组合物及其在抗肝纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的动态过程，表现为细胞外基质化CM)大量 合成、分泌，而降解绝对或相对不足，使ECM在肝脏内弥漫沉积。其起始于肝细胞化C)坏死， 随之是炎症反应、纤维生成介质释放，肝星状细胞(FSC)激活，最终W肝脏结缔组织成分的 合成与降解明显失去平衡。肝纤维化是多种慢性肝病共同的病理过程，是影响预后的重要 因素。
[0003] 过去的20年间，肝纤维化的研究取得了长足进展，证实肝纤维化与一定程度的肝 硬化都是可逆的。近年来陆续出现了一些抗肝纤维化治疗方法，包括化学药、生物制剂、中 药与基因疗法等，但是理想的临床治疗手段仍然缺乏巧IJ平.加强抗肝纤维化作用机制的研 究.中华肝病杂志，2005，8( 13): 561)。目前防治肝纤维的关键是针对与肝星状细胞激活相 关的环节，主要是:减轻肝损伤;抑制星状细胞激活，减少细胞外基质产生;调节细胞因子素 乱，促进活化肝星状细胞调亡；抑制肝脏成纤维细胞的增殖W及星状细胞激活大量分泌诱 导肝脏成纤维细胞的增殖。
[0004] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0005] 本发明设及的化合物I是一个20 11年发表（Antone 1 Ia Maggio et al .， 2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia a化a(Asteraceae)from Sicily Jetr址e化on Letters,52(2011 )4543-4545)的化合物，我 们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物HI和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗肝纤维化活性进行了评价，其具有抗肝纤 维化活性。
[0006] 由于肝脏星状细胞的激活，从而引起了多种生长因子的大量分泌，运些生长因子 会诱导肝脏成纤维细胞的快速增殖，从而加速纤维化，其中最重要的生长因子之一就是 TGF。因此，筛选抗肝纤维化药物的一个重要思路就是筛选能够抑制肝脏成纤维细胞增殖的 药物或者筛选能够抑制TGF等生长因子诱导的成纤维细胞的增殖，筛选常常在成纤维细胞 上进行，NIH/3T3细胞是最常用的细胞株。
【发明内容】
[0007] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物HI和化合物IV组成，该组合物 中化合物HI和化合物IV的质量百分数分别为65 %和35 %。
[0009] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0010] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗肝纤维化作用。本发明的药学上 可接受的盐具有同样的药效。
[0011] 进一步的，组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抗成纤维细胞增殖的活性， 因此本发明的组合物有望被用于制备新型抗肝纤维化药物。
[0012] 进一步的，组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抗生长因子诱导的成纤维 细胞增殖的活性，组合物是一个极具开发潜力的化合物，它可直接用于相应疾病的治疗W 及相关药物的制备。
[0013] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1化合物Arta化ic acid的制备
[0015] 化合物Arta化ic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的文献 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011 )4543-4545)的方法。
[0017] 实施例2 Arta化ic acid的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[001引将化合物I(266mg，l.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四下基漠化锭（TBAB) (0.08邑），1，2-二漠乙烧(3.760邑，20.0011111101)和61111的50%氨氧化钢溶液。混合物在40摄氏 度揽拌16h"l加之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂5次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去除 溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬= 100: l.0，v/v)， 收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末(272mg，73%)。
[0019] Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)Sll.41(s，lH)，6.06(s，lH)，5.76(s，lH)，4.99(s，lH), 4.71(s,lH),4.56(s,lH),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,lH),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s，lH)，1.64(s，3H)，1.54(s，lH)，1.44(s，2H)，0.95(s，3H).
[0020] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s)，109.43(s)，81.86(s)，70.27(s)，57.68(s)，41.26(s)，39.07(s)，38.86(s)，35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[00^] HRMS(ESI)m/z[M+扣+calcd for Cl讯26化04:373.1014;found 373.1017.
[0023] 实施例3 Arta化ic acid的0-(赃嗦基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 将化合物II(187mg，0.5mmo 1)溶于25mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟（345mg， 2.5mmol)，舰化钟(84mg，0.5mmol)和无水赃嗦（3446mg，40mmol)，混合物加热回流4h。反应 结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和 食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产 物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬= 100:1.5，v/v)，收集淡栋色集中洗脱 带并挥去溶剂即得到化合物HI的栋色粉末（124.7mg，66 % )。
[0025] Ih 醒R(500MHz，DMS0-d6)Sll.56(s，lH)，6.22(dt，J=3.9，1.8Hz，lH)，5.92(dt，J = 4.0，1.9Hz，lH)，4.91-4.80(m，2H)，4.76-4.67(m，lH)，3.65(t，J = 7.6Hz，2H)，2.80(m， 5H)，2.70-2.62(m，6H)，2.45(td，J=12.2,0.6Hz，4H)，2.23(dd，J = 24.7，17.4Hz，lH)，1.79 (t，J = 2.0Hz，3H)，1.72-1.51(m，3H)，1.20(s，lH)，1.10(s，3H).
[0026] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)S202.02(s),176.02(s),149.24(s),148.28(s),117.20 (s)，109.50(s)，81.95(s)，67.17(s)，57.81(s)，54.66(s)，54.31(s)，45.42(s)，41.39(s), 39.17(s)，38.98(s)，35.78(s)，30.84(s)，20.53(s)，18.53(s).
[0027] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C21出曲2〇4:379.2597;found:379.化92。
[0029] 实施