基于新的详细分类来评估肝纤维化的存在或严重度的无创性方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于评估包括人类在内的动物的器官中病变的存在和／或严重度的无创性方法，所述方法包括进行至少一种无创性检查，从而产生值，优选地产生评分结果，以及将所述至少一个值或评分结果定位于例如像基于群体百分位数的详细分类的详细分类的类别中或可靠诊断区间(RDI)上，所述可靠诊断区间待与另一个RDI交叉。本发明还涉及一种进行本发明无创性方法的装置，优选地是一种计量表。
【专利说明】基于新的详细分类来评估肝纤维化的存在或严重度的无创性方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于评估肝纤维化或肝硬化的存在和/或严重度的无创性方法。更确切地说，本发明涉及一种实施肝纤维化分期的新的详细分类，从而获得提高的诊断准确度和精确度的无创性方法。
【背景技术】
[0002]肝纤维化是指响应于不同的病因学所致的肝细胞损伤，纤维性瘢痕组织在肝脏中积聚，所述病因学例如像病毒(如肝炎病毒HCV和HBV)感染、大量饮酒、毒素或创伤。纤维化现象发展可能会导致肝硬化，所述肝硬化是肝脏发挥作用的能力受损的一种病状。存在对肝纤维化的治疗，所述治疗可以使纤维化的进展减慢或停止，并且甚至逆转现有的肝脏损害。相反，肝硬化通常是不可逆的。因此，越早诊断出纤维化，逆转的机会就越高。
[0003]肝活组织检查是用于诊断患者的肝脏疾病的传统手段。使用基于肝活组织检查的不同的系统对纤维化和肝硬化进行分级，例如像Metavir系统和Ishak系统(其中对肝硬化进行分级)。使用针对纤维化的Metavir评分系统，分出五个类别(称为Metavir F分期)(无纤维化，无瘢痕化)、F1 (肝门纤维化，最小程度的瘢痕化)、F2 (几乎没有隔膜，瘢痕化已经出现并且延伸到肝脏中含有血管的区域外部)、F3(有许多隔膜，桥接纤维化蔓延并且连接到含有纤维化的其他区域)以及最终的F4(肝硬化或肝脏晚期瘢痕化)。分期F3或F4的纤维化被认为是“严重纤维化”。对于患有“临床上显著的纤维化”的患者(即，Metavir评分> F2),通常建议治疗,而未患有纤维化或患有轻度纤维化的患者(Metavir评分是H)或Fl)通常不接受任何治疗，但监测他们的纤维化进展。根据Metavir分类对患者进行归类有助于确定对于所述患者适用的治疗。在本专利申请中，任何对H)、F1、F2、F3以及F4的引用是参考Metavir分期而作出的。
`[0004]当使用Metavir评分系统来评估坏死性炎症活动性时,分为四级(称为MetavirA分级):A0 (不存在坏死性炎症活动性)、Al (低坏死性炎症活动性)、A2 (中度坏死性炎症活动性)，以及A3 (高坏死性炎症活动性)。在本专利申请中，任何对A0、A1、A2、A3的引用是参考Metavir分级作出的。
[0005]然而，因为肝活组织检查是有创性的并且是昂贵的，所以在最近10年内，对肝纤维化进行无创性诊断作为肝活组织检查的一种替代方案已经获得相当多的关注。第一代简单的血液纤维化检查将常见的间接血液标记组合成简单的比率，如 APRI (Wai 等，Hepatology2003)或 FIB-4 (Sterling 等，Hepatology2006)。第二代经过计算的检查将间接和/或直接纤维化标记通过逻辑回归组合起来，从而产生评分，如 Fibrotest (Imbert-Bismut 等，Lancet2001)、ELF 评分(Rosenberg 等，Gastroenterology2004) > FibroMeter?(Cales 等，Hepatology2005) > Fibrospect?(Patel等，J Hepatology2004)以及 Hepascore (Adams 等，Clin Chem2005)。举例来说，W02005 /
116901描述了一种用于评估肝脏疾病的存在以及它的严重度的无创性方法，所述方法是通过测量包括生物学变量和临床变量在内的特定变量的水平并且将所述变量组合到数学函数(一般是二元数学函数)中以提供评分结果来实现的，所述评分结果经常被称为“纤维化评分”。
[0006]并且，在现有技术中，将FibroTest与天冬氨酸转氨酶:血小板比率指数(APRI)或FibroScan交叉校验的纤维化评价按序算法(sequential algorithm for fibrosisevaluation, SAFE)和Bordeaux算法(BA)是非常准确的，但仅提供对显著纤维化(针对Metavir F≥2的SAFE或BA)或肝硬化(针对F4的SAFE或BA)的二元诊断。因此，在临床实践中，医师不得不应用针对F ≥2的算法，然后在必要时，应用针对F4的算法(“逐次算法(Successive Algorithms)，，)。
[0007]出于统计学原因，这些检查是作为数学函数的结果来建构的并且包括了两类纤维化分期。举例来说，它们允许使用类别H) / 1(不存在显著纤维化)和F2 / 3 / 4(存在显著纤维化)对显著纤维化的存在进行诊断。另一个实例是使用类别fo / 1/ 2 / 3(不存在肝硬化)和F4(存在肝硬化)对肝硬化进行诊断。目前最准确的检查对于显著纤维化提供约75%的被正确分类患者的准确度。然而，由于存在25%被错误分类的患者，所以对于怀疑患有严重纤维化的患者仍习惯性地开出活组织检查的处方以便确定诊断，尤其在不确定区中确定诊断。
[0008]因此需要一种产生更高诊断准确度以及非常重要的更高精确度(与数学二元函数相比较，使纤维化类别的数目增加至超过两个)的改良的无创性方法，以便减少或摆脱对肝活组织检查的需要。因此，需要精确度/准确度比率令人满意，即使得对活组织检查的需要较低或不需要活组织检查的方法。并且，需要一种具有低差异度的方法。
[0009]为了提高区分若干纤维化分期和/或坏死性炎症活动性分级的可能性，优于使用单个数学函数，建议使用判别分析和/或多项式逻辑回归进行统计分析。这会产生具有5个类别或更多类别的分类，但是分类准确度是不够的，或者与对于二元诊断的约75%相比，分类准确度甚至低至约50%。
[0010]发明人描述了一种无创性方法(在下文称为“2008RDI方法”)，所述方法修改自FibroMeter? 分析并且涉及对 RDI (可靠诊断区间，Cales 等，Liver International, 2008)进行测量。这种方法通常将二元诊断的诊断分界值与检查的90%至95%预测值的阈值组合，从而产生具有四个类别(即H) / UFl / 2,Fl 12 1 3、F2 /3/4)的分类，并且呈现高准确度(89.5%的被恰当分类的患者)。然而，这些RDI所产生的类别十分宽泛，其中不清楚达到何种程度患者必须接受治疗，并且可能仍需要活组织检查。
[0011]如今，发明人提出了一项新的发明来克服现有技术的缺点，所述新发明是一种用于基于新的详细分类来评估例如像肝纤维化的病变的存在和/或严重度以及使得能够根据Metavir分期更精确地并且与使用2008RDI方法同样准确地或更准确地对患者进行归类或分类的改良的无创性方法。
【发明内容】
[0012]本发明因此涉及一种用于评估动物(包括人类)的器官中病变的存在和/或严重度的无创性方法，所述方法包括进行至少一种无创性检查，从而产生值，以及将至少一个值定位于基于群体百分位数的详细分类的类别(优选地是诊断类别)中或可靠诊断区间(RDI)中，所述可靠诊断区间待与另一个RDI交叉以最终将两个RDI定位于类别中，优选地定位于诊断类别中。
[0013]本发明的另一个目标是一种用于评估包括人类在内的动物的器官中病变的存在和/或严重度的无创性方法，所述方法包括以下步骤:
[0014](a)进行至少一种无创性检查，从而产生值，优选地，所述值是评分结果，
[0015](b)将至少一个值定位于详细分类的类别中，以及
[0016](c)基于所述评分结果在步骤(b)中所定位的类别来评估器官中病变的存在和/
或严重度。
[0017]根据一个实施方案，所述动物是哺乳动物，例如像大鼠或宠物，例如像猫或狗。根据一个优选实施方案，所述动物是人类。
[0018]根据一个实施方案，所述器官是肝脏，并且所述详细的分类是详细的纤维化分类和/或详细的坏死性炎症活动性分类。在一个实施方案中，所述详细的分类是详细的纤维化分类，其中每个类别相应于少于或等于3个病理学纤维化分期，例如像Metavir F分期。在一个实施方案中，所述详细的分类是详细的纤维化分类，其中每个类别相应于少于或等于3个病理学活动性分级 ,例如像Metavir A分级。
[0019]根据一个实施方案，包括人类在内的动物具有患选自下组的病状的风险或患有选自下组的病状，该组包括肝脏损伤、慢性肝病、肝炎病毒感染(尤其是由乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒引起的感染)、肝毒性、肝癌、脂肪变性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、自身免疫性疾病、代谢性肝病以及继发性累及肝脏的疾病。
[0020]根据一个实施方案，肝毒性是酒精诱发的肝毒性和/或药物诱发的肝毒性(即任何异型生物质化合物，如酒精或药物)。
[0021]根据一个实施方案，自身免疫性疾病选自由以下各项组成的组:自身免疫性肝炎
5(AM)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)以及原发性硬化性胆管炎(PSC)。
[0022]根据一个实施方案，代谢性肝病选自由血色病、威尔逊氏病(Wilson’ s disease)以及αI抗胰蛋白酶缺乏症组成的组。
[0023]根据一个实施方案，所述继发性累及肝脏的疾病是乳糜泻或淀粉样变性。
[0024]在一个实施方案中，所述详细的分类是基于群体(一般是患者群体)百分位数。在另一个实施方案中，所述详细的分类是基于至少两个可靠诊断区间(RDI)的组合。
[0025]在一个实施方案中，在进行无创性方法之后，少于30%的经过分类的患者需要肝活组织检查。
[0026]在一个实施方案中，本发明的详细分类呈现了:
[0027]-差异评分低于或等于0.4 ;和/或
[0028]-显著性差异的比例低于或等于20;和/或
[0029]-精确度/准确度比率在I至小于5的范围内；和/或
[0030]-精确度/准确度/肝活组织检查比率低于或等于7。
[0031]根据一个实施方案，所述无创性检查包含至少一个组合评分结果，所述组合评分结果是通过至少一个生物标记、至少一个临床标记、至少一个由物理方法产生的数据和/或至少一个评分结果的数学组合，优选地是通过逻辑回归或通过同步二元组合而获得的。[0032]有利的是，所述组合评分是选自包括以下各项的组的检查:ELF、FIBROSpect?、APR1、FIB-4、Hepascore、Fibrotest?、FibroMeter? 以及 CirrhoMeter?,优选地所述无创性评分是FibroMeter'在一个实施方案中，ELF是一种基于透明质酸、Ρ3Ρ、--ΜΡ_1以及年龄的血液检查；FIBR0Spect?是一种基于透明质酸、--ΜΡ-1以及A2M的血液检查；APRI是一种基于血小板和AST的血液检查；FIB-4是一种基于血小板、ASAT, ALT以及年龄的血液检查；Hepascore是一种基于透明质酸、胆红素、α 2_巨球蛋白、GGT、年龄以及性别的血液检查；Fibrotest?是一种基于α 2_巨球蛋白、结合珠蛋白、载脂蛋白Al、总胆红素、GGT、年龄以及性别的血液检查；FibroMeter?和CirrhoMeter?是基于α 2_巨球蛋白、透明质酸、凝血酶原指数、血小板、ASAT, ALAT、尿素、GGT、胆红素、铁蛋白、葡萄糖、年龄和/或性别的血液检查。
[0033]在本发明的一个实施方案中，所述物理方法选自包括医学成像数据的组，优选地选自包括以下各项的组:超声波检查法，尤其是多普勒-超声波检查法(DoppIer-uItrasonography)、弹性测量法超声波检查法以及流速测量法超声波检查法,例如像Fibroscan?、ARF1、VTE ;IRM ;以及MNR，尤其是MNR弹性测量法或流速测量法，所述物理方法更优选地是Fibroscan?。
[0034]根据本发明的一个实施方案，本发明的方法包括进行至少一种无创性检查，从而产生值，所述值可能是评分结果或成像数据，以及将至少一个值定位于基于百分位数的详细的纤维化和/或活动性分类的类别中，其中所述分类是基于将参考群体的评分结果离散化成各自占所述群体10%的至少10个百分位数，优选地离散化成各自占所述群体5%的至少20个百分位数，更优选地离散化成各自占所述群体2.5%的40个百分位数(或更多，各
自占所述群体2%的50个百分位数、各自占所述群体1%的100个百分位数......)，继而
确定阈值并且形成区(block)。
[0035]在一个实施方案中，本 发明的方法包括进行至少两种无创性检查，从而产生至少两个值的步骤，所述至少两个值可能是至少两个评分结果，或至少一个评分结果和至少一个成像数据，或至少两个成像数据。
[0036]有利的是，所述至少两种无创性检查是FibroMeter?和Fibroscan?。
[0037]根据一个实施方案，本发明的无创性方法包括以下步骤:
[0038]-将由两种无创性检查获得的值在至少两个二元逻辑回归中组合以获得至少两个指数(O至I的值)，
[0039]-将每个指数定位于RDI上，所述RDI是根据RDI2008方法从参考群体确定的，
[0040]-根据展示组合类别的RDI双列表组合两个RDI。这种双列表的实例在下文中给出:
【权利要求】
1.一种用于评估包括人类在内的动物的器官中病变的存在和/或严重度的无创性方法，所述方法包括以下步骤:a)进行至少一种无创性检查，从而产生值，所述值优选地是评分结果，b)将至少一个值定位于基于群体百分位数或基于至少两个可靠诊断区间RDI的组合的详细分类的类别中，以及c)基于所述评分在步骤(b)中所定位的所述类别评估器官中病变的存在和/或严重度。
2.根据权利要求1所述的无创性方法，其中所述器官是肝脏，并且所述详细分类是详细的纤维化分类，其中每个类别相应于少于或等于3个病理学纤维化分期，例如Metavir F 分期；和/或详细的坏死性炎症活动性分类，其中每个类别相应于少于或等于3个病理学活动性分级，例如Metavir A分级。
3.根据权利要求1或2所述的无创性方法，其中包括人类在内的所述动物具有患选自下组的病状的风险或患有选自下组的病状，该组由以下各项组成:肝脏损伤、慢性肝病、 肝炎病毒感染，尤其是由乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒所引起的感染、肝毒性、肝癌、脂肪变性、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、自身免疫性疾病、代谢性肝病以及继发性累及肝脏的疾病。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的无创性方法，其中在进行所述无创性方法之后少于30%的经过分类的患者需要进行肝活组织检查。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的无创性方法，其中所述详细分类呈现出 -差异评分低于或等于0.4 ;和/或-显著性差异的比例低于或等于20 ;和/或 -精确度/准确度比率在I至小于5的范围内；和/或 -精确度/准确度/肝活组织检查比率低于或等于7。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的无创性方法，其中所述无创性检查包含至少一个组合评分，所述组合评分是通过至少一个生物标记、至少一个临床标记、至少一个由物理方法产生的数据和/或至少一个评分的数学组合而获得的。
7.根据权利要求6所`述的无创性方法，其中所述组合评分包括ELF、FibroSpect?, APRI >FIB-4>Hepascore>Fibrotest?>CirrhoMeter? 以及 FibroMeter?,所述无创性评分优选地是FibroMeter3G,其中:-ELF是基于透明质酸、P3P、TMP-1以及年龄的血液检查；-FibroSpect?是基于透明质酸、TMP-1以及A2M的血液检查；-APRI是基于血小板和AST的血液检查；-FIB-4是基于血小板、ASAT、ALT以及年龄的血液检查；-Hepascore是基于透明质酸、胆红素、a 2_巨球蛋白、GGT、年龄以及性别的血液检查； -Fibrotest?是基于a 2_巨球蛋白、结合珠蛋白、载脂蛋白Al、总胆红素、GGT、年龄以及性别的血液检查；-FibroMeter?和CirrhoMeter?各自是基于a 2_巨球蛋白、透明质酸、凝血酶原指数、 血小板、ASAT、ALAT、尿素、GGT、胆红素、铁蛋白、葡萄糖、年龄和/或性别的血液检查。
8.根据权利要求6所述的无创性方法，其中所述物理方法选自包括医学成像数据的组，优选地选自包括以下各项的组:超声波检查法，尤其是多普勒-超声波检查法、弹性测量法超声波检查法以及流速测量法超声波检查法，例如Fibroscan、ARF1、VTE、超声波成像；IRM ；以及MNR，尤其是MNR弹性测量法或流速测量法，所述物理方法更优选地是Fibroscan。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的无创性方法，所述方法包括进行至少一种无创性检查，从而产生值，以及将至少一个值定位于基于百分位数的详细纤维化和/或活动性分类的类别中，其中所述分类是基于将参考群体的评分结果离散化成各自占所述群体10%的至少10个百分位数，优选地离散化成各自占所述群体5%的至少20个百分位数，更优选地离散化成各自占所述群体2.5%的40个百分位数，或更多个百分位数。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的无创性方法，所述方法包括进行至少两种无创性检查，从而产生至少两个值的步骤。
11.根据权利要求10所述的无创性方法，其中所述至少两种无创性检查是FibroMeter? 和 Fibroscan0
12.根据权利要求10或11所述的无创性方法，包括以下步骤: -将由两种无创性检查获得的所述值在至少两个二元逻辑回归中组合以获得至少两个指数， -将每个指数定位于RDI上，其中所述RDI的位置已经从参考群体被确定， -根据展示组合类别的RDI的双列表组合两个RDI，以及 -将患者的纤维化分期定位于组合的RDI类别中。
13.一种装置，其实施根据权利要求1至12中任一项所述的无创性方法。
14.根据权利要求13所述的装置，其是反映了详细的分期分类，例如新的详细纤维化分期分类或新的详细坏死性炎症活动性分级分类的计量表，所述分类基于将参考群体的评分结果离散化成百分位数。
15.根据权利要求13所述的装置，所述装置是反映了详细的分期分类，例如新的详细纤维化分期分类或新的详细坏死性炎症活动性分级分类的计量表，所述分类基于可靠诊断区间的组合。
【文档编号】A61B5/00GK103517668SQ201280022644
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年3月12日 优先权日:2011年3月11日
【发明者】保罗·卡乐斯, J·布尔西耶 申请人:昂热大学, 昂热大学中央医院