专利名称：巴泽多昔芬醋酸盐的结晶多晶型物的制作方法
技术领域：
本发明涉及选择性雌激素受体调节剂1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇醋酸盐(巴泽多昔芬(bazedoxifene)醋酸盐)的结晶多晶型物，称作A型。
背景技术：
巴泽多昔芬醋酸盐(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇醋酸盐)，具有如下所示的化学式 属于的药物类别典型地称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)。与其分类相一致，巴泽多昔芬表现出对雌激素受体(ER)有亲和性，但是表现出组织选择性的雌激素作用。例如，巴泽多昔芬醋酸盐在临床前子宫刺激的模型中表现出很小或没有子宫响应刺激。相反地，巴泽多昔芬醋酸盐在骨质减少的切除卵巢大鼠模型中表现出防止骨损失和降低胆固醇的类似雌激素激动剂的作用。在MCF-7细胞系(人乳腺癌细胞系)中，巴泽多昔芬醋酸盐表现为雌激素拮抗剂。这些数据证明巴泽多昔芬醋酸盐在骨和心血管的脂肪参数上是雌激素的，而在子宫和乳房组织中是抗雌激素的，因此在其中涉及雌激素受体的许多不同疾病或类似疾病状态的治疗中有潜在的作用。
美国专利5,998,402和6,479,535报导巴泽多昔芬醋酸盐的制备，并表征该盐具有熔点174-178℃。合成制备巴泽多昔芬醋酸盐还出现在通常的文献中。参见例如Miller等，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657，报导该盐为晶型固体，具有熔点170.5-172.5℃。药物生物活性的进一步描述也出现在通常的文献中(例如Miller等，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。
众所周知特定药物的结晶多晶型物时常是药物制备容易性、稳定性、溶解度、储藏稳定性、配制的容易性和体内药理学的重要决定因素。当相同的物质成分以不同的晶格排列时产生多晶型，导致特定多晶型物具有不同的热力学性质和稳定性。在可以制备两种或多种多晶型物的情况下，希望有方法制备纯形式的两种多晶型物。在决定哪个多晶型物为优选的时，必须比较多晶型物的许多性质，基于许多物理性质变量选择优选的多晶型物。完全可能在一些情况下一种多晶型物是优选的，所述情况的某些方面例如制备的容易性、稳定性等被认为是关键的。在另外的情况下，由于更大的溶解度和/或更优的药代动力学，不同的多晶型物可能是优选的。
因为改善的药物剂型表现出例如更好的生物利用度或更好稳定性，两者是一致的追求，目前对新的更纯的现存药物分子的多晶型物存在需求。本文所述的巴泽多昔芬醋酸盐的多晶型物满足了这些和其它的需要。
附图简述
图1描述了巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的粉末X-射线衍射图，其中衍射角(2θ)范围5°至40°，步长0.02°。
图2描述了巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物在KBr压片中的IR光谱。
图3描述了巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的示差扫描量热法(DSC)迹线。
图4描述了巴泽多昔芬醋酸盐B型多晶型物DSC迹线作为比较。
发明概述本发明提供巴泽多昔芬醋酸盐的结晶多晶型物(A型)，根据本文提供的粉末X-射线衍射数据、IR数据和DSC数据表征。
本发明进一步提供含有巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的组合物。
本发明进一步提供巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的制备方法，包含a)将六亚甲基亚氨基苄氧基吲哚与氢化试剂在溶剂中和任选在氢化催化剂的存在下，并且在适合形成包含巴泽多昔芬游离碱的反应混合物的反应条件下反应一段时间，；b)将反应混合物用醋酸并且在适合形成巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的条件下处理一段时间。
本发明进一步提供治疗患有与雌激素缺乏或雌激素过量相关的疾病或综合征的哺乳动物的方法，包含给所述的哺乳动物施用治疗有效量的巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物。
本发明进一步提供治疗患有子宫内膜组织增生或异常发育相关疾病或病症的哺乳动物的方法，包含给所述的哺乳动物施用治疗有效量的巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物。
本发明进一步提供降低哺乳动物胆固醇的方法，包含给所述的哺乳动物施用治疗有效量的巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物。
本发明进一步提供抑制哺乳动物骨损失或乳腺癌的方法，包含给所述哺乳动物施用治疗有效量的巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物。
本发明进一步提供治疗绝经后的妇女一种或多种血管收缩紊乱例如热潮的方法，包含给所述绝经后的妇女施用治疗有效量的巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物。
本发明进一步提供通过本文描述的任何方法制备的巴泽多昔芬醋酸盐A型结晶多晶型物。
本发明进一步提供用于治疗的本发明的结晶多晶型物。
本发明进一步提供本发明的结晶多晶型物用于制备药物的用途。
详细描述本发明提供巴泽多昔芬醋酸盐的无水非溶剂化的结晶多晶型物，本文称作A型，其可以通过一种或多种固态分析方法鉴定。例如A型可以通过它的粉末X-射线衍射图鉴定，在图1中提供。与A型一致的粉末X-射线衍射数据在如下的表1提供。
表1
在一些实施方案中，巴泽多昔芬醋酸盐的结晶多晶型物(A型)通过粉末X-射线衍射图具有的特征峰表征，根据2θ在约12.7°和约18.5°。在进一步实施方案中，粉末X-射线衍射图进一步包括特征峰，根据2θ在约16.0°、约20.7°和约22.3°。在进一步实施方案中，A型的粉末X-射线衍射图包括5个或更多个特征峰，根据2θ选自约9.8°、约12.7°、约15.2°、约16.0°、约17.1°、约17.4°、约18.5°、约18.8°、约19.6°、约20.4°、约20.7°、约22.3°、约23.5°、约24.9°、约25.6°、约26.1°、约27.4°、约28.0°、约28.7°、约29.6°、约29.9°和约30.7°。还是在进一步实施方案中，A型基本上通过图1所示的粉末X-射线衍射图表征。峰的相对强度可以变化，取决于样品制备技术、样品压模方法和采用的特定的仪器。而且，设备变化和其它因素可以影响到2θ值。因此，XRPD峰归属可以通过加或减0.2°变化。
A型还可以通过其特征红外(IR)吸收光谱例如在图2中提供的鉴定。在一些实施方案中，A型通过在KBr中的红外光谱表征，其具有一个或多个选自约1511、约1467和约1242cm-1的特征峰。
A型还可以通过其特征示差扫描量热法(DSC)迹线例如在图3中所示的鉴定。在一些实施方案中，A型通过其DSC迹线表征，显示在约176℃有最大值。对于DSC，已知观察到的温度将取决于温度变化和样品制备技术以及采用的特定仪器。因此本文报导的关于DSC温谱图的值可以通过加或减变化约4℃。
Baxedoxifene醋酸盐A型多晶型物容易与其它结晶多晶型物例如更小溶解度的B型区分。A型和B型多晶型物的几种物理性质样品数据比较在表2中给出。
表2
如在表2中可以看到的，两种结晶多晶型物具有可区别的物理和谱学特征。A型看来比B型在水溶液和有机的溶剂系统中具有更高的溶解度，这在特定剂型中是有利的，或者在特定的关心溶解度的组合物中是有利的。例如更高溶解度可能有助于药物更好生物吸收和分布，以及使在液体载体中配制更容易。
A型的制备可以通过例如在含有醇(例如乙醇)的溶剂中在氢化催化剂(例如10％披钯炭；Pd/C10％)存在下氢解使六亚甲基苄氧基吲哚脱保护而制备(参见例如美国专利5,998,402)。氢解可以持续任何长度的时间完成，典型地一直进行到可以通过HPLC或任何其它合适的技术监测到反应基本上完成时。随后可以通过过滤除去催化剂，加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)抑制氢化产物可能的氧化降解。溶剂与六亚甲基苄氧基吲哚的合适的重量比包括例如约10∶1至约2∶1、约8∶1至约4∶1，或约6∶1至约7∶1。
可以将醋酸加入到氢化产物(巴泽多昔芬游离碱)中形成醋酸盐。合适量的醋酸典型地足以将反应混合物中存在的所有游离碱转化成盐形式。因此，可以加入一当量或更多当量的醋酸(相对于六亚甲基苄氧基吲哚原料的量)。在一些实施方案中，加入约1至约2当量的醋酸。全部所需的醋酸的量可以一次加入或分多份加入。醋酸加入时，典型地晶体产物从溶液中沉淀出来，并可以根据常规方法从含醇溶剂中重结晶。
用于上述制备和重结晶方法的溶剂中的合适的醇包括例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物等。在一些实施方案中，醇为乙醇，其可以任选用约1-10％v/v甲苯、约1-10％v/v己烷、约1-10％v/v乙酸乙酯等变性。在进一步实施方案中，反应溶剂和/或重结晶溶剂为含有5％(体积)乙酸乙酯的乙醇。在进一步实施方案中，溶剂为乙醇。
制备A型涉及的步骤可以在任何合适的温度例如在或低于约25、约20或约15℃的温度完成。例如氢化可以在环境温度例如25℃完成。醋酸的加入可以在约20℃或更低完成。含有巴泽多昔芬醋酸盐的反应混合物可以在约-20至约20℃温度下保持任何长度的时间(例如至少约1小时，至少约2小时，至少约6小时或至少约12小时)。在一些实施方案中，反应混合物在20℃放置至少约2小时。在一些实施方案中，反应混合物在0℃放置至少约2小时。
B型在含有A型和B型混合物的组合物中的比例根据下列方法可以被增加。例如B型可以在起始组合物的全部巴泽多昔芬醋酸盐中以重量计包含小于约10％、小于约20％、小于约30％或小于约40％。通过将含醇溶剂与起始组合物混合，并将得到的混合物在或高于约25℃的温度(例如约25至约60，约25至约40或约25至约30℃)保持一段适当长度的时间，B型的比例可以增加，所述适当长度的时间适合于增加B型在组合物中的比例。溶剂可以以一定的量提供，该量足以将全部或少于全部的巴泽多昔芬醋酸盐原料基本上溶解分别形成均相的或非均相的混合物。溶剂可以以一定的总溶剂与巴泽多昔芬原料量重量比提供，例如约5∶1、约3∶1、约2∶1或约1∶1。
在一些实施方案中，将巴泽多昔芬醋酸盐和溶剂的混合物加热至回流温度，持续例如几个小时(例如约1至约3小时)，然后以逐步方式缓慢冷却。例如混合物可以在第一时间周期冷却至约45至约55℃(例如约50℃)，然后在第二时间周期冷却至约10至约30℃(例如约20℃)。第一、第二和任何另外的时间周期可以持续几个小时例如约1至约5小时或约1至约3小时。在一些实施方案中，第一时间周期为约1小时和第二时间周期为约3小时。混合物可以进一步在冷却的温度(例如约10至约30℃)保持另外的足以沉淀产物的时间周期。另外的时间周期可以为例如2小时至约24小时，约8至约18小时，或约13小时。
在一些实施方案中，A型可以通过将巴泽多昔芬醋酸盐从包括醇的溶液中结晶制备，其中将所述溶液在低于约20℃，低于约10℃，或低于约5℃的温度下保持。所述醇可以包含甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、及其混合物等。在一些实施方案中，所述醇包括乙醇。
制备A型的方法还可以包括用A型晶种向含有巴泽多昔芬醋酸盐的溶液中接种，制备B型的方法还可以包括用B型晶种向含有巴泽多昔芬醋酸盐的溶液中接种。
制备A型的实施例在实施例1提供。制备B型的实施例在实施例2提供。
本文提供的制备A型的方法可以基本上得到纯的A型(例如组合物含有小于约10％、小于约5％或小于约3％的B型)，以及A型富集的混合物(例如相对于B型含A型大于约50％)。因此，本发明进一步提供含有A型的组合物。在一些实施方案中，在组合物中存在的A型占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％，或至少约99.9％。在进一步的实施方案中，本发明组合物基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成，存在的A型占巴泽多昔芬醋酸盐重量的至少约95％、至少约97％、至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％。在一些实施方案中，其余的巴泽多昔芬醋酸盐以B型或无定形物质存在。在组合物中巴泽多昔芬醋酸盐多晶型物各自量可以通过任何合适的谱学方法例如X-射线粉末衍射或DSC确定。
本发明进一步提供包含本发明(A型)和B型多晶型物的组合物。在一些实施方案中，组合物包含以重量计约70至约90％的A型和以重量计约10至约30％的B型，以重量计约75至约85％的A型和以重量计约15至约25％的B型，以重量计78至约92％的A型和以重量计约18至约22％的B型，或以重量计约80％的A型和以重量计约20％的B型。
本发明进一步提供包含巴泽多昔芬醋酸盐的组合物，其中在组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约70％至约90％以本发明的多晶型物(A型)存在，在组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约10％至约30％以B型存在；或者其中在组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约75％至约85％以本发明的多晶型物(A型)存在，在组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约15％至约25％以B型存在；或者其中在组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约78％至约82％以本发明的多晶型物(A型)存在，在组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约18％至约22％以B型存在；或者其中在组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约80％以本发明的多晶型物(A型)存在，在组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约20％以B型存在。
含有A型和B型的组合物可以通过任何合适的方法制备，包括将基本上纯的A型和B型混合，所述纯的A型和B型例如根据本文提供的任何方法制备。
方法如在美国专利5,998,402中所述，巴泽多昔芬及其盐为选择性雌激素激动剂，对雌激素受体具有亲和性。不同于其它类型的雌激素激动剂，巴泽多昔芬及其盐在子宫中是抗雌激素的，能够拮抗雌激素激动剂在子宫组织的营养作用。因此，巴泽多昔芬醋酸盐的多晶型物和含有其的组合物可以在治疗与雌激素缺乏或雌激素过量相关疾病状态或综合征上发现许多用途。该多晶型物还可以用于疾病或病症的治疗方法上，所述疾病或病症是由子宫内膜或子宫内膜类似的组织增生或异常发育、作用或生长引起的。
本发明巴泽多昔芬醋酸盐的多晶型物通过降低胆固醇和抑制骨损失具有类似雌激素激动剂的行为能力。因此，所述多晶型物用于治疗许多由雌激素作用以及雌激素过量或缺乏导致的疾病，包括骨质疏松症、前列腺肥大、雄性图样光秃、阴道和皮肤萎缩症、痤疮、功能障碍性子宫出血、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢癌、不育、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫内膜癌症、多囊卵巢综合征、心血管疾病、避孕、阿尔茨海默病、认知衰退和其它CNS病症，以及某些癌症包括黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌症等。此外，这些多晶型物可以用于绝经期前妇女的避孕，以及绝经期后妇女的激素替代疗法(例如用于治疗血管收缩紊乱例如热潮)，或者在其它雌激素缺乏状态中，其中雌激素补充是有益的。还可以将其用于其中无月经是有利的疾病状态，例如白血病、子宫内膜切除、慢性肾或肝脏疾病或凝结疾病或病症。
本发明的多晶型物还可以用在抑制骨损失的方法中。骨损失时常由个体新骨组织形成和较老组织的再吸收的不平衡所致，导致骨的净丢失。这样的骨损耗发生自许多个体特别是绝经期后的妇女、遭受了双边卵巢切除术的妇女、正在接受或已经接受了长期皮质甾体治疗的妇女、经历了性腺发育不全的妇女和正患有库欣氏综合征(cushing’ssyndrome)的那些。对骨的特别需要包括牙和口腔骨，在患有骨折、有缺陷的骨结构和接受了骨相关外科手术和/或修复植入的那些个体中还可以提出使用这些多晶型物作为替代。除了如上所述的多晶型物，多晶型物可以用于治疗骨关节炎、低钙血症、血钙过多、Paget氏病、骨软化、骨钙质缺乏、多发性骨髓瘤以及具有对骨组织有损害作用的其它癌症类型。
本文列出的治疗疾病和综合征的方法被理解为涉及给有如此治疗需要的个体施用治疗有效量的本发明的多晶型物或含有其的组合物。本文中提及疾病时所用的术语“治疗”意指涉及预防、抑制和/或改善该疾病。
本文中所用的术语“个体”或“患者”，可以交换使用，意指任何动物，包括包括哺乳动物，优选的小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，并且最优选人。
本文中所用的措词“治疗有效量” 意指活性化合物或药用物质的量，其可在组织、系统、动物、个体或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床从业者所追求的生物学或医学响应，包括下述的一种或多种(1)预防疾病；例如预防个体的疾病、状况或病症，所述个体易于患上所述的疾病、状况或病症，但是还没有经历或展现出所述疾病的病理学或症状；(2)抑制疾病；例如抑制个体的疾病、状况或病症，所述个体正在经历或展现所述疾病、状况或病症的病理学或症状(即阻止或减慢所述病理学或症状的进一步发展)；和(3)改善疾病；例如改善个体的疾病、状况或病症，所述个体正在经历或展现所述疾病、状况或病症的病理学或症状(即逆转所述病理学或症状)。
剂量和剂型本发明还包括利用一种或多种本发明多晶型物以及一种或多种可药用载体、赋形剂等的药物组合物。
巴泽多昔芬醋酸盐A型的剂型包括治疗有效的量，可以给予需要的人日剂量范围为0.1mg至1000mg。剂量范围实例从10mg/天至约600mg/天，或从10mg/天至约60mg/天。剂量给药可以每天单个剂量或两个或更多个分开的剂量。这样的剂量可以以任何有利于化合物进入血流的方式施用，包括口服、通过埋入物、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经阴道、经直肠和经皮施用。
在一些实施方案中，剂型被经皮施用，包括所有的穿过身体表面和包括上皮和粘膜组织的身体通道内层的施用方法。这样的施用可以以洗剂、乳膏剂、胶体、泡沫剂、贴剂、混悬剂或溶液形式进行。
含有本发明多晶型物的口服剂型可以包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、口腔形式、锭剂、糖锭剂和口服液体、混悬剂或溶液。胶囊可以含有以所需百分率的A型晶体与巴泽多昔芬醋酸盐任何其它多晶型物或巴泽多昔芬醋酸盐无定形物的混合物。所需晶体的所需百分率组合物的胶囊或片剂还可以与其它活性化合物或惰性填料和/或稀释剂例如可药用淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末纤维素例如晶体和微晶纤维素、面粉、明胶、胶质等混合。
片剂剂型的制备可以通过常规的压缩、湿法制粒或干法制粒方法，并应用可药用稀释剂(填料)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧基甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅胶、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干燥淀粉和粉末状糖。本文使用的口服剂型可以利用标准延迟或时间释放剂型或分时溶解药囊。栓剂剂型可以由传统物质包括可可油和甘油制备，添加或不添加石蜡以改变栓剂的熔点。还可以使用水可溶的栓剂基质例如各种分子量聚乙二醇。
适合制备本发明多晶型物的剂型的赋形剂系统的例子包括一种或多种填料、崩解剂和润滑剂。
填料的成分可以为本领域已知的任何填料成分，包括但不限于乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、磷酸钙、碳酸钙、粉末纤维素、麦芽糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
适合在本发明剂型中使用的崩解剂可以选自本领域已知的那些，包括预胶凝淀粉和淀粉乙醇酸钠。其它有用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土(例如锂镁皂土或黄原胶)、纤维素絮状物、离子交换树脂或泡腾剂系统，例如那些利用的食用酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和丁二酸)和碳酸碱成分(例如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)。本文使用的一种或多种崩解剂可以以重量计占组合物的约4％至约40％，优选约15％至约35％，更优选约20％至约35％。
药物剂型还可以含有抗氧化剂或抗氧化剂混合物，例如抗坏血酸。其它可以使用的抗氧化剂包括抗坏血酸钠和抗坏血酸基棕榈酸酯，优选与一定量的抗坏血酸的联合使用。抗氧化剂的示例性的范围为以重量计占约0.5％至约15％，最优选以重量计占约0.5％至约5％。
口服剂型的例子含有本发明多晶型物和下列赋形剂体系a)填料和崩解剂一起以重量计(wght)占总制剂的约5％至约82％，优选占总制剂的约30％和约80％，其中包含以重量计占总制剂约4％至约40％的一种或多种可药用崩解剂；和b)占组合物(wght)约0.2％至约10％的润滑剂，例如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂基富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油基山嵛酸酯、矿物油、石蜡(paraffin)、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠。
另外的赋形剂系统可以包含a)填料和崩解剂一起以重量计占约5.4％至约89％，或优选以重量计占约32.5％至约87％；和b)润滑剂以重量计占约0.22％至约10.9％。
赋形剂系统还可以任选利用可药用增湿剂、助流剂和抗氧化剂。这样的系统可以包含a)填料和崩解剂一起以重量(wght)计占总制剂的约5％至约82％，优选占制剂的约30％和约80％，其中包含以重量计占总制剂约4％至约40％的可药用崩解剂；b)任选地，增湿剂占组合物(wght)的约0.2至约5％，所述增湿剂例如选自十二烷基硫酸钠、聚氧亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧亚乙基烷基醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧亚乙基蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵化合物、脂肪酸糖酯和脂肪酸甘油酯；c)占组合物(wght)约0.2％至约10％的润滑剂，例如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂基富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油基山嵛酸酯、矿物油、石蜡(paraffin)、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；和d)任选地，占最终组合物约0.1％至约10％(wght)的助流剂，助流剂选自本领域已知的那些，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。
另外的根据本发明的赋形剂系统，可以包括以重量计a)填料和崩解剂一起占制剂的约54％至约80％，其中崩解剂以重量计占全部制剂的约4％至约40％；b)占制剂约0.55％至约2.5％的增湿剂；c)占制剂约0.2％至约5.5％的润滑剂；和d)占制剂约0.1％至约5.0％的助流剂。
上述赋形剂系统还可以任选含有抗氧化剂成分，例如抗坏血酸，以重量计浓度为约0.5％至约5.0％。
本发明另外的赋形剂系统为那些包含a)填料和崩解剂一起占制剂的约50％至约87％，其中崩解剂以重量计占制剂的约25％至约35％；b)占制剂约0.55％至约2.7％的增湿剂；c)占制剂约0.2％至约5.5％的润滑剂；d)占制剂约0.1％至约5.5％的助流剂；和e)抗氧化剂成分，例如抗坏血酸，以重量计的量为约0.5％至约5.5％。
如上列出的填料、崩解剂、润滑剂和其它成分的百分率是基于最终药物组合物的。最终组合物的其余的百分率包含一种或多种药理学活性的物质和任选的可药用表面覆盖层，例如本文描述的包衣或胶囊。在本发明的一些实施方案中，一种或多种药理学活性的物质以重量计占最终组合物的约0.5％至约20％，更优选占约1％至约5％，包衣或胶囊以重量计占最终组合物至多约8％。
本文描述的剂型可以以未包衣的或非封装固体形式使用。在一些实施方案中，药理学组合物任选以薄膜包衣，例如包含以重量计占全部组合物约0.3％至约8％。在本发明剂型中有用的薄膜包衣在本领域是已知的，通常由聚合物(通常纤维素类型的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。另外的成分例如增湿剂、糖、矫味剂、油和润滑剂可以包括在薄膜包衣配方中以赋予薄膜包衣某些特性。本文组合物和剂型还可以被混合和处理为固体，然后放入胶囊形式例如明胶胶囊中。
巴泽多昔芬醋酸盐的药物组合物可以与类固醇雌激素例如结合的雌激素USP配制。在制剂中使用的巴泽多昔芬醋酸盐的量可以根据使用的特定多晶型物或多晶型物的比率、在剂型中的类固醇雌激素的量和类型以及特定考虑的治疗适应症而调节。通常，确定多晶型物组合物比率的巴泽多昔芬醋酸盐可以以一定的量使用，该量足以将特定雌激素的作用拮抗到所需的水平。结合的雌激素的剂量范围可以从约0.3mg至约2.5mg，约0.3mg至约1.25mg或约0.3mg至约0.625mg。巴泽多昔芬醋酸盐在组合剂型中量的示例性范围为约10mg至约40mg。对于类固醇雌激素炔雌醇甲醚日剂量可以从约1μG至约150μG，对于乙炔基雌二醇可以使用日剂量从约1μG至300μG。在一些实施方案中，日剂量为约2μG至约150μG。
为了更有效地理解本文公开的发明，下面提供实施例。应当理解这些实施例仅仅是举例说明的目的，不可被理解为以任何方式对本发明的限制。
实施例实施例1巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的制备 在带有搅拌器的2加仑氢化容器中加入六亚甲基亚氨基苄氧基吲哚(250g，0.3841摩尔；制备参见美国专利5,998,402)、乙醇(用5％体积的乙酸乙酯变性)(1578g，2000mL)和10％披钯碳(25g)。将反应物在25℃和50psi氢化20小时。通过HPLC(柱CSC-S ODS 2，25cm；流动相20％0.02 M NH4H2PO4(2mL TEA/L，pH＝3)和80％MeCN；流速2mL/min；检测器220nm)监控。当检测到六亚甲基亚氨基苄氧基吲哚(18.2min保留时间)或其单脱苄基化的衍生物(5.1min保留时间)小于1％时，认为反应完全。
将混合物通过短柱过滤，随后用乙醇(用5％体积的乙酸乙酯变性)(2×198g，2×250mL)洗涤。将滤液转移到在氮气氛下的5L配有搅拌器装有L-抗坏血酸(2.04g，0.0116摩尔)的多颈烧瓶中。在20℃搅拌下加入醋酸(34.6g，0.5762摩尔)。将得到的反应混合物搅拌2小时(pH约为5，在加入醋酸约10分钟内开始结晶)。然后将反应混合物冷却至0℃，在此温度下保持2小时。将得到的固体通过过滤收集在布氏漏斗上，在0℃用乙醇(用5％体积的乙酸乙酯变性)(2×150g，2×190mL)洗涤。
将滤出的固体产物、乙醇(用5％体积的乙酸乙酯变性)(1105g，1400mL)和L-抗坏血酸(1.73g，0.01摩尔)装载入3L多颈烧瓶(配有搅拌器、温度计和氮气氛下的冷凝管)，对固体产物进一步纯化。将得到的混合物加热至75℃，经2小时过程冷却至20℃。将得到的悬浮液进一步冷却至0℃，并在此温度放置2小时。通过用布氏漏斗过滤收集得到的固体产物，在0℃用乙醇(用5％体积的乙酸乙酯变性)(2×79g，2×100mL)洗涤。将产物在60℃ 5mm Hg真空下干燥24小时得到151.3g巴泽多昔芬醋酸盐A型(74.2％产率)。
实施例2从巴泽多昔芬醋酸盐A型制备B型向搅拌着的594g乙醇(用5％丙酮和3％环己烷变性)和184g乙酸乙酯的溶液中，在氮气氛下加入400g的巴泽多昔芬醋酸盐A型(例如参见实施例1)。将该多种的混合物保温在30℃，在氮气氛下搅拌过夜。
晶型转化的完成通过DSC分析确定。将混合物冷却至0℃，在氮气氛下搅拌2小时。过滤产物，用如上的变性乙醇和乙酸乙酯的混合物洗涤，在60℃真空下干燥过夜得到391g(97.7％产率)的巴泽多昔芬醋酸盐B型多晶型物。
使用绝对乙醇或用5％甲苯变性的乙醇可以获得基本上相同的结果。
实施例3X-射线粉末衍射(XRPD)XRPD分析(参见例如图1)在(Scintag X2)X-射线粉末衍射仪上使用Cu Kα射线完成。该设备配有管电源，安培数设定在45kV和40mA。分叉缝和散射缝设定为1°，接收缝设定为0.2mm。使用从3至40°的2θ以3°/分钟(0.4秒/0.02°步长)连续扫描θ-2θ角。
实施例4红外(IR)光谱法IR谱(例如参见图2)按照如下获得。将样品制备为溴化钾(KBr)圆片(或压片)。将每个样品少量(约3mg)在硬表面研钵中研磨直至表面平滑。向样品中加入0.5g KBr，将混合物继续研磨直至充分混合。然后将混合物转移至冲模中，使用水压压缩为圆片。
使用DIGILAB EXCALIBUR系列FTS-4000 FT-IR分光计，在4cm-1分辨率和400-400cm-1之间的16个扫描获得图2的IR光谱。
实施例5示差扫描量热法(DSC)使用来自Perkin-Elmer的Pyris I DSC，在氮气气流中以10°/分钟的扫描速率从25°至200°在密封的盘和开口的盘两者中完成DSC测定(参见例如图3和4)。
除本文的描述外，从上面的描述中本领域技术人员对本发明的各种修改是明白的。这样的修改目的也是在于所附权利要求范围之内。在本申请中引用的每个参考文献均以其全部引入作为参考。
权利要求
1.巴泽多昔芬醋酸盐的结晶多晶型物(A型)，其粉末X-射线衍射图包含根据2θ为约12.7°和约18.5°的特征峰。
2.权利要求1的多晶型物，其中所述的粉末X-射线衍射图进一步包含根据2θ为约16.0°、约20.7°和约22.3°的特征峰。
3.权利要求1的多晶型物，其中所述的粉末X-射线衍射图包含至少5个特征峰，根据2θ选自约9.8°、约12.7°、约15.2°、约16.0°、约17.1°、约17.4°、约18.5°、约18.8°、约19.6°、约20.4°、约20.7°、约22.3°、约23.5°、约24.9°、约25.6°、约26.1°、约27.4°、约28.0°、约28.7°、约29.6°、约29.9°和约30.7°。
4.权利要求1的多晶型物，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图。
5.权利要求1的多晶型物，其在KBr中的红外光谱包含一个或多个选自约1511、约1467和约1242cm-1的特征峰。
6.权利要求1的多晶型物，具有基本上如图2所示的在KBr中的红外光谱。
7.权利要求1的多晶型物，其示差扫描量热法迹线显示在约176℃的最大值。
8.权利要求1的多晶型物，具有基本上如图3所示的示差扫描量热法迹线。
9.包含权利要求1至8任何一项的多晶型物的组合物。
10.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约50％。
11.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约70％。
12.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约80％。
13.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约90％。
14.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约95％。
15.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约97％。
16.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.0％。
17.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.1％。
18.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.2％。
19.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.3％。
20.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.4％。
21.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.5％。
22.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.6％。
23.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.7％。
24.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.8％。
25.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约98.9％。
26.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.0％。
27.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.1％。
28.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.2％。
29.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.3％。
30.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.4％。
31.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.5％。
32.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.6％。
33.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.7％。
34.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.8％。
35.权利要求9的组合物，其中在所述的组合物中所述的多晶型物占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的至少约99.9％。
36.包含权利要求1至9任何一项所述的多晶型物(A型)和B型的组合物。
37.权利要求36的组合物，包含以重量计约70至约90％的A型和以重量计约10至约30％的B型。
38.权利要求36的组合物，包含以重量计约75至约85％的A型和以重量计约15至约25％的B型。
39.权利要求36的组合物，包含以重量计约78至约92％的A型和以重量计约18至约22％的B型。
40.权利要求36的组合物，包含以重量计约80％的A型和以重量计约20％的B型。
41.包含巴泽多昔芬醋酸盐的组合物，其中在所述的组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约70％至约90％以权利要求1的多晶型物(A型)存在，在所述的组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约10％至约30％以B型存在。
42.包含巴泽多昔芬醋酸盐的组合物，其中在所述的组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约75％至约85％以权利要求1的多晶型物(A型)存在，在所述的组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约15％至约25％以B型存在。
43.包含巴泽多昔芬醋酸盐的组合物，其中在所述的组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约78％至约82％以权利要求1的多晶型物(A型)存在，在所述的组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约18％至约22％以B型存在。
44.包含巴泽多昔芬醋酸盐的组合物，其中在所述的组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约80％以权利要求1的多晶型物(A型)存在，在所述的组合物中占巴泽多昔芬醋酸盐总重量的约20％以B型存在。
45.包含权利要求1至8任何一项多晶型物和可药用载体的组合物。
46.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少95％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
47.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少97％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
48.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.0％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
49.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.1％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
50.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.2％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
51.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.3％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
52.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.4％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
53.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.5％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
54.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.6％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
55.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.7％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
56.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.8％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
57.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少98.9％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
58.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.0％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
59.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.1％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
60.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.2％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
61.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.3％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
62.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.4％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
63.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.5％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
64.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.6％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
65.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.7％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
66.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.8％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
67.基本上由巴泽多昔芬醋酸盐组成的组合物，其中在所述的组合物中以重量计至少99.9％的所述的巴泽多昔芬醋酸盐以权利要求1至8任何一项多晶型物存在。
68.包含权利要求1至8任何一项多晶型物和一种或多种类固醇雌激素的组合物。
69.权利要求68的组合物，其中所述的类固醇雌激素成分包含结合的雌激素。
70.制备巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的方法，包含a)在溶剂和任选在氢化催化剂存在下并且在适合形成包含巴泽多昔芬游离碱的反应混合物的条件下将六亚甲基亚氨基苄氧基吲哚与氢化试剂反应一段时间；b)在适合形成巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的条件下用醋酸处理所述的反应混合物一段时间。
71.权利要求70的方法，其中所述的溶剂包含醇。
72.权利要求71的方法，其中所述的醇包含乙醇。
73.权利要求70或权利要求71的方法，其中所述的溶剂进一步包含乙酸乙酯。
74.权利要求70至73任何一项的方法，其中所述的氢化试剂为H2。
75.权利要求70至74任何一项的方法，其中所述的氢化催化剂为Pd/C。
76.权利要求70至75任何一项的方法，其中所述的步骤b)的处理在抗氧化剂存在下完成。
77.权利要求76的方法，其中所述的抗氧化剂为抗坏血酸。
78.权利要求70至77任何一项的方法，其中所述的步骤b)的处理在约25℃或更低温度下完成。
79.权利要求70至78任何一项的方法，进一步包含将步骤b)的反应混合物在约-20至约20℃温度保持至少约2小时。
80.权利要求70至78任何一项的方法，进一步包含将步骤b)的反应混合物在约20℃温度保持至少约2小时。
81.权利要求70至78任何一项的方法，进一步包含将步骤b)的反应混合物在约0℃温度保持至少约2小时。
82.制备巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的方法，包含从含醇溶液中结晶巴泽多昔芬醋酸盐，其中所述的溶液保持在低于约20℃的温度下。
83.权利要求82的方法，其中所述的溶液保持在低于约10℃温度下。
84.权利要求82或83的方法，其中所述的醇包含乙醇。
85.治疗患有与雌激素缺乏或雌激素过量相关的疾病或综合征的哺乳动物的方法，包含给所述的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至8任何一项的多晶型物。
86.治疗患有与子宫内膜组织的增生或异常发育相关的疾病或病症哺乳动物的方法，包含给所述的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至8任何一项的多晶型物。
87.降低哺乳动物胆固醇的方法，包含给所述的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至8任何一项的多晶型物。
88.抑制哺乳动物骨损失的方法，包含给所述的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至8任何一项的多晶型物。
89.治疗哺乳动物乳腺癌的方法，包含给所述的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至8任何一项的多晶型物。
90.治疗绝经后的妇女一种或多种血管收缩紊乱的方法，包含给所述的绝经后的妇女施用治疗有效量的权利要求1至8任何一项的多晶型物。
91.权利要求90的方法，其中血管收缩紊乱为热潮。
92.通过权利要求70至81任何一项方法制备的巴泽多昔芬醋酸盐的A型结晶多晶型物。
93.通过下述方法制备的权利要求1至8任何一项的多晶型物a)在溶剂和任选在氢化催化剂存在下并且在适合形成包含巴泽多昔芬游离碱的反应混合物的条件下将六亚甲基亚氨基苄氧基吲哚与氢化试剂反应一段时间；b)在适合形成巴泽多昔芬醋酸盐A型多晶型物的条件下用醋酸处理所述的反应混合物一段时间。
94.通过下述方法制备的权利要求1至8任何一项的多晶型物，包含从包括醇的溶液中结晶巴泽多昔芬醋酸盐，其中所述的溶液保持在低于约20℃温度下。
全文摘要
本发明涉及巴泽多昔芬醋酸盐的结晶多晶型物、含有其的组合物、其制备及其用途。
文档编号A61P5/30GK1938272SQ200580010689
公开日2007年3月28日 申请日期2005年4月6日 优先权日2004年4月7日
发明者C·德梅森, S·伊拉, K·A·阿利 申请人:惠氏公司