用于治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性乳腺癌的雌激素受体调节剂的制作方法

用于治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性乳腺癌的雌激素受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本申请描述了治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性乳腺癌的方法。
【专利说明】用于治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性乳腺癌的雌激素 受体调节剂
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2014年4月18日提交的美国临时申请61/981,672;和2013年12月6日提 交的美国临时申请61 /913，167的权益，通过引用的方式将其全部并入本申请。
技术领域
[0003] 本申请描述了用雌激素受体调节剂(E)-3-(4-((E)-2- (2-氯-4-氟苯基 吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐治疗妇女的局部晚期或转 移性雌激素受体阳性乳腺癌的方法。
【背景技术】
[0004] 乳腺癌是最常见的癌症形式并且是全世界妇女中癌症死亡的首要原因。

【发明内容】

[0005] 在一个方面，本申请描述了治疗绝经后妇女的局部晚期或转移性雌激素受体阳性 (ER+)乳腺癌的方法，其包括向有此需要的绝经后妇女给药治疗有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的 盐。
[0006] 在一些实施方案中，所述乳腺癌为局部晚期或转移性雌激素受体阳性、人表皮生 长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。
[0007] 在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌在不超过一种先前疗法后已经复发 或进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌在一种或多种先前疗法后已经复发 或进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌在超过一种先前疗法后已经复发或 进展。在一些实施方案中，所述先前疗法为芳香酶抑制剂。在一些实施方案中，所述先前疗 法为氟维司群(fulvestrant)。
[0008] 在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在内分泌疗法存在下已经进 展。在一些实施方案中，所述局部晚期乳腺癌在大于6个月的针对ER+乳腺癌的内分泌疗法 后已经进展。在一些实施方案中，所述转移性乳腺癌在大于6个月的针对ER+乳腺癌的内分 泌疗法后已经进展。
[0009] 在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用芳香酶抑制剂的疗法存在 下已经进展。在一些实施方案中，所述芳香酶抑制剂为氨鲁米特(aminoglutethimide)、睾 内酯（testolactone)、阿那曲挫（anastrozole)、来曲挫（letrozole)、依西美坦 (exemestane)、伏氯挫（vorozole)、福美坦（formestane)、法倔挫（fadrozole)、4_羟基雄留 烯二酮、1，4,6_雄留三烯-3,17-二酮或4-雄留烯-3，6,17-三酮。在一些实施方案中，所述芳 香酶抑制剂为阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。在一些实施方案中，所述芳香酶抑制剂为阿那 曲唑。在一些实施方案中，所述芳香酶抑制剂为来曲唑。在一些实施方案中，所述芳香酶抑 制剂为依西美坦。
[0010] 在一些实施方案中，所述乳腺癌不适合具有治愈性的切除或放射疗法。
[0011] 在一些实施方案中，所述乳腺癌在至少6个月的针对雌激素受体阳性乳腺癌的内 分泌疗法后已经进展。
[0012] 在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用卡培他滨 (capecitabine)、他莫昔芬（tamoxifen)、依维莫司（everolimus)或氣维司群 (fulvestrant)的疗法存在下已经进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前 在用氟维司群的疗法存在下已经进展。
[0013] 在另一方面，本申请描述了治疗具有抗雌激素疗法后疾病进展的绝经后妇女的激 素受体阳性转移性乳腺癌的方法，其包括向有此需要的绝经后妇女给药治疗有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学 上可接受的盐。在一些实施方案中，所述激素受体阳性转移性乳腺癌为雌激素受体阳性转 移性乳腺癌。在一些实施方案中，所述雌激素受体阳性转移性乳腺癌为人表皮生长因子受 体2阴性(HER2-)乳腺癌。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌在不超过一种先前 疗法后已经复发或进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌在一种或多种先前 疗法后已经复发或进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌在超过一种先前疗 法后已经复发或进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在内分泌疗法存 在下已经进展。在一些实施方案中，所述局部晚期乳腺癌在大于6个月的针对ER+乳腺癌的 内分泌疗法后已经进展。在一些实施方案中，所述转移性乳腺癌在大于6个月的针对ER+乳 腺癌的内分泌疗法后已经进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用芳 香酶抑制剂的疗法存在下已经进展。在一些实施方案中，所述芳香酶抑制剂为氨鲁米特、睾 内酯、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦、法倔唑、4-羟基雄留烯二酮、1，4，6-雄 甾三烯-3，17-二酮或4-雄留烯-3，6，17-三酮。在一些实施方案中，所述芳香酶抑制剂为阿 那曲唑、来曲唑或依西美坦。在一些实施方案中，所述乳腺癌不适合具有治愈性的切除或放 射疗法。在一些实施方案中，所述乳腺癌在至少6个月的针对雌激素受体阳性乳腺癌的内分 泌疗法后已经进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用卡培他滨、他莫 昔芬、依维莫司或氟维司群的疗法存在下已经进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的 乳腺癌先前在用氟维司群的疗法存在下已经进展。
[0014] 在另一方面，本申请描述了治疗绝经后妇女的局部晚期或转移性雌激素受体阳性 (ER+)乳腺癌的方法，其包括(a)确定患有乳腺癌的绝经后妇女的乳腺癌肿瘤的ER状态以鉴 定ER+乳腺癌肿瘤;和(b)向患有ER+乳腺癌肿瘤的绝经后妇女给药治疗有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。在一些实施方案中，所述确定步骤包括使用选择性结合ER的检测示踪剂的全身 显像。在一些实施方案中，所述检测示踪剂为标记的17β-雌二醇。在一些实施方案中，所述 显像通过正电子发射断层成像术(PET)进行且所述检测示踪剂为16a- 18F_氟-17β_雌二醇 (FES)。
[0015] 在上述方面的一些实施方案中，向绝经后妇女口服给药治疗有效量的(Ε)-3_(4-((Ε)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。
[0016] 在上述方面的一些实施方案中，向绝经后妇女每天给药治疗有效量的(E)-3_(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。
[0017] 在上述方面的一些实施方案中，以连续每天用药方案(dosing schedule)向绝经 后妇女口服给药治疗有效量的（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0018] 在上述方面的一些实施方案中，治疗有效量的（E)-3-(4-((E)-2_(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐为约50mg/天 至约2000mg/天。
[0019] 在上述方面的一些实施方案中，治疗有效量的（E)-3-(4-((E)-2_(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐为约100mg/天 至约2000mg/天。
[0020] 在上述方面的一些实施方案中，治疗有效量的（E)-3-(4-((E)-2_(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐为约100mg/ 天、约 200mg/天、约 300mg/天、约 400mg/天、约 500mg/天、约600mg/天、约 700mg/天、约 800mg/ 天、约900mg/天、约 lOOOrng/天、约 1100mg/天、约 1200mg/天、约 1300mg/天、约 1400mg/天、约 1500mg/天、约 1600mg/天、约 1700mg/天、约 1800mg/天、约 1900mg/天或约 2000mg/天。
[0021] 在任一上述方面的一些实施方案中，每天一次向绝经后妇女给药治疗有效量的 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其 药学上可接受的盐。
[0022] 在任一上述方面的一些实施方案中，以等分剂量每天两次向绝经后妇女给药治疗 有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酸或其药学上可接受的盐。
[0023]在任一上述方面的一些实施方案中，以等分剂量每天三次向绝经后妇女给药治疗 有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酸或其药学上可接受的盐。
[0024]在任一上述方面的一些实施方案中，以等分剂量超过每天三次向绝经后妇女给药 治疗有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0025] 在任一前述方面的一些实施方案中，（i)每天一次;或（ii)在一天跨度内多次给药 治疗有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次或每 天四次给药有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0026] 在任一前述方面的一些实施方案中，向处于进食状态的绝经后妇女给药所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸。
[0027] 在任一前述方面的一些实施方案中，连续或间歇给药有效量的(E)-3-(4-((E)_2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的 盐。在一些实施方案中，连续给药有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲 唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天给 药有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基） 丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0028] 本申请所述方法，用途和组合物的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变 得显而易见。然而，应当理解的是，因为从该详细说明中本公开的精神和范围内的各种变化 和修改对本领域技术人员而言将变得显而易见，所以详细描述和具体实例，当指示具体实 施方案时，仅通过举例说明的方式给出。
【具体实施方式】
[0029] 乳腺癌是最常见的癌症形式并且是全世界妇女中癌症死亡的首要原因。所有乳腺 癌中大约80%表达并依赖于肿瘤生长和进展的雌激素受体(ER)。雌激素活性的调节和/或 合成是患有ER阳性(ER+)乳腺癌的绝经后妇女的治疗方法的重要基础(mainstay)。然而，尽 管可用的激素疗法诸如他莫昔芬，芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦)和全 ER拮抗剂/降解剂（例如，氟维司群)是有效的，许多患者最终复发或对这些药剂发展出抗 性，且因此为了需要最佳疾病控制进一步治疗。因此，需要开发具有增加的抗肿瘤活性的新 的ER靶向疗法有，以进一步延缓疾病进展和/或克服对当前激素疗法的抗性，并最终延长患 有ER+晚期乳腺癌的绝经后妇女的生存期。
[0030] 尽管对芳香酶抑制剂或他莫昔芬变得难治，抗性肿瘤细胞的生长和生存仍依赖于 ER信号传导；因此，患有ER+乳腺癌的患者可在先前激素的进展后仍对第二/第三线激素治 疗响应。在一些实施方案中，在内分泌抗性状态中，ER可以配体非依赖性方式进行信号传 导。在一些实施方案中，具有双重作用机制(诸如ER拮抗作用和降解）的药剂具有这样的潜 在性(potential):同时靶向配体依赖性和非依赖性ER信号传导，因此提高晚期ER+乳腺癌 的治疗结果。
[0031] 乳腺癌分期
[0032] 乳腺癌的分期基于许多因素，诸如肿瘤的大小，如果在淋巴结中发现癌症，以及癌 症已经扩散多远。分期被编号为〇、Ι、Π 、ΙΙΙ或IV，其中I期是最早期且IV期是最晚期。0期被 认为是非侵入性乳腺癌。Ι-ΙΙ期被认为是早期乳腺癌。III期被认为是局部晚期乳腺癌。IV 期被认为是转移性乳腺癌。这些描述是乳腺癌分期的宽泛描述，并且可能不包括所有可能 性。
[0033] 在一些实施方案中，Ι、ΙΙΑ和ΙΙΒ期(和一些ΙΙΙΑ期的癌症)被认为是早期乳腺癌。 在这些分期，癌细胞尚未扩散超出乳房或腋窝淋巴结(在手臂下的那些）。
[0034] 在一些实施方案中，局部晚期乳腺癌包括ΙΙΙΑ、ΙΙΙΒ和IIIC期。在一些实施方案 中，IIIA期乳腺癌包括这样的实例：肿瘤大小并不大，但癌细胞已经扩散到多个腋窝（手臂 下)淋巴结或胸骨附近的淋巴结。在一些其它实施方案中，IIIA期乳腺癌包括这样的实例： 肿瘤大，但有较少淋巴结扩散。IIIB期描述了这样的乳腺癌，其中所述肿瘤已经扩散至胸壁 或乳房的皮肤并且可能或可能没有扩散至淋巴结。IIIC期描述了这样的癌症：已经扩散至 淋巴结，在锁骨以下或以上，扩散至对多个腋窝(手臂下)淋巴结，或扩散至胸骨附近的淋巴 结。肿瘤可以是任何尺寸。
[0035] IV期描述了转移性乳腺癌，其为已经从乳房扩散至身体的其它部分，诸如骨骼(骨 转移)或肝、肺或脑（内脏转移)的癌症。
[0036]在一些实施方案中，本申请公开的方法针对治疗患有局部晚期或转移性ER+乳腺 癌的患者。在一些实施方案中，所述ER+转移性乳腺癌为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-) 乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌在不超过一种先前疗法后已经复发或进展。在一些 实施方案中，所述乳腺癌在一种或多种先前疗法后已经复发或进展。在一些实施方案中，所 述乳腺癌在超过一种先前疗法后已经复发或进展。在一些实施方案中，所述乳腺癌先前在 内分泌疗法存在下已经进展。在一些实施方案中，所述局部晚期乳腺癌在大于6个月的针对 ER+乳腺癌的内分泌疗法后已经进展。在一些实施方案中，所述转移性乳腺癌在大于6个月 的针对ER+乳腺癌的内分泌疗法后已经进展。在一些实施方案中，所述乳腺癌先前在用芳香 酶抑制剂的疗法存在下已经进展。在一些实施方案中，所述芳香酶抑制剂为氨鲁米特、睾内 酯、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦、法倔唑、4-羟基雄留烯二酮、1，4,6_雄甾 三烯-3,17-二酮或4-雄留烯-3，6,17-三酮。在一些实施方案中，所述芳香酶抑制剂为阿那 曲唑、来曲唑或依西美坦。在一些实施方案中，所述乳腺癌不适合具有治愈性的切除或放射 疗法。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用卡培他滨、他莫昔芬、依维莫 司或氟维司群的疗法存在下已经进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前 在用氟维司群的疗法存在下已经进展。
[0037] (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酸是具有低纳摩尔效力的与雌激素竞争结合雌激素受体的小分子非留体ERa拮抗剂。与 第一代ER诘抗剂诸如他莫昔芬相比，（E)-3-(4_( (E)-2_(2-氯-4-氟苯基)-1-( ΙΗ-吲唑-5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸完全拮抗ER对雌激素的响应并诱导乳腺癌细胞系中ER-a 的蛋白酶体降解。这些双重活性导致体外乳腺癌细胞系的ER-靶基因转录的完全拮抗。结果 是ER信号传导的强力抑制，并反过来抑制乳腺肿瘤细胞增殖。不像氟维司群(其为ER拮抗剂 和降解剂)那样，（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基） 苯基)丙烯酸有非留体化学骨架并展现出良好的口服生物利用度。
[0038]在体内，（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基） 苯基)丙烯酸在ER+乳腺癌的他莫昔芬敏感性和他莫昔芬抗性异种移植物模型中均展现出 剂量依赖性抗肿瘤活性。在所有模型中，有效剂量范围为l〇-l〇〇mg/kg/天，并且所有剂量耐 受非常良好。他莫昔芬抗性异种移植物模型的效力与对ER祀基因的有效拮抗活性和ER-a肿 瘤水平的降低有关。尽管在这些模型中展现出类似的转录和ER降解剂活性，但氟维司群似 乎不如(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯 酸有效。
[0039]本申请描述了（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基_)丁-1-烯- 1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐在治疗绝经后妇女的局部晚期或转移性雌激素 受体阳性乳腺癌的用途。在一些实施方案中，所述乳腺癌为局部晚期或转移性雌激素受体 阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳 腺癌先前在激素疗法存在下已经进展。在一些实施方案中，所述乳腺癌不适合具有治愈性 的切除或放射疗法。在一些实施方案中，所述乳腺癌在至少6个月的针对雌激素受体阳性乳 腺癌的内分泌疗法后已经进展。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用氟 维司群的疗法存在下已经进展。
[0040] 在另一方面，本申请描述了（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐在治疗具有抗雌激素疗法后疾病 进展的绝经后妇女的激素受体阳性转移性乳腺癌的用途。在一些实施方案中，所述激素受 体阳性转移性乳腺癌为雌激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方案中，所述雌激素受 体阳性转移性乳腺癌为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。
[0041 ] 在一些实施方案中，本申请描述了 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲 唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐用于治疗有此需要的绝经后 妇女的局部晚期或转移性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的用途。在一些实施方案中，所述乳 腺癌为局部晚期或转移性雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。在 一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在激素疗法存在下已经进展。在一些实施 方案中，所述乳腺癌不适合具有治愈性的切除或放射疗法。在一些实施方案中，所述乳腺癌 在至少6个月的针对雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌疗法后已经进展。在一些实施方案中， 所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用氟维司群的疗法存在下已经进展。在一些实施方案中， 所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用芳香酶抑制剂的疗法存在下已经进展。在一些实施方案 中，所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酸或其药学上可接受的盐适于口服给药。在一些实施方案中，所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐的 量为50mg至2000mg。在一些实施方案中，所述绝经后妇女处于进食状态。在一些实施方案 中，所述乳腺癌的ER+状态通过用16a- 18F-氟-17β-雌二醇(FES)作为检测示踪剂的正电子发 射断层成像术(PET)的全身显像确定。
[0042] 在一些实施方案中，本申请描述了（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲 唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有此需要的 绝经后妇女的局部晚期或转移性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的药物中的用途。在一些实 施方案中，所述乳腺癌为局部晚期或转移性雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性 (HER2-)乳腺癌。在一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在激素疗法存在下已经 进展。在一些实施方案中，所述乳腺癌不适合具有治愈性的切除或放射疗法。在一些实施方 案中，所述乳腺癌在至少6个月的针对雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌疗法后已经进展。在 一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用氟维司群的疗法存在下已经进展。在 一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用芳香酶抑制剂的疗法存在下已经进 展。在一些实施方案中，所述药物适于口服给药。在一些实施方案中，所述(E)-3-(4-((E)_ 2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的 盐的量为50mg至2000mg。在一些实施方案中，所述乳腺癌的ER+状态通过用16a-18F-氟-17β-雌二醇(FES)作为检测示踪剂的正电子发射断层成像术(PET)的全身显像确定。
[0043] 在一些实施方案中，本申请描述了（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲 唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐用于治疗具有抗雌激素疗法 的疾病进展的绝经后妇女的激素受体阳性转移性乳腺癌的用途。在一些实施方案中，所述 激素受体阳性转移性乳腺癌为雌激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方案中，所述雌 激素受体阳性转移性乳腺癌为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。在一些实施方案 中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用芳香酶抑制剂的疗法存在下已经进展。在一些实施 方案中，所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酸或其药学上可接受的盐适于口服给药。在一些实施方案中，所述(E)-3-(4-((E)_ 2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的 盐的量为50mg至2000mg。在一些实施方案中，所述绝经后妇女处于进食状态。在一些实施方 案中，所述乳腺癌的ER+状态通过用16a- 18F-氟-17β-雌二醇(FES)作为检测示踪剂的正电子 发射断层成像术(PET)的全身显像确定。
[0044] 在一些实施方案中，本申请描述了 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲 唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗具有 抗雌激素疗法的疾病进展的绝经后妇女的激素受体阳性转移性乳腺癌的药物。在一些实施 方案中，所述激素受体阳性转移性乳腺癌为雌激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方 案中，所述雌激素受体阳性转移性乳腺癌为人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。在 一些实施方案中，所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用芳香酶抑制剂的疗法存在下已经进 展。在一些实施方案中，所述药物适于口服给药。在一些实施方案中，所述(E)-3-(4-((E)_ 2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的 盐的量为50mg至2000mg。在一些实施方案中，所述乳腺癌的ER+状态通过用16a- 18F-氟-17β-雌二醇(FES)作为检测示踪剂的正电子发射断层成像术(PET)的全身显像确定。
[0045] 在一些实施方案中，本申请描述了 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲 唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗有此需要的绝 经后妇女的局部晚期或转移性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。
[0046] (E)-3-(4-((e)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酸述于美国专利公开2013/0231333中。
[0047] (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酸的药学上可接受的盐包括，但不限于：（1)通过使化合物与以下药学上可接受的酸反应 形成的酸加成盐:无机酸，诸如，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，偏磷酸等;或有机酸，诸如， 例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来 酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'_亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸）、3_苯基丙酸、 三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康 酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；（2)当存在于所述化合物中的酸性质子被金属离子，例 如碱金属离子(例如锂、钠、钾）、碱土离子(例如镁或钙)或铝离子替换时形成的盐。在一些 情况下，化合物与有机碱，诸如，但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基 葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基）甲胺配位。在其它情况下，本申请化合物与氨基酸，诸如， 但不限于，精氨酸、赖氨酸等形成盐。用于与化合物形成盐的药学上可接受的无机碱包括， 但不限于，氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
[0048] 一些术语
[0049] 本申请所用的术语"癌症"是指倾向于以不受控制的方式增殖，并且在一些情况 下，倾向于转移(扩散)的细胞的异常生长。
[0050] 本申请所用的术语"乳腺癌"是指组织学或细胞学证实乳腺腺癌。
[0051] 术语"局部晚期乳腺癌"是指已经从它在乳房开始的位置扩散至附近组织或淋巴 结，单位没有扩散至身体的其它部分的癌症。
[0052] 术语"转移性乳腺癌"是指已经从乳房扩散至身体的其它部分，诸如骨、肝、肺或脑 的癌症。转移性乳腺癌也称为IV期乳腺癌。
[0053] 本申请所用的术语"有效量"或"治疗有效量"，是指要给药的（E)-3-(4-((E)_2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐 的足够量，其将会某种程度减轻一个或多个所治疗的疾病或病症的症状。所述结果可以是 体征、症状减轻或疾病的病因的减少和/或缓解，或生物学系统的任何其它期望的改变。
[0054] 术语"连续每天用药方案"是指每天给药(E)-3-(4-((E)- 2-(2-氯-4-氟苯基卜卜 (1H-吲唑-5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐，而没有任何药物假 期(drug holidays)。在一些实施方案中，连续每天用药方案包括在每天大致相同的时间每 天给药(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯 酸或其药学上可接受的盐。
[0055] 本申请所用的术语"治疗"（"treat"、"treating"或"treatment"）包括减轻、缓和 或改善疾病或病症的至少一种症状，预防额外的症状，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病 症的发展，缓解疾病或病状，使疾病或病状消退，延迟状况进展，减轻由疾病或病症引起的 状况，或预防性和/或治疗性终止疾病或病症的症状。在一些实施方案中，治疗包括延长无 进展生存期。在一些实施方案中，治疗包括延长无疾病生存期。在一些实施方案中，治疗包 括减少相对于其它治疗选择的疾病进展的相对风险。在一些实施方案中，其它治疗选择包 括但不限于激素治疗(例如抗雌激素疗法，诸如他莫昔芬和/或氟维司群）。
[0056] 术语"无进展生存期"是疾病(诸如癌症)治疗期间和之后，即患者带病生活但它不 恶化的时间的量。在临床试验中，测量无进展生存期是看一种治疗产生多么良好的疗效的 一种方式。
[0057] 术语"无疾病生存期(DFS)"是指治疗后癌症结束，即患者没有任何所述癌症的体 征或症状生存的时间的长短。在临床试验中，测量无疾病生存期是看一种治疗产生多么良 好的疗效的一种方式。在一些实施方案中，DFS的增加为约1个月、约2个月、约2个月、约3个 月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个 月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月或大于20个 月。
[0058]术语"无转移生存期"或"MFS"是指研究中经指定时间段没有癌症扩散或死亡已经 存活的受试者的百分比。MFS通常报告为研究中治疗开始的时间。针对个体或研究人群报告 MFS。在一些实施方案中，无转移生存期的增加为约1个月、约2个月、约2个月、约3个月、约4 个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14 个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月或大于20个月。
[0059] 给药途径
[0060] (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙 烯酸或其药学上可接受的盐的合适给药途径，包括，但不限于，口服给药。在一些实施方案 中，（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 或其药学上可接受的盐以分散剂、溶液、悬浮液、片剂、胶囊剂或丸剂的形式给药。用于口服 给药的所有制剂呈适于此种给药的剂量。药物组合物的概要可见于例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E· , Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co·,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds., Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , Seventh Ed .(Lippincott ffi11iams& Wilkinsl999)中，通过引用的方式上述公开内容并入本申请。
[0061] 治疗有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯- 1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐可取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对 健康状况，以及其它因素而广泛地变化。
[0062] 本申请使用的术语"可接受的"意指相对于制剂、组合物或成分，是指具有在治疗 的女性的一般健康没有持久的有害作用。
[0063] 用药方法和治疗方案
[0064] 在一些实施方案中，向绝经后妇女口服给药(E)-3-(4-(( E)-2-(2-氯-4-氟苯基)_ Hm-吲唑-5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0065] 在一些实施方案中，每天向绝经后妇女给药(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)_ 1- dH-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案 中，每隔一天向绝经后妇女给药(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天、每隔一天、 每个第三天（every third day)、每个第四天（every fourth day)、每个第五天（every fifth day)、每个第六天(every sixth day)、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一 次向绝经后妇女给药(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0066] 在一些实施方案中，以连续每天用药方案向绝经后妇女口服给药(E)-3-(4-((E)_ 2- (2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的 盐。
[0067] 在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约50mg/天至约4000mg/天的（E)-3-(4- ((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约50mg/天至约3000mg/天的（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约50mg/天至约2000mg/天的（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约50mg/天至约lOOOrng/天的（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。
[0068] 在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约100mg/天至约2000mg/天的（E)-3-(4- ((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。
[0069] 在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约50mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约 200mg/天、约 250mg/天、约 300mg/天、约 350mg/天、约 400mg/天、约 450mg/天、约 500mg/天、约 550mg/天、约600mg/天、约650mg/天、约 700mg/天、约 750mg/天、约 800mg/天、850mg/天、约 900mg/天、约950mg/天、约 lOOOmg/天、约 1050mg/天、约 1 lOOmg/天、约 1150mg/天、约 1200mg/ 天、约 1250mg/天、约 1300mg/天、约 1350mg/天、约 1400mg/天、约 1450mg/天、约 1500mg/天、约 1550mg/天、约 1600mg/天、约 1650mg/天、约 1700mg/天、约 1750mg/天、约 1800mg/天、约 1850mg/天、约 1900mg/天、约 1950mg/天、约2000mg/天、约2050mg/天、约2 lOOmg/天、约 2150mg/天、约 2200mg/天、约 2250mg/天、约 2300mg/天、约 2350mg/天、约 2400mg/天、约 2450mg/天、约 2500mg/天、约 2550mg/天、约 2600mg/天、约 2650mg/天、约 2700mg/天、约 2750mg/天、约 2800mg/天、约 2850mg/天、约 2900mg/天、约 2950mg/天或约 3000mg/天的（E)- 3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学 上可接受的盐。
[0070] 在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约lOOmg/天、约200mg/天、约300mg/天、约 400mg/天、约500mg/天、约 600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约 900mg/天、约 lOOOmg/天、 约 1 lOOmg/天、约 1200mg/天、约 1300mg/天、约 1400mg/天、约 1500mg/天、约 1600mg/天、约 1700mg/天、约 1800mg/天、约 1900mg/天或约2000mg/天的（E)-3-(4_( (E)-2_(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0071 ] 在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约lOOmg/天、约200mg/天、约400mg/天、约 600mg/天、约 800mg/天、约 lOOOmg/天、约 1200mg/天、约 1400mg/天或约 1600mg/天的（E)-3_ (4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上 可接受的盐。
[0072] 在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约lOOmg/天的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4- 氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些 实施方案中，向绝经后妇女给药约200mg/天的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向绝 经后妇女给药约400mg/天的（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约 600mg/天的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基） 丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约800mg/天的（E)- 3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学 上可接受的盐。在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约lOOOmg/天的（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的 盐。在一些实施方案中，向绝经后妇女给药约1200mg/天的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施 方案中，向绝经后妇女给药约1400mg/天的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲 唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向绝经 后妇女给药约 1600mg/天的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0073]在一个实施方案中，所需日剂量方便地以单剂量或以同时(或经短的时间段)或以 适当间隔（例如两个、三个、四个或更多个亚剂量/天)给药的分开剂量形式存在。在一些实 施方案中，所需日剂量方便地以每天一次同时（或经短的时间段)给药的分开剂量形式存 在。在一些实施方案中，所需日剂量方便地以每天两次、每天三次或超过每天三次等份给药 的分开剂量形式存在。
[0074] 在一些实施方案中，每天一次给药所需每日量的向绝经后妇女给药的(E)-3_(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可 接受的盐。
[0075] 在一些实施方案中，以等分剂量每天两次给药每日量的向绝经后妇女给药的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学 上可接受的盐。
[0076]在一些实施方案中，以等分剂量每天三次给药每日量的向绝经后妇女给药的(E)_ 3- (4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学 上可接受的盐。
[0077]在一些实施方案中，以等分剂量超过每天三次给药每日量的向绝经后妇女给药的 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其 药学上可接受的盐。
[0078] 在某些其中没有观察到绝经后妇女的乳腺癌的状态的改善的实施方案中，（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上 可接受的盐的日剂量增加。在一些实施方案中，将每天一次用药方案改成每天两次用药方 案。在一些实施方案中，采用每天三次用药方案以增加给药的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐的量。
[0079] 在一些实施方案中，向处于禁食状态的绝经后妇女给药化)-3-(4-(化)-2-(2-氯_ 4- 氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。在一 些实施方案中，向处于进食状态的绝经后妇女给药(E)-3-(4-( (E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0080] 在一些实施方案中，给予绝经后妇女的（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基）-1-( 1H-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐的量取决于以下因素 而变化:诸如，但不限于，乳腺癌的状况和严重度、妇女的身份特性（identity)(例如，体 重)。
[0081] 如实施例中所述，实施用[18F]-氟雌二醇(FES)正电子发射断层成像术(PET)的显 像以定量肿瘤中的ER表达并评估对用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐的疗法的药效学响应。在一些实施 方案中，在给予(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酸或其药学上可接受的盐之前进行PET显像，然后继续用药。在一些实施方案中，在 第29天进行PET显像，然后继续用药。在一些实施方案中，在第2天至第60天之间进行PET显 像，然后继续用药。在一些实施方案中，在第2天至第30天之间进行PET显像，然后继续用药。 在一些实施方案中，在第2天至第15天之间进行PET显像，然后继续用药。在一些实施方案 中，在第16天至第30天之间进行PET显像，然后继续用药。在一些实施方案中，在用药后约2-24小时进行PET显像。在一些实施方案中，在用药后约2-20小时、在用药后约2-12小时、在用 药后约2-10小时、在用药后约18-24小时或在用药后约20-24小时进行PET显像。在一些实施 方案中，在用药后约2小时、在用药后约6小时、在用药后约8小时、在用药后约10小时、在用 药后约12小时、在用药后约14小时、在用药后约16小时、在用药后约18小时、在用药后约20 小时或在用药后约24小时进行PET显像。在一些实施方案中，对于接受100mg/天、200mg/天 或400mg/天的患者，在用药后约10小时进行PET显像。在一些实施方案中，对于接受600mg/ 天或800mg/天或lOOOmg/天或1200mg/天或1400mg/天或1600mg/天的患者，在用药后约20小 时进行PET显像。
[0082] 在一些实施方案中，在彡200mg/天的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐观察到完全靶标占据 (full target occupancy)。
[0083] 在一些实施方案中，观察到(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐展现出来自靶肿瘤组织的大于 50%、大于55%、大于60 %、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90% 或大于95% [18F]-氟雌二醇(FES)。
[0084] 在一些实施方案中，给药(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基吲唑-5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐提供最大标准化摄取值(SUV)的降 低大于50%、大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大 于90%或大于95%。
[0085] 如实施例中所述，在用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐治疗之前和之后收集肿瘤活检(软组织 或内脏病灶）。在一些实施方案中，肿瘤活检提供涉及(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-Um-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐对ER靶基因表达的 影响的信息。可能被监测的ER靶基因的实例包括，但不限于:AGR2、AREG、C3、CCND1、CXCL12、 ERBB2、GREB1、IL6、IRS1、PDZK1、PGR、SEMA3B、TFF1、TFF2、TFF3、T0P2A、WISP2。在一些实施方 案中，与治疗前活检相比，在通过来自用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑_ 5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐治疗的患者的肿瘤样本的免疫 组织化学判断的ER+乳腺癌细胞中，ER胞质蛋白水平降低>25%、>30%、>35%、>40%、> 45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96% 或〉 98%。在一些实施方案中，与治疗前活检相比，在通过来自用(E)-3-(4-( (E)_2_(2-氯_4_氣 苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐治疗的患者 的肿瘤活检的免疫组织化学判断的ER+乳腺癌细胞中，ER核蛋白水平降低>25%、>30%、> 35%、>40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、>75%、>80%、>85%、>90%、>95%、 >96%或>98%。在一些实施方案中，与治疗前活检相比，在通过来自用（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐 治疗的患者的肿瘤活检的免疫组织化学判断的ER+乳腺癌细胞中，通过Ki67标志物判断的 增殖指数降低>25%、>30%、>35%、>40%、>45%、>50%、>55%、>60%、>65%、>70%、> 75%、>80%、>85%、>90%、>95%、>96%或>98%。在一些实施方案中，患者用10011^/天、 200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1 OOOrng/天、1200mg/天、1400mg/天或 1600mg/天 的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或 其药学上可接受的盐治疗。
[0086] 在一些实施方案中，对患有乳腺癌的绝经后妇女实施用16a-18F_氟-17β_雌二醇或 [18F]-氟雌二醇(FES或18F-FES)正电子发射断层成像术(PET)的全身显像以评估乳腺癌肿 瘤中的ER表达，其中患有ER+乳腺癌肿瘤的妇女是为了用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐的疗法而选择 的。针对ER表达的全身显像可使用本领域已知的方法实施（参见，例如，Krutchen e t al.Journal of Nuclear Medicine 53(2):182-190,2012)〇
[0087] 在一些实施方案中，本申请描述了治疗绝经后妇女的局部晚期或转移性雌激素受 体阳性(ER+)乳腺癌的方法，其包括(a)使用 18F-FES-PET确定患有乳腺癌的绝经后妇女的乳 腺癌肿瘤的ER状态以鉴定ER+乳腺癌肿瘤;和(b)向患有ER+乳腺癌肿瘤的绝经后妇女给药 治疗有效量的(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯 基)丙烯酸或其药学上可接受的盐。
[0088] 实施例
[0089] 提供这些实施例仅用作说明性目的而非限制本申请提供的权利要求的范围。
[0090] 实施例 l:(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(lH-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸在患有局部晚期或转移性ER+乳腺癌的绝经后妇女中的临床试验
[0091] 本试验为评价(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐，在患有局部晚期或转移性ER+(HER2_)乳腺癌的 绝经后妇女中的效力和安全性的开放标签临床试验。
[0092]主要目的：确定患有局部晚期或转移性ER+(HER2_)乳腺癌的绝经后妇女的最大耐 受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)并评估(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐的安全性
[0093] 次要目的：评价单次和多次剂量治疗后(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1_ ( 1H-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐的药物动力学(PK) (例如(^、1'_^1](：、1' 1/2)。如果研究的1期（剂量递增((1〇86 68〇&1&^011))部分所示的安全 性和PK特征被认为有利地证明进一步继续研究延续的必要，则剂量递增后进行扩展队列以 进一步确认安全性和耐受性并评估的抗肿瘤活性初步证据（Ila期）。其它目的包括：用 [ 18F]_氟雌二醇(FES)正电子发射断层成像术(PET)[FES PET]实施药效学(PD)响应的生物 标志物的探索性评价;实施ER靶标基因表达的探索性评价;实施对(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基 )-1-(1Η-吲唑-5-基-) 丁-1-烯-1-基) 苯基） 丙烯酸或其药学上可接受的盐的 抗性机制的探索性评价。
[0094] 试验设计:在3-6位患者/剂量的队列中，向研究的I期部分的妇女分配递增剂量的 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其 药学上可接受的盐，直至使用标准化3+3标准确定最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量 (1^20)。将给药起始剂量为10〇11^/天的化)-3-(4-(的-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1!1-吲挫-5-基_) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐，接着剂量递增至200mg，并且此 后以200mg增量递增。在Ila期（剂量扩展(dose expansion))期间，将招募新的患者队列以 在 MTD/RP2D 进一步表征(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐的安全性和药物动力学。
[0095] MTD和/或RP2D将被定义为彡六分之一的患者具有剂量限制性毒性(DLT)的剂量。 剂量限制性毒性(DLT)定义:任意等级多3的非血液学毒性(不包括脱发）；任意等级多3的血 液学毒性>7天;任意等级的导致研究药物中断的毒性>7天。
[0096] Ila期：将由大约70位患有局部晚期或转移性ER+(HER2_)乳腺癌的绝经后妇女组 成的扩展队列在MTD/RP2D进行治疗以如下进一步表征(E)-3-(4_( (E)-2_(2-氯_4_氣苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐的安全性、PK 和抗肿瘤活性：
[0097] 扩展队列：70位患者，其在晚期/转移性情况下用芳香酶抑制剂进行过不超过1次 先前疗法。
[0098] 将对所有患者进行治疗直至疾病进展、不能接受的毒性或患者同意退出 (withdrawal of consent)。
[0099] 患者选择
[0100] I期-准入标准
[0101] 1.组织学或细胞学证实诊断具有不适合具有治愈性的切除或放射疗法的局部复 发性疾病或转移性疾病的证据的乳腺癌，均在至少6个月的针对ER+乳腺癌的内分泌治疗后 进展。
[0102] 2.ER-阳性肿瘤(根据当地实验室测试通过免疫组织化学[IHC]在彡1%细胞中染 色)。
[0103] 3.根据当地实验室测试的HER2-阴性乳腺癌(对于没有内部控制探针（internal control probe)的系统，细胞膜蛋白表达的IHC结果为0或+1，或FISH结果显示HER2/CEP17 比率〈1.8，或每个核HER2基因的拷贝的平均数少于4)。
[0104] 4.必须已使用他莫昔芬至少2个月。
[0105] 5.必须已使用氟维司群至少6个月。
[0106] 6.必须已使用任意其它抗癌激素疗法至少2周。
[0107] 7.必须已使用任意化学疗法至少3周。
[0108] 8.女性，18岁或更年长。
[0109] 9.绝经后状态定义为：
[0110] 先前双侧卵巢切除（Prior bilateral surgical oophorectomy)
[0111] 年龄彡56岁：自末次月经以来自然停经彡1年
[0112] 年龄〈56岁，自末次月经以来停经彡1年且血清雌二醇水平(<20pg/mL)和FSH水平 (>40mIU/mL)处于绝经后范围
[0113] 年龄〈56岁，经历子宫切除，其中一个或两个卵巢留在原处，或具有他莫昔芬诱导 的停经且他莫昔芬停药彡1年以及血清雌二醇水平(<20pg/mL)和FSH水平(>40mIU/mL)处于 绝经后范围
[0114] 年龄〈56岁，在LHRH激动剂(处于稳定剂量多1年)上具有医学绝经，其中停经彡1年 且他莫昔芬停药彡1年以及血清雌二醇水平（<20pg/mL)处于绝经后范围，不考虑FSH/LH水 平
[0115] 10.东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，EC0G)体力状态< 2〇
[0116] 11.使先前疗法或手术操作的所有急性毒性作用解决至基线或等级<1(不包括脱 发或不被认为是患者的安全风险的其它毒性）。
[0117] 12.如由以下标准定义的足够的器官功能：
[0118] 中性粒细胞绝对计数(ANC)彡1500/yL
[0119] 血小板彡 1〇〇,〇〇〇/μL
[0120] 血清天冬氨酸转氨酶(AST)和血清丙氨酸转氨酶(ALT)彡3x正常值上限(ULN)，或 如果肝功能异常是由于潜在的恶性肿瘤，则AST和ALT彡5x ULN
[0121] 总血清胆红素.5x ULN，不考虑继发于肿瘤的肝脏受累（liver involvement)。 由于允许Gilbert综合征，所以纳入血清间接胆红素增加(彡3x ULN)的患者
[0122] 血清肌酐彡1.5x ULN
[0123] 13.签署知情同意书并注明日期，表明受试者(或合法代表)在招募之前已被告知 试验的所有相关方面。
[0124] 14.遵从预定访问、治疗计划、实验室测试和其它试验操作的意愿和能力。
[0125] I期-排除标准
[0126] 1.未经治疗的或有症状的CNS转移。注:在招募之前12周内放射学稳定的经治疗且 无症状的CNS转移的患者是容许的，条件是在招募之前长期使用的皮质类固醇已经停药4 周。
[0127] 2.子宫内膜病症。
[0128] 3.在晚期/转移性情况下超过2次先前化学疗法(先前的辅助化学疗法是容许的， 只要它发生在多招募前12个月）
[0129] 4.针对晚期疾病用任意全身性抗癌疗法的当前治疗或在另一临床试验上的任意 全身性实验治疗。
[0130] 5.在招募之前2年内诊断有任何继发性恶性肿瘤，除了经充分治疗的基底细胞或 鳞状细胞皮肤癌，或原位癌(carcinoma in situ)。
[0131] 6.在招募之前12个月内具有任何以下情形：心肌梗塞，严重的/不稳定型心绞痛， 等级多2的持续性心律失常，任何等级的心房纤颤，冠状动脉/外周动脉旁路移植，有症状的 充血性心脏衰竭，或脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作）。
[0132] 7.活动性炎性肠病或慢性腹泻，短肠综合征，或上胃肠道手术(包括胃切除）。
[0133] 8.已知的人类免疫缺陷病毒感染。
[0134] 9.招募之前4周内进行大手术或放射治疗。
[0135] 10.根据研究者的判断，其它严重的急性或慢性医学或精神状况或实验室异常(可 能增加与参与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释)将会使 该受试者不适于进入该研究。
[0136] Ila期-纳入标准
[0137] 1.组织学或细胞学证实诊断具有不适合具有治愈性的切除或放射疗法的局部复 发性疾病或转移性疾病的证据的乳腺癌，均在至少6个月的针对ER+乳腺癌的内分泌治疗后 进展。
[0138] 2.ER-阳性肿瘤(根据当地实验室测试通过免疫组织化学[IHC]在彡1%细胞中染 色)。
[0139] 3.根据当地实验室测试的HER2-阴性乳腺癌(对于没有内部控制探针的系统，细胞 膜蛋白表达的IHC结果为0或+1，或FISH结果显示HER2/CEP17比率〈1.8,或每个核HER2基因 的拷贝的平均数少于4)。
[0140] 4.在晚期/转移性情况（用芳香酶抑制剂的先前辅助治疗是容许的）下的不超过1 次用AI先前治疗后疾病进展：
[0141]在晚期/转移性情况下，患者必须自完成辅助治疗多12个月复发或治疗后多6个月 进展
[0142] 仅队列1:不容许先前的氟维司群
[0143] 仅队列2:容许先前的氟维司群。
[0144] 5.必须已使用最近的内分泌疗法至少2周。
[0145] 6.必须已使用任意化学疗法至少3周。
[0146] 7.女性，18岁或更年长。
[0147] 8.绝经后状态定义为：
[0148] 先前双侧卵巢切除
[0149] 年龄彡56岁：自末次月经以来自然停经彡1年
[0150] 年龄〈56岁，自末次月经以来停经彡1年且血清雌二醇水平(<20pg/mL)和FSH水平 (>40mIU/mL)处于绝经后范围
[0151] 年龄〈56岁，经历子宫切除，其中一个或两个卵巢留在原处，或具有他莫昔芬诱导 的停经且他莫昔芬停药彡1年以及血清雌二醇水平(<20pg/mL)和FSH水平(>40mIU/mL)处于 绝经后范围
[0152] 年龄〈56岁，在LHRH激动剂(处于稳定剂量多1年)上具有医学绝经，其中自末次月 经停经多1年且以及血清雌二醇水平(<20pg/mL)处于绝经后范围，不考虑FSH/LH水平
[0153] 9 ·东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态为0或1。
[0154] 10.使先前疗法或手术操作的所有急性毒性作用解决至基线或等级<1(不包括脱 发或不被认为是患者的安全风险的其它毒性）。
[0155] 12.如由以下标准定义的足够的器官功能：
[0156] 中性粒细胞绝对计数(ANC)彡1500/yL
[0157] 血小板彡 100,000AiL
[0158] 血清天冬氨酸转氨酶(AST)和血清丙氨酸转氨酶(ALT)彡3x正常值上限(ULN)，或 如果肝功能异常是由于潜在的恶性肿瘤，则AST和ALT彡5x ULN
[0159] 总血清胆红素彡1.5x ULN，不考虑继发于肿瘤的肝脏受累。由于允许Gilbert综合 征，所以纳入血清间接胆红素增加(彡3x ULN)的患者
[0160] 血清肌酐彡1.5x ULN
[0161] QTc<460 晕秒（msec)
[0162] 13.签署知情同意书并注明日期，表明受试者(或合法代表)在招募之前已被告知 试验的所有相关方面。
[0163] 14.遵从预定访问、治疗计划、实验室测试和其它试验操作的意愿和能力。
[0164] Ila期-排除标准
[0165] 1.未经治疗的或有症状的CNS转移。注:在招募之前12周内放射学稳定的经治疗且 无症状的CNS转移的患者是容许的，条件是在招募之前长期使用的皮质类固醇已经停药4 周。
[0166] 2.子宫内膜病症。
[0167] 3.先前治疗：
[0170] 4.针对晚期疾病用任意全身性抗癌疗法的当前治疗或在另一临床试验上的任意 全身性实验治疗。
[0171] 5.用任意研究药剂的先前治疗。
[0172] 6.在招募之前2年内诊断有任何继发性恶性肿瘤，除了经充分治疗的基底细胞或 鳞状细胞皮肤癌，或原位癌。
[0173] 7.在招募之前12个月内具有任何以下情形：心肌梗塞，严重的/不稳定型心绞痛， 等级多2的持续性心律失常，任何等级的心房纤颤，冠状动脉/外周动脉旁路移植，有症状的 充血性心脏衰竭，或脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作）。
[0174] 8.活动性炎性肠病或慢性腹泻，短肠综合征，或上胃肠道手术(包括胃切除）。
[0175] 9.已知的人类免疫缺陷病毒感染。
[0176] 10.招募之前4周内进行大手术。
[0177] 11.招募之前2周内进行放射治疗。
[0178] 12.根据研究者的判断，其它严重的急性或慢性医学或精神状况或实验室异常(可 能增加与参与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释)将会使 该受试者不适于进入该研究。
[0179] 肿瘤评估
[0180] 将实施疾病评估。显像研究包括胸部、腹部和骨盆的CT扫描，以及骨扫描。客观肿 瘤响应（objective tumor response)或疾病进展的放射影像确认将基于RECIST vl.l (EiSenhauer，2009)。对于骨扫描检测到的新的骨病灶，将需要第二显像模式（例如，CT或 MRI)确认该进展。
[0181] 应在筛选和随访期间使用相同的评估方法和相同的技术。当没有医学禁忌时，需 要静脉内（IV)造影(contrast)。对IV造影具有禁忌证的患者可进行替代CT实施的腹部和骨 盆的MRI检查以及胸部的非造影CT。通过正电子发射断层成像术(PET)扫描或超声的肿瘤评 价不可代替CT。
[0182] 相关研究
[0183] 具有 18FES_PET革E1 标参与（Target Engagement)的药效学
[0184] 将实施用[18F]-氟雌二醇(FES)正电子发射断层成像术(PET)的显像以定量肿瘤 中的ER表达并评估度用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐的疗法的药效学响应。虽然FES摄取可在患者之 间变化，但通常FES摄取在给定时间点在病灶之间相当一致，并且平均摄取为个体患者提供 ER表达的合理概要。可影响标准摄取值(SUV)的因素，诸如性激素结合球蛋白（SHBG)，将根 据需要被调整(Peterson ,2011)。此外，由于每种药物的半衰期长以及它们潜在干扰FES摄 取，所以对于先前用他莫昔芬(至少2个月）或氟维司群(至少6个月）治疗的患者可能需要清 除期。FES-PET研究将作为混合PET/CT显像衰减校正和病灶定位实施。
[0185] 组织芯活检（Core Biopsies)
[0186] 将收集治疗前和治疗后肿瘤活检(软组织或内脏病灶）以评价：
[0187] -肿瘤组织学;肿瘤vs .间质vs .纤维化组织
[0188] -通过免疫组织化学或免疫荧光检测的ERa和PR蛋白水平
[0189] -增殖指数(Ki67)
[0190] -ER靶基因调节：可能监测的ER靶基因的实例包括，但不限于：AGR2，AREG、C3、 CCND1、CXCL12、ERBB2、GREB1、IL6、IRS1、PDZK1、PGR、SEMA3B、TFF1、TFF2、TFF3、T0P2A、 WISP2〇
[0191] 循环肿瘤 DNA(ctDNA)
[0192] 在处于I期(剂量递增)和Ila期(剂量扩展）的所有患者中，在筛选、第3循环第1天、 第6循环第1天，以及在研究停药的时间收集额外的血液样品用于分析循环肿瘤DNA (ctDNA)〇
[0193] 实施例2:局部晚期或转移性ER+乳腺癌的绝经后妇女的(￡)-3-(4-((￡)-2-(2-氯_ 4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的I期临床试验
[0194] 对实施例1所述的I期研究中招募的前41位患者进行初步分析。在研究的I期部分 招募41位患者，跨越9个不同的剂量递增队列。所述患者为患有晚期或转移性乳腺癌的绝经 后妇女，其先前在用先前疗法后复发或进展：芳香酶抑制剂阿那曲唑、依西美坦和来曲唑 (90%);化学疗法(68%)，包括卡培他滨(27%)、他莫昔芬(54%)、氟维司群(41%)、依维莫 司（19% )，以及其它研究性药剂(17% )。
[0195] 在41位患有晚期或转移性乳腺癌的患者(在4次先前治疗的中值上进展）中，（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸是安全的 并且耐受良好。药物动力学特征是线性和剂量成正比，其中在或超过600mg QD实现目标血 药浓度。具有经由FES-PET显像在多个剂量水平有力的靶标参与，并在肿瘤标本中降低ER和 Ki-67水平的证据。初步总体临床获益率为42%; 35%患者先前用氟维司群治疗。
[0196] 本申请所述的实施例和实施方案仅用于说明目的并且向本领域技术人员所建议 的各种修改或改变都包括在本申请的精神和范围（purview)以及所附权利要求书的范围 (scope)之内。
【主权项】
1·(Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯 酸或其药学上可接受的盐用于治疗有此需要的绝经后妇女的局部晚期或转移性雌激素受 体阳性(ER+)乳腺癌的用途。2·(Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯 酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有此需要的绝经后妇女的局部晚期或转移性雌 激素受体阳性(ER+)乳腺癌的药物中的用途。3. 权利要求1或权利要求2的用途，其中所述乳腺癌为局部晚期或转移性雌激素受体阳 性、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌。4. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述绝经后妇女的乳腺癌在激素疗法存在下先 前已经进展。5. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述乳腺癌不适合具有治愈性的切除或放射疗 法。6. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述乳腺癌在至少6个月的针对雌激素受体阳 性乳腺癌的内分泌疗法后已经进展。7. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述绝经后妇女的乳腺癌先前在氟维司群存在 下已经进展。8. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述绝经后妇女的乳腺癌先前在用芳香酶抑制 剂的疗法存在下已经进展。9. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基）-1-(1H-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐适于口服给药。10. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐的量为50mg至 2000mg〇11. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述绝经后妇女处于进食状态。12. 前述权利要求中任一项的用途，其中所述乳腺癌的ER+状态通过用16a-18F-氟-17β-雌二醇(FES)作为检测示踪剂的正电子发射断层成像术(PET)的全身显像确定。13. (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙 烯酸或其药学上可接受的盐用于治疗具有抗雌激素疗法后疾病进展的绝经后妇女的激素 受体阳性转移性乳腺癌的用途。14. 权利要求13的用途，其中所述激素受体阳性转移性乳腺癌为雌激素受体阳性转移 性乳腺癌。15. 权利要求14的用途，其中所述雌激素受体阳性转移性乳腺癌为人表皮生长因子受 体2阴性(HER2-)乳腺癌。16. 权利要求13-15中任一项的用途，其中绝经后妇女的乳腺癌先前在用芳香酶抑制剂 的疗法存在下已经进展。17. 权利要求13-16中任一项的用途，其中所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸或其药学上可接受的盐适于口服给药。18. 权利要求13-17中任一项的用途，其中所述(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸或其药学上可接受的盐的量为50mg至 2000mg〇19. 权利要求13-18中任一项的用途，其中所述绝经后妇女处于进食状态。20. 权利要求13-19中任一项的用途，其中所述乳腺癌的ER+状态通过用16a-18F-氟-17 β-雌二醇(FES)作为检测示踪剂的正电子发射断层成像术(PET)的全身显像确定。21. (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基-)丁-1-烯-1-基）苯基）丙 烯酸或其药学上可接受的盐，用于治疗有此需要的绝经后妇女的局部晚期或转移性雌激素 受体阳性(ER+)乳腺癌。
【文档编号】A61P35/04GK105916501SQ201480066547
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2014年12月5日
【发明人】E·乔马内瓦尔, B·T·H·特鲁昂, I·陈, J·H·黑格, D·F·罗伊乔杜里
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司