一种醋酸巴多昔芬的制备方法与流程

本发明涉一种醋酸巴多昔芬的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

巴多昔芬(bazedoxifene)是新一代选择性雌激素受体调节剂(SERM)，可竞争性抑制1713——雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。其结构式如下所示：

巴多昔芬的合成方法很多，但是目前绝大多数合成方法都先制备1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚，然后经加氢还原脱苄基保护得到巴多昔芬。该路线中脱苄基的方法大部分专利及文献中都采用钯碳催化加氢还原反应，如US2012253038A1、WO2009012734A2及文献1-2(文献1：卫金强,刘文杰,江洁滢,等.醋酸巴多昔芬合成工艺研究[J].化学研究与应用,2015,27(8),1217-1210；文献2：陈姗,刘相奎,俞雄,等.醋酸巴多昔芬的合成[J].中国新药杂志,2013(13),1571-1573)。其反应方程式如下所示：

上述加氢还原脱保护的方法虽然简便可行，但反应中使用较昂贵的钯碳且需要在高温高压(3-10Mpa的高压)下进行反应，操作复杂且对设备要求较高，存在操作中可能发生泄漏、爆炸等的安全隐患，产业化放大存在困难。

技术实现要素：

针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供一种新的醋酸巴多昔芬的制备方法。该方法采用微反应器，以价格较低的雷尼镍作为催化剂，在低温低压(0.1-0.5Mpa)下即可进行快速反应，并取得了较高的反应收率。相比现有的制备方法，本发明的反应条件温和，原料成本低，反应时间极短，可流水线操作，收率高且后处理步骤简单，使本工艺更易于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种醋酸巴多昔芬的制备方法，包括：在催化剂作用下，1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(化合物Ⅰ)与氢气反应得到巴多昔芬(化合物Ⅱ)；巴多昔芬经醋酸酸化得到醋酸巴多昔芬；其特征是，以雷尼镍作为催化剂，在微反应器内于20～40℃下，控制氢气压力0.1～0.5Mpa下，化合物Ⅰ与氢气进行反应1s-10s得到巴多昔芬。化学反应方程式如下所示。

优选的，上述反应中采用的有机溶剂为溶剂1中的任意一种，或者溶剂1与溶剂2的混合溶剂。溶剂1：甲醇、乙醇、异丙醇；溶剂2：乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

优选的，雷尼镍的用量为1～10％g/g(以化合物Ⅰ计)，优选2～4％。

本发明的具体方案如下：

1)准备浆料：将化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入雷尼镍混合搅拌均匀使其悬浮于溶液中，得到浆料备用；

2)微反应器反应：用氮气置换微反应器的加热区内空气，微反应器加热区加热至20～40℃，使用氢气置换氮气并控制氢气压力0.1～0.5Mpa；采用浆料泵将浆料输入微反应器的加热区反应1s-10s(通过加热区管道长度及进料速度控制反应时间)，经后处理得到醋酸巴多昔芬。

所述微反应器包括加热区和冷却区通过管道依次连接；所述加热区的前端设有液体进口和气体进口。浆料和氢气分别自液体进口和气体进口进入加热区反应后，再进入冷却区冷却，并通过外接的收集器收集。本发明的微反应器由康宁(上海)管理有限公司提供。

优选的，步骤1)有机溶剂用量为5-20ml/g，优选5-10ml/g(以化合物Ⅰ计)。

优选的，所述步骤2)的后处理为：反应完成后冷却，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加醋酸，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温至10℃-20℃，保温析晶、抽滤、鼓风干燥得到醋酸巴多昔芬。

本发明通过实验证明：由于雷尼镍的活性低于钯碳，直接以雷尼镍替代钯碳，高温高压下反应，加氢反应不完全(见对比例1)。同时以钯碳作为催化剂采用微反应器在低温低压下进行反应，产品的收率一般(见对比例2)，而将微反应器和雷尼镍催化剂相结合，在低温低压下即可得到较高的收率。其原因推测为：微反应器的内部的微结构使得它具有非常大的表面积/体积比率。雷尼镍表面上是细小的灰色粉末，但从微观角度上，粉末中的每个微小颗粒都是一个立体多孔结构，这种多孔结构使得它的表面积大大增加。二者结合，化合物Ⅰ、雷尼镍与氢气瞬间充分混合，同时相互间接触充分因而反应完全，从而获得较高的收率。

本发明的有益效果：使用价格较低的雷尼镍替代昂贵的钯碳，有效降低生产成本；使用微反应器，生产呈流水线式操作，反应效率高，反应条件温和(低温低压)，操作安全可控，反应时间短，成本低，得到产品收率高(≥95％)，质量好，更易于工业化生产。

附图说明

图1为本发明的微反应装置示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：

如图1所示的微反应装置包括微反应器、浆料泵、收集器、换热器、氮气及氢气储存设备和管道若干。

所述微反应器包括加热区和冷却区通过管道依次连接；所述加热区的前端设有液体进口和气体进口。浆料和氢气分别自液体进口和气体进口进入加热区反应后，再进入冷却区冷却，并通过外接的收集器收集。

所述液体进口通过管道与浆料泵相连，将浆料通过浆料泵经液体进口送入加热区。所述气体进口通过管道分别与氮气、氢气储存设备相连，管道上设有单向阀，氮气或氢气单向自气体进口通入加热区；所述加热区与换热器(或加热器)相连，以实现对加热区进行加热；所述冷却区的后端与接收器相连，冷却器上设有循环水的进出口，以便接入循环水进行冷却。

实施例1

1)准备浆料：将100g化合物Ⅰ完全溶于500ml乙醇中，常温下加入3g的雷尼镍，搅拌均匀，得到浆料备用。

2)微反应器反应：使用氮气充分置换微反应器的加热区内空气，然后将微反应器的加热区预热至内温30℃，然后通入氢气，控制压力0.2-0.3MPa下将步骤1)的浆液通过浆料泵打入微反应器的加热区控温30℃反应3-8s；反应完成后通过冷却区域(冷却区域通入循环水冷却)冷却后，收集反应液；

3)生成醋酸巴多昔芬：过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加10g醋酸，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温至15℃，保温析晶1h，抽滤、鼓风干燥得白色固体77.9g，收率95.5％，纯度99.3％。

实施例2

1)准备浆料：将500g化合物Ⅰ完全溶于4000ml乙醇和乙酸乙酯(3:1)混合液中，常温下加入20g的雷尼镍，搅拌均匀，备用；

2)微反应器反应：使用氮气充分置换微反应器内空气，给微反应器预热至内温40℃，通入氢气，反应控制压力0.3-0.4MPa，将浆液由浆料泵打入微反应器内，在加热区域控温40℃反应1-5s；反应完成后通过冷却区域冷却(冷却区域通入循环水冷却)后，收集反应液；

3)过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加50g醋酸，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温10℃-20℃，保温析晶1h，抽滤、鼓风干燥得白色固体347.3g，收率96.7％，纯度98.9％。

对比实例1：未使用微反应器只使用雷尼镍反应

将100g化合物Ⅰ完全溶于500ml甲醇中，常温下加入3g的雷尼镍，搅拌均匀，使用1L高压加氢反应釜，氮气置换后加入氢气，氢气压力保持在5-6Mpa，加热至温度80℃，保温反应8-10h后，收集反应液，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加10g醋酸，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温10℃-20℃，保温析晶1h，抽滤、鼓风干燥得白色固体44.2g，摩尔收率54.2％，纯度35.9％。

对比例2：仅使用微反应器未采用雷尼镍反应

采用100g的10％Pd/C代替20g的雷尼镍，其余同实施例2。经反应得白色固体394.2g，收率85.2％，纯度98.5％。