专利名称：一种头孢拉宗钠新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种头孢拉宗钠新晶型及其制备方法。
背景技术：
头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，由日本富山化学公司开发，与1985年上市。头孢拉宗钠抗菌作用与头孢美唑类似，系广谱抗生素，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力。对各种细菌产生的内酰胺酶较为稳定，对β内酰胺产生菌也有较强的抗菌作用。现有头孢拉宗钠的制备方法有冻干法和溶媒析晶法。美国专利文献US4263292公开了一种采用冻干法制备头孢拉宗钠的方法，但由冻干法制备的头孢拉宗钠存在杂质含量高、稳定性较差以及不利于长期贮存的不足，此外，冻干法对于生产设备的要求高，设备投入大’且能耗消耗大,生产成本较高。公开号为CN101274937A的中国发明专利，公开了一种以溶媒结晶析出的方式制备头孢拉宗钠的方法，该方法在头孢拉宗钠水溶液加入大量乙醇、异丙醇或丙酮以析出固体产品。相对于冻干工艺该方法简单易行，可以经济、规模化生产，但是采用该方法制备出的产品为无定形固体，在质量上存在稳定性差、晶体流动性差等不足。公开号为CN101830916A的中国发明专利，公开了一种制备头孢拉宗钠水合物的方法，该方法将头孢拉宗酸在适量的水中与成钠剂反应，形成钠盐水溶液后加入丙酮与异丙醇的混合溶剂冷却析出固体，再将固体溶解于少量水中加入丙酮与异丙醇混合溶剂进行重结晶得到头孢拉宗钠水合物。该方法制得的头孢拉宗钠水合物也是无定形固体，产品的稳定性较差。为了更好的满足制药需要，有必要寻求一种稳定性更好的头孢拉宗钠新晶型及其制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种产品稳定性好、颗粒流动性好的头孢拉宗钠晶型及其制备方法。本发明所述的头孢拉宗钠新晶型，该晶型的粉末X-射线衍射图以2 Θ角表示在 8.975±0.2°、23.144±0.2°、26.661±0.2°、27.840±0.2°、30.258±0.2 °、31.557±0.2。、34.335±0.2°、35.734±0.2。、41.929±0.2°、43.328±0.2。处具有特征峰。较好地，上述头孢拉宗钠新晶型的粉末X-射线衍射图中，2 θ角在8.975±0.2°处的峰强比为100 %，2 Θ角在23.144±0.2 °处的峰强比不低于15 %，2 Θ角在30.258±0.2°处的峰强比不低于8%。本发明所述头孢拉宗钠新晶型呈明显颗粒状，流动性好，其红外吸收光谱在3415cm \2992cm \2934cm \2362cm \ 1578cm \ 1441cm \ 1026cm \649cm 1 处具有特征吸收峰。上述头孢拉宗钠新晶型的制备方法为:将头孢拉宗酸分散于甲醇中，加入成钠剂调节溶液的pH值至4.0 7.0，加入溶析剂冷却析晶，过滤，干燥，即得。上述方法中，所述甲醇的用量为可以溶解头孢拉宗酸的量，较为优选的，选择头孢拉宗酸的用量与甲醇用量的重量体积比为Ig:1 20ml，更优选的是Ig: 2 10ml。所述的成钠剂可以是乙酸钠或异辛酸钠，优选乙酸钠。所述的溶析剂为可与甲醇混溶的溶剂即可，通常可以是选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或任意两种以上的组合；优选是乙醇和/或丙酮。当溶析剂为两种以上物质的组合时，它们之间的配比可为任意配比。所述溶析剂的用量与甲醇用量的体积比为8 20: 1，优选10 15: I。在加入溶析剂后，通常是冷却至-5 -20°C析晶。
干燥的方式及温度按现有常规工艺进行，通常采用真空干燥的方式，温度控制在30 50 。为了脱色及去除热源，可以在加入成钠剂调节pH值后，先加入活性炭脱色，然后过滤，再在过滤所得的滤液中加入溶析剂进行冷却析晶。所述活性炭的用量通常为头孢拉宗酸用量的5 10%，脱色的时间一般为20 40min ;过滤通常采用孔径为0.2 0.4 μ m的微孔滤膜进行。与现有技术相比，本发明提供了一种头孢拉宗钠的新晶型及其制备方法，所述的头孢拉宗钠新晶型呈明显颗粒状、流动性好、产品稳定性好，制备方法简单易控，可操作性好。
图1为本发明所述头孢拉宗钠新晶型的光学显微镜照片；图2为本发明所述头孢拉宗钠新晶型的X-射线衍射图谱；图3为本发明所述头孢拉宗钠新晶型的热重分析图谱；图4为本发明所述头孢拉宗钠新晶型的红外光谱图谱。
具体实施例方式下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。实施例1取10.0g头孢拉宗酸分散于20ml甲醇中，于20°C下分批加入乙酸钠以调节溶液的pH值至6.0，然后加入0.5g活性炭脱色30min，用孔径为0.22 μ的微孔滤膜过滤，向滤液中加入200ml乙醇，搅拌均匀后冷却至-10°C进行析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤后于40°C条件下真空干燥24h，得到白色头孢拉宗钠结晶8.2g，收率82%，HPLC纯度:97.5%。所得头孢拉宗钠结晶呈明显颗粒状，于扫描电子显微镜下观察，照片如图1所示。对上述所得头孢拉宗钠结晶进行X-射线衍射分析、热重分析和红外光谱表征鉴定，其结果如图2、3和4所示。
实施例2取5.0g头孢拉宗酸分散于20ml甲醇中，于20°C下分批加入乙酸钠以调节溶液的PH值至5.5，然后加入0.3g活性炭脱色30min，用孔径为0.22 μ的微孔滤膜过滤，向滤液中加入250ml丙酮，搅拌均匀后冷却至_5°C进行析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤后于40°C条件下真空干燥24h，得到白色头孢拉宗钠结晶4.3g，收率86%，HPLC纯度:97.7%。实施例3取10.0g头孢拉宗酸分散于IOml甲醇中，于20°C下分批加入异辛酸钠以调节溶液的PH值至5.0，然后加入0.5g活性炭脱色20min，用孔径为0.4 μ的微孔滤膜过滤，向滤液中加入120ml异丙醇，搅拌均匀后冷却至_20°C进行析晶，过滤，滤饼用适量异丙醇洗涤后于45°C条件下真空干燥20h，得到白色头孢拉宗钠结晶8.3g，收率83%，HPLC纯度:97.2%。实施例4取10.0g头孢拉宗酸分散于15ml甲醇中，于20°C下分批加入异辛酸钠以调节溶液的pH值至6.0，然后加入0.5g活性炭脱色40min，用孔径为0.22 μ的微孔滤膜过滤，向滤液中加入80ml异丙醇和80ml丙酮，搅拌均匀后冷却至_20°C进行析晶，过滤，滤饼用适量异丙醇洗涤后于45°C条件下真空干燥24h，得到白色头孢拉宗钠8.26g，收率82.6%,HPLC纯度:98.2%。实施例5取8.0g头孢拉宗酸分散于24ml甲醇中，于20°C下分批加入乙酸钠以调节溶液的pH值至5.5，然后加入0.5g活性炭脱色30min，用孔径为0.22 μ的微孔滤膜过滤，向滤液中加入150ml乙酸乙酯和IOOml丙酮，搅拌均匀后冷却至_20°C进行析晶，过滤，滤饼用适量丙酮洗涤后于45°C条件下真空干燥24h，得到白色头孢拉宗钠6.Sg,收率85%，HPLC纯度:97.3%。实施例6取10.0g头孢拉宗酸分散于30ml甲醇中，然后向其中加入异辛酸钠以调节溶液的pH值至4.0,然后加入360ml四氢呋喃,搅拌均勻后冷却至_15°C进行析晶,过滤,滤饼用适量异丙醇洗涤后于30°C条件下真空干燥20h，得到浅黄色头孢拉宗钠结晶7.6g，收率76%，HPLC 纯度:96.6%o实施例7取10.0g头孢拉宗酸分散于50ml甲醇中，然后向其中加入乙酸钠以调节溶液的pH值至7.0，然后加入500ml甲基叔丁基醚，搅拌均匀后冷却至_8°C进行析晶，过滤，滤饼用适量异丙醇洗涤后于50°C条件下真空干燥30h，得到浅黄色头孢拉宗钠结晶6.7g，收率67%，HPLC 纯度:97.8%0将本发明所述的头孢拉宗钠新晶型和头孢拉宗钠冻干品进行加速稳定性试验:在RH65%>30°C条件下，将本发明实施例1、2和3制得的头孢拉宗钠结晶及头孢拉宗钠冻干品密闭于西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验。HPLC法测定头孢拉宗钠含量与有关物质的条件:C18(150mm*4.6mm，5ym);以四丙基溴化铵溶液-乙腈-醋酸-醋酸钠缓冲液(PH5.0) (71: 25: 4)为流动相；柱温为室温，流速lml/min ;检测波长为254nm。
加速稳定性试验结果如表I所示:表1:
权利要求
1.一种头孢拉宗钠新晶型，其特征在于:该晶型的粉末X-射线衍射图以2 Θ角表示在 8.975±0.2°、23.144±0.2°、26.661±0.2°、27.840±0.2°、30.258±0.2 °、31.557±0.2。、34.335±0.2°、35.734±0.2°、41.929±0.2°、43.328±0.2° 处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的头孢拉宗钠新晶型，其特征在于:该晶型的粉末X-射线衍射图中，2Θ角在8.975±0.2°处的峰强比为100%，2Θ角在23.144±0.2°处的峰强比不低于15%，2Θ角在30.258±0.2°处的峰强比不低于8%。
3.根据权利要求1或2所述的头孢拉宗钠新晶型，其特征在于:该晶型的红外吸收光谱在 3415cm \2992cm \2934cm \2362cm \ 1578cm \ 1441cm \ 1026cm \649cm 1 处具有特征吸收峰。
4.权利要求1所述头孢拉宗钠新晶型的制备方法，其特征在于:将头孢拉宗酸分散于甲醇中，加入成钠剂调节溶液的PH值至4.0 7.0，加入溶析剂冷却析晶，过滤，干燥，即得。
5.根据权利要求4所述的头孢拉宗钠新晶型的制备方法，其特征在于:所述头孢拉宗酸的用量与甲醇用量的重量体积比为Ig: I 20ml。
6.根据权利要求4所述的头孢拉宗钠新晶型的制备方法，其特征在于:所述的成钠剂为乙酸钠或异辛酸钠。
7.根据权利要求4所述的头孢拉宗钠新晶型的制备方法，其特征在于:所述的溶析剂为选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或任意两种以上的组合。
8.根据权利要求4所述的头孢拉宗钠新晶型的制备方法，其特征在于:所述的溶析剂的用量与甲醇用量的体积比为8 20:1。
9.根据权利要求4所述的头孢拉宗钠新晶型的制备方法，其特征在于:在加入溶析剂后冷却至-5 -20°C析晶。
10.根据权利要求4 9中任一项所述的头孢拉宗钠新晶型的制备方法，其特征在于:在加入成钠剂调节PH值后， 先加入活性炭脱色，然后过滤，在滤液中加入溶析剂进行冷却析晶。
全文摘要
本发明公开了一种头孢拉宗钠新晶型及其制备方法。所述头孢拉宗钠新晶型的粉末X-射线衍射图以2θ角表示在8.975±0.2°、23.144±0.2°、26.661±0.2°、27.840±0.2°、30.258±0.2°、31.557±0.2°、34.335±0.2°、35.734±0.2°、41.929±0.2°、43.328±0.2°处具有特征峰。本发明提供的头孢拉宗钠新晶型呈明显颗粒状、流动性好、产品稳定性好，制备方法简单易控，可操作性好。
文档编号C07D501/04GK103172647SQ20111044126
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者王飞, 林梅芳, 潘梅 申请人:桂林南药股份有限公司