一种醋酸巴多昔芬杂质a的分离制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种从己多昔芬原料中分离获得纯度大于97%的杂质A的制备方法， 可应用于对照品研究。属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 己多昔芬为一种新化学结构的选择性雌激素受体调节剂（SERM)。可竞争性抑制雌 二醇与雌激素受体ER的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髓部的骨密度， 故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。本品由美国Wyeth-Ayerst公司（现 Pfizer公司）所开发，欧盟于2009年4月27日批准用于治疗闭经后骨质疏松症。
[0003] 己多昔芬联合雌激素可预防骨质丢失，且不会刺激乳腺或子宫。相较于雷洛昔芬， 己多昔芬发生纤维囊肿乳房疾病的发生率显著较低。己多昔芬在改善子宫特性方面比雷洛 昔芬和拉索昔芬更具有优势。另外血管舒缩不稳定显示它对中枢神经系统的副作用较小， 在激活肝醋酶启动因子方面，它为一种相对有效的激动剂而雷洛昔芬则无效。当与雷洛昔 芬连用时，能够抑制雷洛昔芬对晒齿类动物子宫的刺激作用，本品较其他SERMs更具有祀 向性，是目前同类品种中最好的选择。
[0004] 对于己多昔芬杂质的相关研究意义非常重大，它可W用于己多昔芬生产中的杂质 定性及定量分析，从而可W提高己多昔芬的质量标准，为人民安全用药提供重要的指导意 义。杂质A的化学结构式如下：
[0005]
【主权项】
1. 一种醋酸巴多昔芬杂质A的分离制备方法，其特征在于：以含量80 %~98 %的巴 多昔芬为原料，采用氧化破坏条件，同时以制备型高效液相色谱为分离手段，以醋酸盐缓冲 液-乙腈为洗脱体系，具体步骤为： (1) 样品预处理：将含量80%~98%的醋酸巴多昔芬用一定比例的磷酸盐缓冲液-乙 腈溶液溶解，加入3%双氧水，放置半小时至2小时，配制成浓度为1~lOmg/ml的巴多昔芬 氧化破坏溶液，经0. 22~0. 45um微孔滤膜过滤； (2) 色谱柱处理：高效液相色谱柱选择制备型高效液相色谱柱，以5~20倍柱体积 的洗脱体系溶液平衡色谱柱；洗脱体系溶液为磷酸缓冲盐乙腈溶液，其体积浓度为25%~ 50% ； (3) 进样：将过滤后的样品溶液进样，进样体积为1~IOml; (4) 洗脱：采用洗脱体系溶液洗脱色谱柱，流速控制在10~200ml/min，在线紫外监测， 收集含有杂质A的洗脱液； (5) 脱盐处理：采用葡聚糖凝胶柱进行脱盐处理； (6) 杂质A的获取：减压浓缩所收集到的杂质A洗脱液，至干，即获得纯度大于96%的 杂质A。
2. 根据权利要求1所述杂质A的分离制备方法，其特征在于：所述制备型高效液相色 谱色谱柱可以选用商品化或自己装填的制备型高效液相色谱柱；其填料为C8或C18键合相 填料，自己装填的制备型高效液相柱装填方式为湿法装柱。
3. 根据权利要求2所述杂质A的分离制备方法，其特征在于：所述制备型高效液相色 谱柱的填料粒径为5~10iim。
4. 根据权利要求1所述杂质A的分离制备方法，其特征在于：所述在线紫外监测，其监 测波长为220~230nm。
5. 根据权利要求1所述杂质A的分离制备方法，其特征在于：所述杂质A洗脱液收集 后，减压浓缩，浓缩温度控制在30~40°C。
【专利摘要】本发明涉及一种从巴多昔芬原料中分离获得纯度大于97％的杂质A的制备方法，可应用于对照品研究，属于医药领域。
【IPC分类】C07D209-12
【公开号】CN104774170
【申请号】CN201410018185
【发明人】秦引林, 李敬芝
【申请人】江苏柯菲平医药股份有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年1月14日