14. 如权利要求6所述药用组合物，其中崩解剂用量占组合物重量百分比的0~10%。
15. 如权利要求6所述药用组合物，其中崩解剂用量占组合物重量百分比优选0~5%。
16. 如权利要求6所述药用组合物，其中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸钙、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或数种。
17. 如权利要求6所述药用组合物，其中润滑剂用量占组合物重量百分比的0. 1~6%。
18. 如权利要求6所述药用组合物，其中润滑剂用量占组合物重量百分比优选0. 2~2%。
19. 如权利要求1所述药用组合物，其中盐酸二甲双胍的单次给药剂量为 125mg~1000mg，维格列汀的单次给药剂量为25mg~200mg。
20. 如权利要求1所述药用组合物，其中盐酸二甲双胍的单次给药剂量优选 500mg~1000mg，维格列汀的单次给药剂量优选为50mg~100mg。
21. 如权利要求1所述药用组合物，所述的盐酸二甲双胍和维格列汀单次给药剂量优 选分别为比例为 500mg 和 50mg ;850mg 和 50mg ;1000mg 和 50mg。
22. 权利要求1所述药用组合物，可制成口服固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、分 散片、咀嚼片、□含片、泡腾片、泡腾颗粒中任何一种固体剂型。
23. 权利要求1所述药用组合物，制成片剂。
【专利摘要】本发明涉及一种以盐酸二甲双胍和维格列汀为活性成分，添加了可药用的碱性稳定剂，以及与药学上可接受的赋形剂混合形成的药用组合物，属于医药技术领域。该药用组合物因为添加了可药用的碱性稳定剂，不仅解决了维格列汀稳定性问题，也解决了两种活性成分混合均匀度问题。此外由于两种药物只需要混合一次，也减少了工艺步骤，可以在一定程度上缩短第二次的混合时间，降低成本。
【IPC分类】A61K9-20, A61K31-40, A61K47-18, A61K47-04, A61K31-155, A61P3-10
【公开号】CN104825446
【申请号】CN201510303776
【发明人】张鹏威, 杨雪峰, 邝少轶, 张丽
【申请人】海口南陆医药科技有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年6月4日