药物组合的制作方法

药物组合的制作方法
【专利摘要】一种包括以下的药物组合：(a)磷脂酰肌醇?3?激酶抑制剂，选自5?(2,6?二?吗啉?4?基?嘧啶?4?基)?4?三氟甲基?吡啶?2?基胺、(S)?吡咯烷?1,2?二羧酸2?酰胺1?({4?甲基?5?[2?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基?乙基)?吡啶?4?基]?噻唑?2?基}?酰胺)或其任何药学上可接受盐，和(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂，特别是用于治疗或预防癌症；所述组合在制备治疗或预防癌症的药物中的应用；所述治疗剂组合的药物组合物和在对象中治疗癌症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的所述组合。
【专利说明】
药物组合
技术领域
[0001] -种药物组合，所述组合包括：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，选自5-(2,6-二-吗 啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲 基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学 上可接受盐，和(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的（c)抗雌激素试剂，特定用于治疗或预防 癌症;所述组合在制备治疗或预防癌症的药物中的应用;所述治疗剂组合的药物组合物和 在对象中治疗癌症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的所述组合。
【背景技术】
[0002] 磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶家族，催化 磷酸转移至肌醇脂质D-3'位产生磷脂酰肌醇-3-磷酸（PIP)、磷脂酰肌醇-3，4_二磷酸 (PIP2)和磷脂酰肌醇-3，4,5-三磷酸(PIP3)，其进而通过使含有普列克底物蛋白同源物、 FYVE、Phox和其它磷脂结合域的蛋白对接入通常位于质膜上的多种信号复合体来在信号级 联中担当第二信使（Vanhaesebroeck 等，Annu .Rev.Biochem 70:535(2001) ;Katso等， Annu.Rev.Cell 06￥.81〇1.17:615(2001))。在两种1类卩131(中，1厶类?131(是由催化口110亚基 (α,β,δ亚型）组成型连接调节亚基构成的异二聚体，调节亚基可以是ρ85α、ρ55α、ρ5〇α、ρ85β 或ρ55 γ。113类亚组有一个家族成员，即由催化pllO γ亚基连接调节亚基plOl或ρ84两者之 一构成的异二聚体(Fruman等，Annu Rev.Biochem.67:481(1998) ;Suire等，Curr.Biol · 15: 566(2005))。？85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源(SH2)结构域，其结合已活化受体和 胞质酪氨酸激酶上特定序列背景中的磷酸酪氨酸残基，引起1A类PI3K活化和定位。1B类 PI3K通过G蛋白偶联受体直接活化，所述受体结合肽和非肽配体的多样性库（Stephens等， Cell 89:105(1997));Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol. 17:615-675(2001))。因此，所得 I类PI3K的磷脂产物连接上游受体与下游细胞活性，包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、移 动、代谢、炎症和过敏反应、转录与翻译（Cantley等，Cell 64:281(1991);Escobedo和 Williams，Nature 335:85(1988);Fantl等，Cell 69:413(1992))。
[0003] PI3K抑制剂是治疗人类多种病症的有用治疗化合物。PI3K异常调节是人类癌症中 最常见的事件之一且显示在多个水平发生。肿瘤抑制基因 PTEN在肌醇环3'位使磷脂酰肌醇 脱磷酸且由此拮抗PI3K活性，其在多种肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，ρ? 10α同种型 PIK3CA和Akt的基因得到扩增，数种人类癌症中显示其基因产物的蛋白表达提高。此外，已 记载一些人类癌症中用于上调p85_pl 10复合体的ρ85α的突变和易位。最后，在多样化的人 类癌症中，激活下游信号传导通路的PIK3CA体细胞错义突变以显著频率被描述(Kang等， Proc.Natl.Acad·Sci.USA 102:802(2005);Samuels等，Science 304:554(2004);Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。这些观察显示磷脂酰肌醇3-激酶和此信号通路的上 游及下游组分的失调是与人类癌症和增殖性疾病相关的最常见失调之一（Parsons等， Nature 436:792(2005);Hennessey等，Nature Rev.Drug Dis.4:988-1004(2005))〇
[0004] 在过去的几十年中，许多国家的乳腺癌发病率迅速上升(Minami 2004，Sim2006， Yoo 2006，Matsun〇 2007)。已开发了数种重要的激素疗法，但对于许多乳腺癌类型，包括例 如绝经前转移性乳腺癌，激素疗法仍没有取得重大改进。根据最新NCNN指南和ESM0指南，用 于绝经前转移性乳腺癌的一线激素疗法是它莫西芬和/或卵巢切除或抑制疗法(NCNN指南 2013，Card 〇S〇 2012)。它莫西芬伴以卵巢切除仍是优选疗法。
[0005] 因此，尽管癌症患者有多种治疗选择，但仍亟需有效且安全的治疗剂以治疗癌症 并需要其在联合疗法中的优选应用。化合物5_(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲 基-吡啶-2-基胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是选择性抑制磷脂酰肌醇-3-激酶活性的新化 合物。认为这些特定的PI3K抑制剂在与戈那瑞林激动剂联用时具有极有益的相互作用（如 协同）和/或提高的抗增殖活性，尤其是与抗雌激素试剂进一步联合时。因此，本发明的一个 目的是提供改善癌症治疗的药物。

【发明内容】

[0006] 本发明涉及包括以下的药物组合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(P13K)抑制剂，选自5-(2，6_二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或 其任何药学上可接受盐，和(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂，特定用于 分开、同时或依序应用以治疗或预防癌症。
[0007] 在一个优选实施方式中，本发明涉及包括以下的药物组合：（a)PI3K抑制剂，选自 化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，特 定用于治疗或预防激素受体阳性乳腺癌。
[0008] 在一个优选实施方式中，本发明涉及包括以下的药物组合：（a)PI3K抑制剂，选自 化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，和 (c)它莫西芬或其任何药学上可接受盐，特定用于治疗或预防激素受体阳性乳腺癌。
[0009] 在另一个实施方式中，本发明涉及在对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包 括向所述对象施用治疗有效量的本发明组合。
[0010] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防癌症的药物组合 物或药物中的应用。
[0011] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防癌症中的应用。
[0012] 在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物或联合制剂，包括在治疗上共同有 效抵御癌症的一定量的本发明组合以及可任选的至少一种药学上可接受载体。
[0013] 在另一个实施方式中，本发明涉及包括以下的联合制剂：（a)-个或多个剂量单位 的选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)-个或多个剂量单 位的戈那瑞林激动剂，和可任选的（c) 一个或多个剂量单位的抗雌激素试剂，用于治疗或预 防癌症。
[0014] 在另一个实施方式中，本发明提供商业包装件，包括作为活性成分的本发明组合 以及针对向所需患者同时、分开或依序施用所述组合的说明书，用于治疗或预防癌症。 [0015]在另一个实施方式中，本发明提供商业包装，包括作为活性成分的PI3K抑制剂，选 自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺），或其任何药学上可接受盐，以及针对向所需患者同时、分开或依序施用所述活性成分 与戈那瑞林激动剂的说明书，用于治疗或预防癌症。
[0016]在另一个实施方式中，本发明提供商业包装，包括作为活性成分的PI3K抑制剂，选 自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2_酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺），或其任何药学上可接受盐，以及针对向所需患者同时、分开或依序施用所述活性成分 与戈那瑞林激动剂和抗雌激素试剂的说明书，用于治疗或预防癌症。
【具体实施方式】
[0017]本发明涉及包括以下的药物组合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，选自5-(2，6_二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或 其任何药学上可接受盐，和(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂，特定用于 分开、同时或依序应用以治疗或预防癌症。
[0018] 本文所用的一般术语用下列含义定义，除非另有明确说明：
[0019] 术语"包含"和"包括"在本文中以开放式和无限制的意义使用，除非另有说明。
[0020] 在描述本发明的上下文中（特别是下列权利要求的上下文中），术语"一个"、"一 种"和"所述"及类似提及被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛 盾。复数形式用于化合物、盐等时，还用于指单个化合物、盐等。
[0021] 本文所用的术语"组合"或"药物组合"定义一个剂量单位形式的固定组合或者供 联合施用的成套药盒，其中治疗剂可同时给予或在一定时间间隔内分开单独施用，使治疗 剂能显示协作效应，如协同效应。
[0022] 本文所用的术语"联合施用"定义成涵盖向单个患者施用选定的多个治疗剂，意在 包括这些治疗剂不必定通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。
[0023] 术语"固定组合"指这些治疗剂以单一实体或剂型同时施用于患者。
[0024] 术语"联合制剂"在本文中定义成特别指如下的"成套药盒"：如上所定义的治疗剂 (a)和(b)能单独给药或同时或在不同时间点使用具有不同含量治疗剂(a)和(b)的不同固 定组合。那么，成套药盒的多部分能同时或按时间交错施用，即就成套药盒的任何部分而言 在不同时间点并以相等或不等的时间间隔来给予。联合制剂中待施用的治疗剂(a)与治疗 剂(b)总量之比可变，例如为了符合待治疗患者亚群需求或单一患者需求。在包括抗雌激素 试剂的实施方式中，术语"联合制剂"特别指如下"成套药盒"：如上所定义的治疗剂(a)、（b) 和(c)能单独给药或同时或在不同时间点使用具有不同含量治疗剂(a)、（b)和(c)的不同固 定组合。
[0025]术语"药学上可接受"在本文中定义成指在合理医学判断范围内适于接触对象(如 哺乳动物或人)组织的那些化合物、材料、生物试剂、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺 激、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比。
[0026]术语"药物组合物"在本文中定义成指含至少一种待施用于对象如哺乳动物或人 的治疗剂的混合物或溶液，以预防或治疗影响该哺乳动物的特定疾病或病症。
[0027] 术语"磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂"或"PI3K抑制剂"在本文中定义成指靶向、减少 或抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的化合物。
[0028] 本文所用的术语"戈那瑞林激动剂"包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林， 或其任何药学上可接受盐。戈舍瑞林在美国专利号4，100，274中公开并以ZOLADEX.?市 售。阿巴瑞克能如美国专利号5，843，901所公开进行配制。布舍瑞林以SUPREFACT?市 售。
[0029]本文所用的术语"抗雌激素试剂"涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合 物。所述术语包括但不限于它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。例如，它莫西芬 能以其市售形式如商品名NOLVADEX?施用。盐酸雷洛昔芬能以其市售形式如商品名 EVISTA?施用。氟维司群能如美国专利号4,659,516所公开进行配制或能以其市售形式 如商品名FASLODEX?施用。含抗雌激素试剂的本发明组合特定用于治疗雌激素受体阳 性肿瘤如乳腺肿瘤。
[0030] 本文所用的术语"治疗"或"处理"包括缓解、减少或改善对象中至少一种症状或实 现癌症进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少癌的一种或多种症状或者完全消除癌。在本 发明意义范围内，术语"治疗"还指阻滞、延迟癌症发生（即癌症临床表现之前的阶段)和/或 降低癌症发展或恶化的风险。本文所用的术语"预防"指预防、延迟或治疗(或者适当时上述 全部)对象中癌症的发展或继续或加剧。
[0031] 术语"联合治疗效果"或"联合治疗有效"指组合中的治疗剂可以分开(采用按时间 交错方式，特别是顺序特异性方式)施用，其时间间隔使得这些治疗剂在待治疗的温血动物 尤其是人中优选仍显示(优选协同性)相互作用（联合治疗效果）。情况是否如此能够测定， 包括通过跟踪血液水平，显示两种或所有治疗剂在至少某些时间区段中存在于待治疗人的 血液内。
[0032] 术语治疗剂组合的"有效量"或"治疗有效量"是对该组合所治疗癌症足以提供相 比基线临床可观察征象和症状有明显改善的量。
[0033]本文所用的术语"协同效应"指两种治疗剂，例如(a)PI3K抑制剂和(b)戈那瑞林激 动剂的作用产生某一效果，例如减缓癌症的症状进展或其症状，这一效果超过单独施用各 药物的效果的简单叠加。协同效应能用合适方法如S i gmo i d-Emax等式(Holford，N.H.GjPI Scheiner，L·B·，Clin ·Pharmacokinet · 6:429-453( 1981))、Loewe相加等式（Loewe，S·和 Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol · 114:313-326(1926))和中效等式（Chou,T.C. 和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul · 22:27-55(1984))计算。上述各等式能应用于实验数据 以产生相应的图从而协助评价药物组合的效果。与上述等式相关的对应图分别是浓度-效 果曲线、等效线图曲线和联合指数曲线。协同性可根据普通技术人员已知的方法计算所述 组合的协同得分来进一步显示。在实施方式包括抗雌激素试剂时，本文所用的术语"协同效 应"指三种治疗剂例如(a)PI3K抑制剂、（b)戈那瑞林激动剂和(c)抗雌激素试剂的作用产生 某一效果，例如减缓癌症的症状进展或其症状，这一效果超过单独施用各药物效果的简单 叠加或超过任一双重疗法。
[0034]本文所用的术语"对象"或"患者"包括动物，其能患有癌症或受癌症影响。对象示 例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在 优选的实施方式中，所述对象是人，如患有、有风险患有、或潜在能患有癌症的人。
[0035] 术语"约"或"大致"应表示在给定值或范围的10%以内，更优选5%以内。
[0036] 除非另有说明，本文所用的"药学上可接受盐"包括本发明化合物中可存在的酸性 和碱性基团的盐。所述盐能在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别使碱或 酸官能团与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。化合物的合适盐包括但不限于以 下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸 盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚 酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟 基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶 酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、 硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。同样，碱性含氮基团能用诸如以下的试剂季胺化：卤 代烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以及碘;二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基和 二戊基硫酸盐，长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴以及碘，芳基烷 基卤化物例如苯甲基和苯乙基漠，等等。
[0037] 本发明涉及包括以下的药物组合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，选自5-(2，6_二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或 其任何药学上可接受盐，和(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂，特定用于 分开、同时或依序应用以治疗或预防癌症。
[0038] 适合本发明的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂(PI3K)抑制剂选自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1 - ({4-甲基-5-[2-(2,2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或其任何药学上可 接受盐。
[0039] W007/084786描述特定嘧啶衍生物，发现其抑制PI3K活性。化合物5-(2,6-二-吗 啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(下文的"化合物A"）具有式(I)的化学结构
[0041 ] 化合物5-( 2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、其盐、其作 为PI3K抑制剂的效用和所述化合物的合成参见W0 2007/084786,所述专利在此通过引用全 文(例如实施例10)纳入本文。化合物A可以游离碱或其任何药学上可接受盐的形式存在。化 合物A优选采用其盐酸盐形式。
[0042] W02010/029082描述特定的2-甲酰胺环氨基脲衍生物，其被发现对磷脂酰肌醇-3- 激酶的α亚型具有高选择性。化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2， 2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（下文的"化合物B"）具有式 (II)的化学结构
[0044] 化合物(S)-吡咯烷-u-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1_二甲 基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺）、其盐、其作为ΡΙ3Κα亚型选择性抑制剂的效用和 所述化合物的合成参见W02010/029082，所述专利在此通过引用全文（例如实施例15)纳入 本文。化合物Β可以游离碱或其任何药学上可接受盐的形式存在。化合物Β优选采用其单游 离碱形式。
[0045] 戈那瑞林激动剂为本领域已知。特别适合用于本发明的戈那瑞林激动剂包括但不 限于阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何药学上可接受盐。
[0046]阿巴瑞克在美国专利号5,843,901中公开并具有以下化学结构：
[0048]阿巴瑞克能如美国专利号5,843,901所公开进行制备和配制。
[0049]戈舍瑞林在美国专利号4，100,274中公开并具有以下化学结构：
[0051 ]戈舍瑞林能如美国专利号4，100，274所公开进行制备和配制，或如市售的醋酸戈 舍瑞林形式，如采用商品名ZOL ADEX?。
[0052]布舍瑞林具有以下化学结构：
[0054] 布舍瑞林能以例如市售的、例如采用商品名为Supreftict?的醋酸布舍瑞林形式配 制。
[0055] 用于本发明的优选戈那瑞林激动剂是戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐。戈那瑞 林激动剂更优选是醋酸戈舍瑞林。
[0056] 抗雌激素试剂为本领域已知。用于本发明的可任选的抗雌激素试剂包括在雌激素 受体水平拮抗雌激素作用的化合物。
[0057] 特定用于本发明的抗雌激素试剂包括但不限限于它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬、 盐酸雷洛昔芬或其任何药学上可接受盐。
[0058]它莫西芬具有以下化学结构：
[0060]它莫西芬能例如以枸橼酸它莫西芬的市售形式施用，如采用商品名 NOLVADEX 酸或 SOLT 綱 OX?,
[0061 ]氟维司群在美国专利号4,659,516中公开并具有以下化学结构：
[0063]氟维司群能如美国专利号4,659,516所公开进行制备和配制，或可施用，例如以其 市售形式，如采用商品名F ASLODEX?。
[0064]雷洛昔芬具有以下化学结构：
[0066] 雷洛昔芬能例如以盐酸雷洛昔芬的市售形式施用，如采用商品名EVISTA?,
[0067] 用于本发明的优选抗雌激素试剂是它莫西芬或其任何药学上可接受盐。
[0068] 由编号、通用名或商品名确定的活性成分结构可获自标准纲要《默克索引》（"The Merck Index")的现行版本或获自数据库，如国际专利(Patents International)(如IMS世 界出版物（MS World Publications))。其对应内容通过引用纳入本文。
[0069]下文中将下述双重药物组合和/或三重组合称为本发明组合，双重药物组合包括 (a)选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈那瑞林激动剂， 三重组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈 那瑞林激动剂，以及(c)抗雌激素试剂的双重药物组合。
[0070] 在一个实施方式中，本发明组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任何药学上可 接受盐的PI3K抑制剂，和(b)选自阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何药学上可接受盐 的戈那瑞林激动剂。
[0071] 在一个实施方式中，本发明组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任何药学上可 接受盐的PI3K抑制剂，和(b)选自阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何药学上可接受盐 的戈那瑞林激动剂，以及(c)选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬或其任何药 学上可接受盐的抗雌激素试剂。
[0072]在一个优选实施方式中，本发明组合是双重药物组合或三重药物组合，所述双重 药物组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈 舍瑞林或其任何药学上可接受盐，所述三重药物组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任 何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，以及(c)它莫 西芬或其任何药学上可接受盐。
[0073] 除非另有规定，或由上下文明确指明，或不适用，否则提及用于本发明组合的治疗 剂则包括化合物的游离碱形式以及该化合物的所有药学上可接受盐。
[0074] 除非另有规定，或由上下文明确指明，或不适用，否则提及用于本发明组合的治疗 剂则进一步包括其中PI3K抑制剂特定是化合物A或其任何药学上可接受盐的额外实施方 式，和其中PI3K抑制剂特定是化合物B或其任何药学上可接受盐的实施方式。
[0075] 本发明特定涉及用于向所需对象分开、同时或依序施用的本发明组合，以治疗或 预防癌症。
[0076] 本发明特定涉及用于治疗或预防有需要对象癌症的本发明组合。在本发明的一个 实施方式中，本发明组合用于治疗或预防癌症，包括向对象施用组合疗法，包括有效量的选 自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂和有效量的戈那瑞林激动剂 (尤其是醋酸戈舍瑞林）。优选地，这些治疗剂以在组合时提供有益效果的治疗有效剂量施 用。施用可分开、同时或依序。
[0077] 在本发明的另一个实施方式中，本发明组合用于治疗或预防癌症，包括向对象施 用三重组合疗法，包括有效量的选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑 制剂和有效量的戈那瑞林激动剂(尤其是醋酸戈舍瑞林）以及有效量的抗雌激素试剂(尤其 是它莫西芬）。优选地，这些治疗剂以组合时提供有益效果的治疗有效剂量施用。施用可分 开、同时或依序。
[0078] 本发明组合特定用于在有需要的对象中治疗或预防癌症。
[0079] 本文所用的术语"癌症"指广泛范围的良性和恶性肿瘤，包括所有实体瘤和血液恶 性肿瘤。这类肿瘤的示例包括但不限于良性或恶性的乳腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小 细胞肺癌）、支气管癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝 细胞癌、胃癌、胃肠癌、胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌(如肾细胞癌)和肾 盂癌、肾上腺癌、膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、脑癌、头颈癌、小肠癌、多发性骨 髓瘤、白血病(如急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血 病）、非霍奇金淋巴瘤、结肠绒毛腺瘤、肿瘤、具有上皮特性的肿瘤和其组合。
[0080] 本发明组合抑制实体瘤生长，也抑制液体瘤。在本发明的另一个实施方式中，所述 癌症是实体瘤。术语"实体瘤"特别指乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道癌、宫颈癌、肺 癌（如小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、肾癌(如肾细胞癌）、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌和前列腺 癌。此外，根据肿瘤类型和所用的具体组合，能实现肿瘤体积减小。本文所公开的本发明组 合还适于预防肿瘤的转移扩散以及微转移生长或发展。在一个优选实施方式中，本文所公 开的本发明组合用于治疗癌症。
[0081] 本文所公开的本发明组合还适于治疗不良预后患者，尤其是所述不良预后患者患 有的癌症耐受使用抗雌激素试剂作为唯一治疗剂的疗法，例如所述癌症患者最初响应抗雌 激素试剂治疗但随后复发。此癌症可能在先前使用一种或多种抗雌激素试剂的治疗中产生 获得性耐药性，所述抗雌激素试剂例如上面所列和通过引用纳入本文的其中一种，如它莫 西芬。因此，在一个实施方式中，所述癌症耐受使用抗雌激素试剂作为唯一治疗剂的疗法。
[0082] 在另一个实施方式中，所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。在一个优选实施方式中，所 述癌症是激素受体阳性乳腺癌或雌激素受体阳性乳腺癌。
[0083]此外，本发明组合可特定用于治疗或预防癌症，所述癌症具有上调p85_pll0复合 体的Ρ85α突变和易位或ΡΙ3Κα过表达或扩增、PIK3CA体细胞突变或者PTEN胚系突变或体细 胞突变。
[0084] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合，用于治疗或预防癌症。
[0085] 在另一个实施方式中，本发明特定涉及用于治疗或预防乳腺癌的本发明组合。
[0086] 在一个优选实施方式中，本发明涉及包括以下的药物组合：（a)选自化合物A、化合 物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，用 于治疗或预防激素受体阳性乳腺癌。
[0087] 在一个优选实施方式中，本发明涉及包括以下的药物组合：（a)选自化合物A、化合 物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，以 及(c)它莫西芬或其任何药学上可接受盐，用于治疗或预防激素受体阳性乳腺癌。
[0088] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合，用于在有需要的对象中预防肿瘤 转移扩散或微转移生长或发展。
[0089] 在一个实施方式中，本发明涉及在有需要的对象中治疗或预防癌症的方法，所述 方法包括向所述对象施用治疗有效量的本发明组合。在各实施方式中，本发明组合优选以 在治疗上共同有效治疗所述癌症的量施用于患有所述癌症的患者。
[0090] 在另一个实施方式中，本发明涉及在有需要的对象中治疗或预防乳腺癌的方法， 所述方法包括向所述对象施用联合治疗有效量的本发明组合。
[0091] 在一个优选实施方式中，本发明涉及在有需要的对象中治疗或预防激素受体阳性 乳腺癌的方法，所述方法包括向所述对象施用联合治疗有效量的(a)选自化合物A、化合物B 或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐。
[0092] 在一个优选实施方式中，本发明涉及在有需要的对象中治疗或预防激素受体阳性 乳腺癌的方法，所述方法包括向所述对象施用联合治疗有效量的(a)选自化合物A、化合物B 或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和（b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，以及 (c)它莫西芬或其任何药学上可接受盐。
[0093]在另一个实施方式中，本发明涉及在有需要的对象中预防肿瘤转移扩散或微转移 生长或发展的方法，所述方法包括向所述对象同时、分开或依序施用联合治疗有效量的本 发明组合。
[0094] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防癌症的药物组合物 或药物中的应用。
[0095] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防乳腺癌的药物组 合物或药物中的应用。
[0096] 在一个优选实施方式中，本发明涉及药物组合在制备治疗或预防激素受体阳性乳 腺癌的药物组合物或药物中的应用，所述组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任何药学 上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐。
[0097] 在一个优选实施方式中，本发明涉及药物组合在制备治疗或预防激素受体阳性乳 腺癌的药物组合物或药物中的应用，所述组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任何药学 上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，以及（c)它莫西芬或 其任何药学上可接受盐。
[0098] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备预防肿瘤转移扩散或微转移 生长或发展的药物组合物或药物中的应用。
[0099] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防癌症中的应用。
[0100] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防乳腺癌中的应用。
[0101] 在一个优选实施方式中，本发明涉及药物组合在治疗或预防激素受体阳性乳腺癌 中的应用，所述组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制 剂，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐。
[0102] 在一个优选实施方式中，本发明涉及药物组合在治疗或预防激素受体阳性乳腺癌 中的应用，所述组合包括(a)选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制 剂，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，以及(c)它莫西芬或其任何药学上可接受盐。
[0103] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在预防肿瘤转移扩散或微转移生长 或发展中的应用。
[0104] 任何癌的性质都是多因素的。某些情况下，可联合作用机制不同的药物。然而，仅 考虑作用模式不同的任何治疗剂组合，不必定产生具有有利效果的组合。
[0105] 施用本发明的药物组合可不仅产生有益效果，例如协同治疗效果，如涉及抗增殖 活性，如涉及缓解、延迟症状发展或抑制症状，而且还产生令人惊讶的有益效果，例如与仅 施用一种本发明组合所用治疗剂的单一疗法相比，副作用更少、反应更持久、生活质量提高 或发病率降低。
[0106] 另一益处是可使用较低剂量的本发明组合的治疗剂，例如剂量需求不仅通常更 小，而且施用频率更低，或能用于减少单独使用这些治疗剂之一所观察到的副作用的发生 率。这与待治疗患者的愿望和需求一致。
[0107] 通过已建立的试验模型可显示，本发明组合产生本文之前描述的有益效果。本领 域技术人员完全能选择相关试验模型以证明所述有益效果。例如，本发明组合的药理学活 性可在基本如下文所述的临床研究或体内或体外试验程序中得到证明。
[0108] 例如，合适的临床研究特定是在癌症患者中的开放标签、随机化安全性和功效研 究。这些研究特定证明本发明组合治疗剂的协同作用。可直接通过这些本领域技术人员已 知研究的结果确定对一或多种癌症的有益效果。这些研究可能尤其适于比较用任一治疗剂 的单一疗法和本发明组合的效果。在一个实施方式中，选自化合物A、化合物B或其药学上可 接受盐的的PI3K抑制剂的剂量递增，直至达到最大耐受剂量，而戈那瑞林激动剂以固定剂 量施用。或者，选自化合物A、化合物B或其药学上可接受盐的PI3K抑制剂可以固定剂量施 用，而戈那瑞林激动剂的剂量递增。此外，这些研究可能尤其适合将单一疗法或双重疗法与 本发明三重药物组合疗法的效果相比较。在一个实施方式中，施用一定剂量的选自化合物 A、化合物B或其药学上可接受盐的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂并改良该剂量(若需要解决副 作用），而戈那瑞林激动剂和抗雌激素试剂以固定剂量施用。对于这些研究，各患者能每天 或间歇性接受一定剂量的PI3K抑制剂。治疗功效可在如下研究中测定:如在8、16、24、30、36 周后每8周评估肿瘤生长或进展或症状评分，或如在8、16、24周后每8周评估肿瘤生长或进 展或症状评分，直至第24周且随后每12周评估直至治疗结束。
[0109] 为确定一种或多种组分之间的协同相互作用，就所述效果而言的最优范围和各组 分的绝对剂量范围可通过向需要治疗的患者施用不同w/w比例范围和剂量的组分来明确测 量。对于人，进行患者的临床研究的复杂性和花费可能使用此试验形式作为主要的协同性 模型不切实际。然而，在一个物种中观察到的协同性能预测其它物种中的效果，且存在为测 量协同效果的动物模型（如本文所述），且这类研究的结果也能用于通过应用药代动力学/ 药效学方法预测其它物种所需的有效剂量比例范围和绝对剂量和血浆浓度。肿瘤模型与人 中所见效果之间的已确立相关性表明动物中的协同性可例如通过异种移植模型或合适细 胞系来证明。
[0110] 对于成年人，化合物A-般以每天约30mg-约300mg、或约60mg-约120mg、或约80mg-约1 OOmg、或约1 OOmg的剂量范围口服施用。优选地，对于成年人，化合物A以每天约80mg-约 l〇〇mg的剂量口服施用。日剂量能以每天一次或每天两次方案施用。
[0111] 对于成年人，化合物B-般以每天约30mg-约450mg、或约1 OOmg-约400mg、或约 300mg-约400mg、或约250mg-约350mg的剂量范围口服施用。优选地，对于成年人，化合物B以 每天约250mg-约350mg的剂量口服施用。日剂量能以每天一次或每天两次方案施用。
[0112] 戈舍瑞林用于本组合时，可以处方信息所示合适剂量施用。然而，剂量降低也是可 能的。本发明中，戈舍瑞林可以醋酸戈舍瑞林形式皮下注射施用于成年人，（相当于戈舍瑞 林游离碱的）剂量范围是每28天约2mg-约4mg、或约3mg-约4mg，或优选3.6mg;或通过皮下注 射，（相当于于戈舍瑞林游离碱的）剂量范围是每12周约9mg-约1 lmg、约10mg-约1 lmg，或优 选10.8mg。对于乳腺癌治疗，优选戈舍瑞林以（相当于于戈舍瑞林游离碱的)每28天3.6mg的 剂量施用。
[0113] 它莫西芬用于本组合时，可以处方信息所示合适剂量施用。然而，剂量降低也是可 能的。本发明中，枸橼酸它莫西芬可口服施用，（相当于它莫西芬游离碱的）剂量范围是成年 人中每天约5mg-约25mg、或约1 Omg-约20mg，或优选20mg。
[0114] 应理解各治疗剂可例如在一个单独剂量单位中或分成多个剂量单位方便地施用。 还应理解各治疗剂可采用每日一次或至多每日四次的剂量方便地施用。
[0115] 在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物或联合制剂，包括一定量的本发明组 合和可任选的至少一种药学上可接受载体，所述量在治疗上共同有效抵御癌症。在此药物 组合物中，治疗剂即PI3K抑制剂和/或戈那瑞林激动剂和/或抗雌激素试剂能以单一制剂或 单位剂型施用，同步但分开地施用，或通过任意合适的途径依序施用。优选地，PI3K抑制剂、 戈那瑞林激动剂和抗雌激素试剂同步但分开地施用。
[0116] 戈那瑞林激动剂是戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐(尤其是醋酸戈舍瑞林)时， 其通常经皮下注射分开施用。
[0117] 治疗有效量的本发明组合的治疗剂可同时或以任何顺序依序施用，所述组分能分 开或作为固定组合施用。例如，本发明所述治疗或预防癌症的方法可包括同时或以任何顺 序依序分开施用联合治疗有效量(优选协同有效量)的（i)游离或药学上可接受盐形式的第 一治疗剂，和（ii)游离或药学上可接受盐形式的第二治疗剂，以及可任选的（iii)游离或药 学上可接受盐形式的第三治疗剂。本发明组合的个体治疗剂可在治疗进程中的不同时间分 开施用或者以分开或单个组合形式同步施用。因此，本发明应理解成涵盖所有这些同时或 交替治疗的方案且术语"施用"也进行相应解释。PI3K抑制剂和戈那瑞林激动剂以及抗雌激 素试剂(若存在)优选分开施用。
[0118] 本发明组合所用各治疗剂的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、施用 模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因 素选择，包括施用途径和患者的肾及肝功能。掌握普通技术的临床医生或医师能容易确定 并处方出缓解、抵消或阻滞病症进展所需的各单一治疗剂的有效量。
[0119] 本发明组合所用各治疗剂的有效剂量可能需要一种治疗剂相较该组合的其它治 疗剂更频繁地施用。因此，为了能够恰当给药，包装的药物产品可包括含治疗剂组合的一种 或多种剂型以及含组合治疗剂之一但无该组合其它治疗剂的一种或多种剂型。
[0120] 当用于本发明组合的任何治疗剂以单个药物的市售形式使用时，除非本文他处另 有提及，其剂量和施用模式可与各市售药物包装说明书所提供的信息一致。
[0121] 产生功效而无毒性的本发明组合所用治疗剂(a)与(b)的最优比例、单独和组合剂 量、以及浓度基于治疗剂对靶位点的可及性的动力学，并用本领域技术人员已知的方法测 定。
[0122] 用于治疗或预防癌症的各治疗剂的最优剂量能用已知方法根据个体凭经验确定， 且会取决于多种因素，包括但不限于疾病进展程度;个体年龄、体重、总体健康、性别和饮 食;施用时间和途径；以及个体服用的其它药物。最优剂量可用本领域熟知的常规测试和过 程确定。
[0123] 可与载体材料联合生成单一剂型的本发明组合各治疗剂的量会根据所治疗个体 和特定施用模式而变化。在一些实施方式中，含本文所述药剂组合的单位剂型会包含组合 中各治疗剂在这些治疗剂单独施用时通常施用的量。
[0124] 剂量频率可根据所用治疗剂和待治疗或预防的特定病症而变化。患者一般用本领 域普通技术人员熟知的适合所治疗或预防病症的试验来监控疗效。
[0125] 本发明所述药物组合物可以本身已知的方式制备，且适合肠部施用（如口头或直 肠）和胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物）。或者，分开施用这些药剂时，一种 可以是肠内制剂而另一种可胃肠外施用。
[0126] 优选地，含PI3K抑制剂化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的药物组合物 适合肠部施用。
[0127] 所述新型药物组合物包含例如约10 % -约100 %、优选约20 % -约60 %的活性成分。 用于联合治疗的肠部施用或胃肠外施用药物制剂是例如采用单位剂型的那些，如糖衣片 剂、片剂、胶囊或栓剂、药囊以及安瓿。除非另有说明，其以本身已知的方式制备，例如通过 常规混合、造粒、包糖衣、溶解或冻干工艺。应理解各剂型个体剂量所含治疗剂之一的单位 内容物本身不需构成有效量，因为必需的有效量可通过施用多个剂量单位来达到。
[0128] 制备口服剂型的组合物时，可采用任何常见的药学上可接受载体，例如水、乙二 醇、油、醇、增味剂、防腐剂、着色剂;或就口服固体制品（如粉末、胶囊和片剂)来说，载体为 例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，相比液体制品优选 固体口服制品。由于施用便捷，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，其明显采用固 体药物载体。
[0129] 本领域普通技术人员可根据特定所需剂型性质通过常规实验选择一种或多种上 述载体，而没有任何过度负担。所用各载体的量能在本领域常规范围内变化。下列通过引用 全文纳入本文的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见《药用赋形剂手 册》（The Handbook of Pharmaceutical Excipients),第4版，Rowe等编，美国药学会 (American Pharmaceuticals Association) (2003);和《雷明顿：药物科学与实践》 (Remington:the Science and Practice of Pharmacy),第20版，Gennaro编，利平科特威 廉斯·威尔金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins) (2003) 〇
[0130] 药学上可接受崩解剂的示例包括但不限于淀粉;粘土;纤维素;藻酸盐;树胶;交联 聚合物，例如交联聚乙稀吡略烧酮或交联聚维酮，如ISP( International Specialty Products)(新泽西州韦恩）的P0LYPLASD0NE XL;交联羧甲基纤维素钠或可斯卡麦勒斯钠， 例如FMC的AC-D1-S0L;和交联羧甲基纤维素钙;大豆多糖;和瓜尔胶。所述崩解剂存在的量 可以是约〇%-约10%的组合物重量。在一个实施方式中，所述崩解剂存在的量是约0.1%-约5%的组合物重量。
[0131] 药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于淀粉;纤维素及其衍生物，例如微晶纤 维素如FMC(宾夕法尼亚州费城）的AVICEL PH，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基 纤维素，如陶氏化学公司（Dow Chemical Corp.)(密歇根州米德兰）的METH0CEL;蔗糖;葡萄 糖;玉米糖浆;多糖；以及明胶。所述粘合剂存在的量可以是约0 % -约50 %的组合物重量，例 如2 %-20 %的组合物重量。
[0132] 药学上可接受润滑剂和药学上可接受助流剂的示例包括但不限于胶态二氧化硅、 三硅酸镁、淀粉、滑石、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二 醇、粉状纤维素和微晶纤维素。所述润滑剂存在的量可以是约〇%_约10%的组合物重量。在 一个实施方式中，所述润滑剂存在的量可以是约〇.1%_约1.5%的组合物重量。所述助流剂 存在的量可以是约〇.1%_约10%重量。
[0133] 药学上可接受填充剂和药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于糖粉、可压缩 糖、糖化物(dextrate )、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖 和滑石。例如，所述填充剂和/或稀释剂存在的量可以是约〇%_约80%的组合物重量。
[0134] 在另一个实施方式中，本发明涉及联合制剂，所述制剂包括(a)-个或多个剂量单 位的选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂和(b) -个或多个剂量 单位的戈那瑞林激动剂，用于治疗或预防癌症。
[0135] 在另一个实施方式中，本发明涉及联合制剂，所述制剂包括(a)-个或多个剂量单 位的选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂和(b) -个或多个剂量 单位的戈那瑞林激动剂以及(c) 一个或多个剂量单位的抗雌激素试剂，用于治疗或预防癌 症。
[0136] 在一个实施方式中，本发明提供商业包装，包括作为活性成分的本发明组合以及 针对向需要的患者同时、分开或依序施用所述组合的说明书，用于治疗或预防癌症。
[0137] 在一个实施方式中，本发明提供商业包装，包括选自5_( 2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2， 2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐的作 为活性成分的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，以及针对向所需患者同时、分开或依序施 用所述活性成分与戈那瑞林激动剂的说明书，用于治疗或预防癌症。
[0138] 在另一个实施方式中，本发明提供商业包装，包括选自5_( 2，6-二-吗啉-4-基-嘧 啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2_ (2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受 盐的作为活性成分的PI3K抑制剂，以及针对向所需患者同时、分开或依序施用所述活性成 分与戈那瑞林激动剂和抗雌激素试剂的说明书，用于治疗或预防癌症。
[0139] 下列实施例阐明上述发明；但不意在以任何方式限制发明范围。本发明药物组合 的有益效果还能由下述临床研究或相关领域技术人员已知的其它试验模型确定。
[0140] 实施例1
[0141] 临床研究使用(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂即化合物A盐酸盐或化合物B游离碱 联合(b)醋酸戈舍瑞林和(c)它莫西芬，用于治疗有激素受体阳性/HER2阴性局部晚期或转 移性乳腺癌的绝经前患者。
[0142] 在有激素受体阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的绝经前患者中进行所述 组合的随机、开放标签、多中心II期临床试验，该组合包括(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂即 化合物A盐酸盐或化合物B游离碱联合(b)醋酸戈舍瑞林和(c)它莫西芬。在以下描述中，提 供的剂量针对化合物A游离碱，但可使用化合物A游离碱或其盐酸盐。
[0143] 此研究中，主要目标是评估和比较(a)化合物B联合它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(组 1)以及它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(组3)，与(b)化合物A联合它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(组2) 以及它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(组3)的初步效果。主要终点是9个月无进展生存(PFS)率(定 义为自随机化日期起9个月前无进展或死亡的患者数）。根据实体瘤治疗疗效评价标准 (RECIST 1.1)，基于局部放射学评价评估9个月PFS率。当没有处于基线的可测量疾病时，根 据出现一个或多个新病变以及现有不可测病变的进展，来评价患有不可测溶骨性（lytic) 或混合性(溶骨性和成骨性(blastic))骨病变的患者的疾病进展。
[0144] 次要目标包括：
[0145] ?依据无进展生存(PFS)，评估和比较化合物B/化合物A联合它莫西芬和戈舍瑞林 相比它莫西芬和戈舍瑞林的功效。
[0146] ?依据总反应率(0RR)和临床受益(CR+PR+SD)，评估和比较化合物B/化合物A联合 它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬和戈舍瑞林的抗肿瘤活性。
[0147] ?评估和比较化合物B/化合物A联合它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬和戈舍瑞 林对患者报告的健康状况的影响和对工作的影响。
[0148] ?依据不良事件(AE)的发生率、类型、强度、严重度和严重性以及研究中的剂量中 断、减少和剂量强度，评估和比较化合物B/化合物A联合它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬 和戈舍瑞林在激素受体阳性局部晚期和转移性乳腺癌的绝经前患者中的安全性和耐受性。
[0149] ?鉴定口服化合物B/化合物A联合它莫西芬和戈舍瑞林的药代动力学(PK)概况， 并鉴定它莫西芬本身以显示它莫西芬暴露与对照组相当。
[0150] 次要目标基于以下评价:无进展生存（定义为从随机化之日到首次记载任何原因 所导致的疾病进展或死亡之日间的时间），总反应率(定义为根据RECIST1.1基于当地研究 人员评估，有完全应答(CR)或部分应答(PR)的最佳总体疗效的患者比例），和临床受益率 (定义为根据当地研究人员评估有完全应答(CR)或部分应答(PR)的最佳总体疗效或者持续 超过24周的稳定疾病(SD)的患者比例）。分析次要目标是基于所有随机化患者的全分析集。 [0151]根据以下规则从总（病变）反应顺序确定各患者的最佳总体疗效：（a)完全应答 (CR)=在进展前间隔至少4周的至少2次测定CR，（b)部分应答(PR)=在进展前间隔至少4周 至少2次测定PR或更佳(且不够格成为CR)，（c)稳定疾病(SD) =随机化日期后>5周，至少1次 SD评估(或更佳）（且不够格成为CR或PR)，（d)疾病进展(PD) =随机化日期后15周(且不够格 成为CR、PR或SD)，和(e)UNK =所有其它情况（即不够格成为确定的CR或PR、超过6周后无 SD 或在前15周内早期进展）。
[0152] 安全性和耐受性通过以下分析评价：
[0153] ?按等级分的不良事件(AE)的发生率，根据通用术语标准(CTCAE)4.03版评估。
[0154] ?严重不良事件(SAE)的发生率，根据通用术语标准(CTCAE)4.03版评估。
[0155] ?符合AE的实验结果(血液学，血液化学，血脂情况，病毒标记)相比基线的变化。
[0156] ?生命体征相比基线的变化。
[0157] ?根据患者健康问卷-9(PHQ-9)和一般焦虑症-7(GAD-7)的潜在情绪改变的严重 性评价，在筛选时应用于所有患者并仅在随机分入组2的患者中随访。
[0158] 患者的适格性在筛选期测定，其在治疗开始前1-21天内发生。适格的患者在任何 筛选程序前必须提供签署的研究知情同意书，且在同意参加研究当日是>18岁的成年女性。 使用以下筛选纳入标准：
[0159] 1.患者有组织学和/或细胞学确诊的乳腺癌。
[0160] 2.患者有放射学或客观证据显示的手术不能治愈的局部晚期或转移性乳腺癌。
[0161] 3.患者有HER2-阴性乳腺癌(基于最新分析的肿瘤样品），定义为通过当地实验室 批准的测试，阴性免疫组织化学（IHC)荧光、非荧光发色或银原位杂交(分别为FISH/CISH/ SISH)检验或IHC状态为0、1+或2+(如果IHC 2+，则需要阴性SISH/FISH/CISH检验）。
[0162] 4.患者有通过当地实验室检测的雌激素受体(ER)阳性和/或孕激素受体(PgR)阳 性乳腺癌。
[0163] 5.患者处于绝经前期。绝经前状态定义为：
[0164] a)患者在过去12个月内有末次月经期，
[0165] 或
[0166] b)如果在过去3个月内使用它莫西芬，血浆雌二醇彡10pg/mL和FSH彡40IU/1或根 据当地实验室定义，在绝经前范围内，
[0167] 或
[0168] c)在化疗引发的闭经的情况下，血浆雌二醇彡10pg/mL和/或FSH彡40IU/1或根据 当地实验室定义，在绝经前范围内。
[0169] 6.患者同意使用有效避孕措施或没有生育能力。
[0170] 7.在转移性情况下患者之前没有内分泌治疗史。然而，
[0171] ?接受内分泌治疗持续时间不足3周且中断理由并非疑似或证据显示疾病进展的 患者符合条件
[0172] ?允许使用它莫西芬辅助治疗。此背景下，仅当疾病复发发生在接受最终剂量LH-RH激动剂/拮抗剂至少12个月后时，才允许之前使用LH-RH激动剂/拮抗剂。
[0173] ?已建立双磷酸盐治疗的患者可继续使用双磷酸盐。
[0174] 8.患者已经接受<1个既往化疗线用于转移性乳腺癌。
[0175] 9.对于接受既往全身治疗的患者，需要放射学或客观证据显示最终全身治疗时或 之后有复发或进展。
[0176] 10.患者必须有：
[0177] ?按照RECIST 1.1的可测量疾病（包括溶骨性或混合性（溶骨性+成骨性）骨病 变），和根据RECIST 1.1符合可测量标准的可鉴定软组织组分，或
[0178] ?没有可测量疾病时不可测的溶骨性或混合性(溶骨性+成骨性)骨病变。
[0179] 11.患者有适当的骨髓和器官功能，如以下实验值所定义：
[0180] ?嗜中性细胞绝对计数(ANC)兰1.0x109/L
[0181] ?血小板（PLT)会 100x109/L
[0182] ?血红蛋白（Hgb)兰9g/dl
[0183] ?国际标准化比率（INR)兰1.5
[0184] ?规定的正常范围(WNL)内的钾、钙(就血清白蛋白进行校正)和镁
[0185] ?血清肌酐兰1·5χ正常上限（ULN)
[0186] ?丙氨酸转氨酶(AST)和天冬氨酸转氨酶(ALT)彡ULN(或若存在肝转移，〈3.0 X ULN)
[0187] ?总血清胆红素彡ULN(或若存在肝转移，〈1.5 X ULN;或有良好记载的吉尔伯特 综合征患者中总胆红素〈3.0 x ULN且直接胆红素处于正常范围内，该综合征被定义为出现 数次高未结合胆红素血症发作，且CBC计数结果正常[包括正常网织红细胞计数和血涂片]、 正常肝功能试验结果，以及诊断时没有其它致因疾病过程[参见附录1])
[0188] ?空腹血糖<120mg/dL or 6.7mmol/L
[0189] * HbAlc<8%
[0190] 12.患者的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态5 2,研究人员认为该状态在筛选时稳 定。
[0191] 13.患者在研究开始前72小时内的血清验孕检查(β-hCG)为阴性。
[0192] 14.患者能咽下和保留口服药物
[0193] 患者必须满足所有筛选纳入标准以符合资格。使用以下筛选排除标准：
[0194] 1.患者处于绝经期后。
[0195] 2.有生育能力的女性(定义为:所有在生理上能怀孕的女性），除非其在研究治疗 给药期间采用有效避孕方法。有效避孕方法包括：
[0196] ?完全节欲（当这与对象的优选的和通常的生活方式一致时），周期性节欲(如安 全期法、排卵期法、基础体温法、排卵后期法)和抽出法是不能接受的避孕方法
[0197] ?在采取研究治疗前至少6周进行过输卵管结扎
[0198] ?男性绝育(筛选前至少6周）。对于研究的女性对象，切除输精管的男性伴侣应是 该对象的唯一伴侣
[0199] ?屏障避孕法:避孕套或子宫帽（隔膜或子宫颈/穹状帽），加上杀精泡沫/凝胶/薄 膜/乳膏/阴道栓剂
[0200] ?放置子宫内避孕器(IUD)或宫内节育器(IUS)
[0201 ] 口服避孕药(0C)，注射或植入激素法不能作为唯一的避孕方法。
[0202] 3.患者处于妊娠期或哺乳期，其中妊娠期定义为女性受精后并直至终止妊娠的状 态，由阳性人绒毛膜促性腺激素(hCG)实验室试验确认。
[0203] 4.在转移性情况下患者接受过先前的内分泌治疗。
[0204] 5.患者先前接受过使用PI3K抑制剂、AKT抑制剂和/或mTOR抑制剂的治疗。
[0205] 6.患者已经接受超过1种针对转移性疾病的化疗
[0206] ?晚期疾病的化疗线是含有至少1种细胞毒性化疗剂的抗癌方案并由于进展而中 断。如果细胞毒性化疗方案由于疾病进展以外的原因中断，则此方案不视为"既往化疗"
[0207] ?如果患者在辅助/新辅助疗法治疗中或治疗完成后6个月（对于基于紫杉烧的疗 法，是12个月）内有进展/复发，该疗法被视为转移性/复发疾病的既往化疗
[0208] 7.患者已知对化合物A、化合物B、它莫西芬或醋酸戈舍瑞林的任意赋形剂具有超 敏性。
[0209] 8.患者有症状性CNS转移。
[0210] ?具备无症状CNS转移的患者可参与此试验。患者必须在进入前3 28天完成任何 用于CNS的既往局部治疗(包括放射疗法和/或手术）
[0211] 9.患者在研究招募前3年内有并发恶性肿瘤或恶性肿瘤(经充分治疗的基底或鳞 状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌或治愈性切除的宫颈癌除外）。
[0212] 10.患者在研究药物开始前接受54周的大面积放射疗法或5 2周的限定面积放射 疗法，或未从这类疗法的相关副作用中恢复到1级或更好(脱发除外）。
[0213] 11.患者未从任何先前抗肿瘤治疗的相关副作用中恢复到1级或更好(脱发除外）。
[0214] 12.患者在研究药物开始前14天内接受过大手术或未从主要副作用中恢复。
[0215] 13.患者目前接受用皮质类固醇或另一免疫抑制剂的增强或慢性治疗(>5天），因 为慢性施用皮质类固醇(>5天)能诱导CYP3A4。
[0216] ?允许皮质类固醇的以下使用：单个剂量；局部施用（如皮疹），吸入喷雾（如阻塞 性气道病），滴眼剂或局部注射(如关节内）
[0217] 14.患者目前正在接受华法令或其它香豆素衍生抗凝剂，用于治疗、预防或其它。 允许用肝素、低分子量肝素(LMWH)或磺达肝素的治疗。
[0218] 15.患者目前正在接受的治疗采用已知为同工酶CYP3A的中等或强抑制剂或诱导 剂的药物。患者必须在治疗期开始前中断强诱导剂至少1周且必须中断强抑制剂。允许在进 入治疗期前转换不同药物。CYP3A的强和中等抑制剂和诱导剂列表请参见附录2的表14-1。 [0219] 16 ·患者的患者健康问卷-9(PHQ-9)得分兰12。
[0220] 17.患者对PHQ-9调查问卷中涉及自杀想法和意念的第9题选择"1、2或3"的回答 (独立于PHQ-9的总分）。
[0221 ] 18.患者的一般焦虑障碍-7(GAD_7)情绪量表评分兰15。
[0222] 19.患者患有活动性重郁发作、双相障碍（I或II型）、强迫性精神障碍、精神分裂 症、有自杀企图或意念、或行凶意念(如对自己或他人造成伤害的风险）或具有有记载的病 史，或患者有活动性严重人格障碍(根据DSM-IV定义），都不适格。注:对于在基线进行精神 治疗的患者，剂量和方案不应在研究药物开始前6周内改变。
[0223] 20.患者有3通用术语标准(CTCAE)等级3的焦虑。
[0224] 21.患者有活动性心脏疾病或心脏功能障碍史，包括以下任何一项：
[0225] a.研究开始前6个月内的不稳定型心绞痛
[0226] b.症状性心包炎
[0227] c.研究开始前6个月内有记载的心肌梗塞
[0228] d.有记载的充血性心力衰竭史(纽约心脏学会心功能分级III-IV)
[0229] e.有记载的心肌症
[0230] f.不受控制的高血压。
[0231] 22.根据多门控采集(MUGA)扫描或超声波心动图(ECHO)测定的患者的左心室射血 分数(LVEFK50%。
[0232] 23.患者有任何以下心脏传导异常
[0233] a.室性心律失常，良性室性早搏除外
[0234] b.需要起搏器或不受药物控制的室上性和结性心律失常
[0235] c.需要起搏器的传导异常
[0236] d.其它不受药物控制的心律失常
[0237] e ·筛选ECG时，患者的QTcF>480毫秒（用QTcF式）
[0238] 24.患者目前正在接受治疗所用药物已知有延长QT间期或诱导尖端扭转的风险， 且治疗在随机化前无法中断或转换成不同药物。
[0239] 25.患者的GI功能受损或有GI病，可显著改变化合物A或化合物B吸收(如溃疡病、 不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除）。
[0240] 26.患者有任何其它并发的严重和/或不受控制的医学病症，其根据研究人员判断 禁忌患者参与临床研究(如慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎等）。
[0241] 27.患者有不依从治疗方案史或不能签署知情同意书。
[0242] 28.患者有已知的HIV感染史(测试非强制性）
[0243] 29.患者目前同时正在使用其它批准或试验性抗肿瘤药。
[0244] 30.患者在招募前30天内或所述试验药品5个半衰期内参加过在先的探索性研究， 以更长者为准。
[0245] 患者必须不满足任何筛选排除标准才符合研究条件。
[0246] PHQ-9和GAD-7是经验证的（Kroenke，J·Gen Intern ·Med· 16(9): 606-13(2001 年9 月），Spitzer等，Arch. Intern.Med. 166(10): 1092-7(2006年5月22日），和Spitzer等，JAMA 282(18): 1737-44(1999年11月10日））患者自测问卷，其被开发用于临床实践。两种调查问 卷都必须在筛选期间完成。
[0247] 患者可自愿退出研究治疗或由研究人员决定退出。出于死亡或怀孕原因，患者必 须退出研究治疗。如果以下任何一项发生，患者可退出研究:不良事件、失访、不依从研究治 疗、医生决定、进行性疾病、方案偏离、怀孕或发现无法随机化。
[0248] 筛选后，患者随机分入以下三(3)个治疗组之一（1 )，比例为1:1: Ι-Hi:化合物B联 合醋酸戈舍瑞林和它莫西芬，里士化合物A联合醋酸戈舍瑞林和它莫西芬，和里^醋酸戈舍 瑞林和它莫西芬的组合。随机化通过以下分层：（a)肝和/或肺病(有或没有)和(b)先前用它 莫西芬治疗(有或没有）。为确保随机化无偏且对患者和研究人员隐瞒，随机化由交互式应 答技术(IRT)供应商使用将患者编号自动化随机分配给随机化编号的确认系统进行。这些 随机化编号与不同治疗组相连，进而关联药物编号。单独的药物随机化列表由供应商生成 以将随机药物编号分配给含各研究药物的药包。各研究组招入约50-70个患者，优选每组约 64个患者。
[0249] 向患者施用指定到其分配治疗组的研究药物。化合物A采用连续给药方案以100mg 剂量从第1天开始每天一次口服施用。化合物B采用连续给药方案以350mg剂量从第1天开始 每天一次口服施用。它莫西芬采用连续给药方案以20mg剂量每天一次口服施用。醋酸戈舍 瑞林以3.6mg剂量在周期1第1天以及每28天皮下施用。在研究中，一个治疗周期是28天。
[0250] 仅化合物A和化合物B允许剂量改变。它莫西芬或醋酸戈舍瑞林不允许剂量改变。 对于每个患者，在患者中止化合物A或化合物B治疗后，允许最多2次剂量改变。对于化合物 A，100毫克/天的起始剂量可减少到80毫克/天和之后的60毫克/天。对于化合物B，350毫克/ 天的起始剂量可减少到300毫克/天和之后的250毫克/天。如果化合物A或化合物B治疗中止 超过28天，则患者必须永久终止。
[0251 ]化合物A和化合物B的剂量改变和剂量中断指南参见下表(表1-1):






「02601
[0261] 所有剂量改变、中断或中止是基于由NCI临床毒性不良事件标准(NCI-CTCAE 4.03 版)分级的最差先前毒性。一旦剂量在治疗周期中降低，则在任何后续周期中不允许再提 高。如果任何药物施用出于毒性以外的原因中断，治疗可以同一剂量恢复。如果任何药物施 用由于非表1-1所述的不可接受毒性而中断，只要毒性转变到彡CTCAE 1级，治疗可以同一 剂量恢复，除非另有说明。在治疗以较低剂量恢复后(除了高血糖症），如果同一毒性以同一 严重性重现，则下一治疗再开始必须以较低剂量恢复，无论持续期间如何。
[0262] 为确认药物剂量的安全性和耐受性，对第一群组患者实施严格监控潜在DLT和完 全PK分析，所述患者在组1和组2中完成2个治疗周期。如果初始的6患者群组中有2个或更多 患者经历CLT，则后续患者的起始剂量是化合物A 80毫克/天和化合物B 300毫克/天。
[0263] 患者继续研究治疗，直至疾病进展、毒性不可接受或患者退出。在组1和组3之间以 及组2和组3之间进行对比功效和安全性评估。在组1和组2之间不进行直接比较。
[0264] 除非另有说明，为评价功效，根据RECIST指南(RECIST 1.1版)局部确定肿瘤评价。 进行以下放射性和临床评价：
[0265] ?在筛选和各后续肿瘤评估时的胸、腹部和骨盆的计算机断层扫描(CT)或磁共振 成象(MRI)。
[0266] ?优选的放射学技术是有静脉(i .v.)造影的CT。如果患者已知对CT造影剂有禁忌 症或在试验期间发展出禁忌症，应进行胸的非造影CT加腹部和骨盆的增强造影MRI(若可 能)。
[0267] ?在筛选骨病变时，根据机构指南进行全身骨扫描(如Tc-99骨扫描、全身骨MRI或 氟化钠正电子发射断层扫描(NaF PET))。
[0268] ?如果这种扫描在治疗开始前4周内的患者定期检查中已完成，此扫描能视作该 研究的筛选扫描，筛选后，扫描不需重复，除非有临床指征。若指示，应使用与筛选相同的方 法学。
[0269] ?在筛选时和各后续肿瘤评价时必须对骨扫描筛选时鉴定的在胸、腹部和骨盆CT (或MRI)上不可见的所有骨骼病变进行局部CT、MRI或X光。
[0270] ?如果存在或疑似脑转移，筛选时采用脑CT或MRI扫描，如果筛选时鉴定脑损伤， 脑CT或MRI在后续肿瘤评价中继续。
[0271] ?如果筛选时存在皮肤损伤，采用彩色照片(带有标尺）
[0272] ?就筛选时拍摄的任何损伤而言，皮肤彩色照片应在后续肿瘤评价中继续。
[0273] ?在筛选和各后续肿瘤评价时未由任何上面所列图像捕获的任何其它疾病部位 (如颈)的CT或MRI。超声不应该用于测量肿瘤病变。
[0274]肿瘤从随机化开始每8周评估直至第24周，随后每12周评估直至治疗结束（±7 天)。
[0275]每次访问时如下监控安全性:评价身体检查、生命体征、体能状态评估、ECG、心脏 成像、肺功能、血液学和生化的实验室评价(包括葡萄糖监测和病人自测情绪量表评价）以 及的所有严重和非严重不良事件。
[0276]所有中断研究治疗的患者在最后一剂研究治疗处理后接触28天以供安全性评估 (即评价不良事件和/或严重不良事件、合并用药），这些患者包括拒绝返回结束治疗访问的 那些。跟踪由于不良事件(包括异常实验值）导致治疗中断或永久终止的患者，直至事件解 决或稳定，以先到者为准。
[0277]应理解治疗的功效、安全性和耐受性可在中间的时间点（如组1和组2招募的前6名 患者的头2个治疗周期完成)或研究完成后评价。
【主权项】
1. 一种药物组合，所述组合包括：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，选自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任 何药学上可接受盐，（b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂。2. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述戈那瑞林激动剂选自阿巴瑞克、戈 舍瑞林、布舍瑞林或其任何药学上可接受盐。3. 如权利要求2所述的药物组合，其特征在于，所述戈那瑞林激动剂是醋酸戈舍瑞林。4. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述抗雌激素试剂选自它莫西芬、氟维 司群、雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬或其任何药学上可接受盐。5. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述抗雌激素试剂是它莫西芬或其任何 药学上可接受盐。6. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述戈那瑞林激动剂是醋酸戈舍瑞林且 所述抗雌激素试剂是它莫西芬或其任何药学上可接受盐。7. 如权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于同时、分开或 依序应用以治疗或预防癌症。8. 如权利要求7所述的药物组合，其特征在于，所述癌选自良性或恶性乳腺癌、肺癌、支 气管癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、 胃肠癌、胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌和肾盂癌、肾上腺癌、膀胱癌、子 宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、脑癌、头颈癌、小肠癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴 瘤、结肠绒毛腺瘤、肿瘤、具有上皮特性的肿瘤和其组合。9. 如权利要求8所述的药物组合，其特征在于，所述癌是激素受体阳性乳腺癌。10. 如权利要求1-6中任一项所述的药物组合在制备治疗或预防癌症的药物组合物或 药物中的应用。11. 如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述癌是激素受体阳性乳腺癌。12. -种在需要的对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗 有效量的：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，选自5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4_三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)戈那 瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂。13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述药物组合包括(a)磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K)抑制剂，选自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-I，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]_ 噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，以及 (c)它莫西芬或其任何药学上可接受盐。14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述癌是激素受体阳性乳腺癌。15. -种联合制剂，所述制剂包括：（a)-个或多个剂量单位的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制 剂，选自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-I，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)或其任何药学上可接受盐，和(b)-个或多个剂量单位的戈那瑞林激动剂，用于 治疗或预防癌症。16. 如权利要求15所述的联合制剂，其特征在于，所述制剂还包括一个或多个剂量单位 的抗雌激素试剂。17. -种商业包装，所述包装包括作为活性成分的权利要求1所述的药物组合以及针对 向所需患者同时、分开或依序施用所述药物组合的说明书，用于治疗或预防癌症。18. -种商业包装，所述包装包括作为活性成分的权利要求1中所述的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，以及针对向所需患者同时、分开或依序施用所述活性成分与戈那瑞林 激动剂的说明书，用于治疗或预防癌症。
【文档编号】A61K31/5377GK105916515SQ201580004798
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2015年1月13日
【发明人】S·希拉瓦特, C·马萨克斯
【申请人】诺华股份有限公司