专利名称：卡泊芬净中间体的纯化的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于纯化环肽的方法。
背景技术：
环肽是其中的端胺基与端羧基形成内部肽键的多肽。几种环肽因其有益的药用特性而闻名。一个范例是作为有效抗真菌剂的棘白菌素(echinocandin)类。环肽可以是天然存在的化合物，但也可以通过全合成或通过天然存在或制备的前驱体的合成或基因改性而得到；后一类称为半合成的环肽。药用棘白菌素的例子是环六肽阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、西洛芬净(ciIofungin)和米卡芬净(micafungin),它们可用于治疗真菌感染、特别是由曲霉菌(Aspergillus)、芽生菌(Blastomyces)、假丝酵母(Candida)、球孢子菌(Coccidioides)和组织胞衆菌 (Histoplasma)引起的真菌感染。阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净都是衍生自天然存在的棘白菌素(例如棘白菌素B (echinocandin B)、纽莫康定Atl (pneumocandin A0)或纽莫康定B0(pneumocandin B0))的半合成环肽。尽管大自然可以提供半合成环肽的复杂化学结构的实质性部分，但是在许多所有手性中心都要具有所需构型的情形中，主要的缺点为在发酵期间通常形成贯穿该方法的副产物，最终成为杂质。仅在很少数的例子中，可以按一定方式调整发酵过程以避免杂质的形成。特别是当这些杂质的结构与主要产物密切相关时，它们的除去通常很冗长并且通常需要没有先例的方法，因为所关注的主要产物是化学不稳定的和/或易于外消旋。用发酵得到的纽莫康定Btl(2)来制备卡泊芬净(I)(其中两种化合物中的R1 =C(O) (CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3)是其中杂质的除去成为重要问题的方法。
权利要求
1.一种纯化通式(3)的化合物的方法，
2.如权利要求I所述的方法，其中，在进行步骤(c)之前除去所述第一溶剂。
3.如权利要求I或2中任意一项所述的方法，其进一步包括在步骤(c)之后分离通式(3)的所述化合物。
4.如权利要求I到3中任意一项所述的方法，其中，所述第一溶剂是醇。
5.如权利要求I到4中任意一项所述的方法，其中，所述第二溶剂包含酯、醇和水。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述第二溶剂进一步包含酸。
7.如权利要求I到6中任意一项所述的方法，其中,R1为C(O)(Ch2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3O
8.如权利要求7所述的方法，其进一步包括将通式(3)的所述化合物转化为卡泊芬净或其药物可接受盐。
9.一种组合物，其包含通式(3)的化合物，
10.如权利要求9所述的组合物，其中，R1为C(O) (CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3和/或其中R2为苯基。
全文摘要
本发明涉及一种通过硅酸盐来纯化通式(3)的环肽的方法。
文档编号C07K7/56GK102947327SQ201180017296
公开日2013年2月27日 申请日期2011年3月22日 优先权日2010年3月29日
发明者罗伯特斯·马特修斯·帕特·德 申请人:中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司