专利名称：：一种非溶剂化的头孢唑兰钠晶性结晶及其制备方法
技术领域：
：头孢唑兰是日本武田公司研究开发的第4代注射头孢菌素。本品的结构特点是以C3位上有咪唑并哒嗪鎗基，改善了对葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌的活性。其性能特征是①对PBPs有高度亲和力。②可通过G性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度。③具较低的e-内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部分质粒介导的e-内酰胺酶稳定。盐酸头孢唑兰对G+菌、G—菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗G+菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性，对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌均有较强活性，抗绿脓杆菌作用可与头孢他定匹敌。国外临床试验，含比较对照试验的1604例成人感染症采用本品治疗，1日给药量，给药期间大部分l-2g,疗程为14闩以内，总有效率达85.0%。对复杂性尿路感染症，细菌性肺炎，慢性气道感染症患者的比较对照试验确认本品有效。日本上市的产品为原料盐酸头孢唑兰及制剂注射用盐酸头孢唑兰，原料是非无菌制剂，制备注射剂时加入碳酸钠成钠盐后冻干，上市头孢唑兰由于制备的盐酸头孢唑兰与常用的溶剂均产生溶剂化，如要除去这些溶剂十分困难，文献报道是采用超临界萃取除去溶剂，这样会使过程复杂，同时也无法制备无菌原料，如采用加热方法除溶剂，对于丙酮试验证明需8(TC真空干燥方可去除，试验也证实无法用乙醚等低沸点的溶剂洗去丙酮，若用高湿空气除去溶剂会导致水份含量偏高，另外如采用盐酸头孢唑兰制成无菌原料，工艺复杂，制备的制剂在混入碳酸钠后溶解困难，需强烈振摇，且通常产品的澄明度不合格。
背景技术：
：本发明涉及一种非溶剂化头孢唑兰结晶及其制备方法，具体讲是利用溶媒结晶法制备的头孢唑兰钠结晶，该结晶为非溶剂化结晶，利用常规方法即可除去残留溶剂，符合药用需求。日本专利公开公报62-149682号公开了头孢唑兰及其方法，其制备的头孢唑兰为非晶形且溶剂化的化合物，稳定性也较差；中国专利CN88108305.4公开了一种盐酸头孢唑兰的制备方法。该方法为制备溶剂化结晶的盐酸头孢唑兰，同时也公开了利用超临界萃取技术除去残留溶剂，在该专利中，研究者制备出了结晶的头孢唑兰，但是由于溶解性方面不好，从而制备了结晶的盐酸头孢唑兰。但是由于其制备的头孢唑兰及盐酸头孢唑兰为溶剂化物且通过普通真空干燥无法将溶剂除到满意程度，因而采用了超临界萃取除溶剂，由于超临界萃取在制头孢菌素时属非常见设备，且无法控制无菌条件等，使其应用仍无法满足需求。另外在制备盐酸头孢唑兰后，如采用冻干方法制备水中溶解的头孢唑兰钠，以用于临床注射，该产品仍然存在生产成本高，规模小及稳定性差等问题。尤其是由于头孢唑兰相较其它四代头孢，其稳定性明显较差，制备稳定性高的头孢唑兰钠具有重要意义。已公开的有关头孢唑兰的专利制备头孢唑兰均为溶剂化的结晶，本发明的非溶剂化头孢唑兰钠晶性结晶，即解决了头孢唑兰的溶剂化问题，又提高了头孢唑兰钠的稳定性。
发明内容本发明的内容是通过一定的结晶工艺，采用一定的溶剂做溶媒，制备晶性的头孢唑兰钠，该头孢唑兰钠结晶为非溶剂化结晶，用普通真空干燥法即可除去残留溶剂，且稳定性、溶解性均得到明显改善。本发明的详细过程即是将头孢唑兰酸在相应的碱基如NaHCO"Na2C0.,、醋酸钠、异辛酸钠、甲醇钠、乙醇钠作用下，在水中溶解并形成钠盐，在以异丙醇、丙酮、乙醇、甲醇一种或混合溶剂下，在-20'C8(TC条件下，优选-5'C1(TC得到结晶，再以选自丙酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙醚组成的组的一种或混合溶剂洗涤结晶，结晶在室温4(TC下真空干燥，制备出残留溶剂0.5%以下的头孢唑兰钠结晶，制备的结晶有明显的X-射线衍射峰，可由粉末X-射线衍射分析证明其为晶性结构，且水中溶解性较好，稳定性也较冻干的头孢唑兰钠及溶剂化非晶形头孢唑兰钠好。通过一系列实验发现，在结晶时，如单用丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇析晶时，条件很难掌握，单用丙酮析晶，主要产生无变形晶体，且易溶剂化，制备非溶剂化晶性结晶条件很难控制，无异丙醇时，结晶收率也较低。在异丙醇的存在下，通过一系列工艺方法的控制，得到的产品为非溶剂化晶性结晶，所得的头孢唑兰钠结晶流动性好，比容小，收率高，稳定性好，证明本发明的应用价值。本发明中头孢唑兰酸的制法为将40g7-氨-3-(1-咪唑并(1，2-6)哒嗪総)甲基-3-头孢烯-4-羧基盐酸盐与活性酯53g于200ml丙酮:水(1:1)中室温下，滴入三乙胺使PH控制在7.5，室温反应68小时，反应结束，过滤，滤液用INHC1液调PH至3.0，将滤液滴至800ml异丙醇中，析出白色固体，过滤，收集固体，用丙酮洗3次，真空干燥，即得头孢唑兰酸，精制后，用于制备头孢唑兰钠。图1是具体实施例1的X-光衍射图。图2是具体实施例2的X-光衍射图。图3是具体实施例3的X-光衍射图。图4是具体实施例5的X-光衍射图。具体实施例下面给出本发明的非溶剂化晶性头孢唑兰钠的部份实施例，这些实施例不限制本发明范围。实施例1将头孢唑兰酸3g加入10ml蒸馏水中，搅拌成悬浮液，于O'C条件下，加入异辛酸钠lg，搅拌至溶，反应一小时，过滤，滤液0"C以下，滴入异丙醇:丙酮(l:l)液100ml，开始时缓慢滴加，搅拌二小时，至混浊后，停止滴加，搅拌30分钟，继续滴加，过滤，用20ml丙酮洗2次，抽干，于4(TC真空干燥8小时，得白色结晶性粉末4.8g。测得Na+含量4.10%用气相测得溶剂残留丙酮0.2%;异丙醇0.1%;X光衍射可见明显吸收峰出现。(见图1)实施例2将头孢唑兰酸5g加入12ml蒸馏水中，搅拌成悬浮液，于OX:下分批加入0.5g碳酸钠，反应一小时，在l(TC加入异丙醇和丙酮混合溶媒(1:1)150m]，滴加时，开始需缓慢滴加，至有晶体析出后，快速滴入，控制温度为10°C，滴加完毕，降温05。C，搅拌2小时，过滤，用10ml丙酮洗2次，抽干，于4CTC真空千燥8小时，得白色结晶性粉末5g。气相色谱测得残留溶剂丙酮0.4%，异丙醇0.1%X光衍射可见明显吸收峰。(见图2)实施例3将头孢唑兰酸5g加入蒸馏水15ml中，搅拌成悬浮液，于0。C条件下加入乙酸钠0.85g，搅拌至完全溶解，过滤，-5'C搅拌1小时，滴入异丙醇甲醇(6:4)液150ml，滴加时，开始缓慢滴加，至有晶体析出后，快速滴加，加毕，-5'C搅拌l小时，过滤，用lOml甲醇洗2次，4(TC真空干燥8小时，得白色晶体粉末5g。气相色谱测得残留溶剂甲醇0.2%;丙酮0.1%，异丙醇0.3%X-射线衍射图(见图3)实施例4将头孢唑兰酸5g加入15ml蒸馏水中，搅拌成悬浮液，室温下加入异辛酸钠1.66g，降温至0。C，滴加异丙醇25ml，溶液混浊，搅拌30分钟，继续滴加120ml异丙醇，搅拌结晶2小时，过滤，用10ml丙酮洗2次，抽干，于4(TC真空干燥8小时，得白色结晶性粉末5.2g。气相色谱测得残留溶剂异丙醇0.8%实施例5将5g头孢唑兰酸加入15ml蒸馏水中，5'C搅拌成悬浮液，加入异丙酸钠1.66g，搅拌l小时，过滤，5'C下，向滤液中滴加异丙醇乙醇(l:l)混合液150ml，滴加完后，搅拌3小时，过滤，收集结晶，用10ml丙酮洗2次，抽干，4CTC真空干燥8小时，得白色晶体粉末4.6g。非溶剂化晶性结晶由以下方法确证残留溶剂检测气相色谱法采用SUPELCOWAX-1030mX0.53隱Xlmm毛细管柱、氮气载气、柱温75。C，进样口温度15(TC，FDI检测器温度180°C，样品溶于水直接进样。溶剂化无晶形粉末头孢唑兰钠制备，头孢唑兰酸5g，加入蒸馏水10ml，室温下搅拌至溶，过滤，搅拌1小时，另取丙酮200ml，温度0。C，将头孢唑兰溶液滴入丙酮液，析出结晶，搅拌2小时，过滤，20ml丙酮洗2次，抽干，4(TC真空干燥，得白色粉末，该粉末X-光衍射图见图4，无衍射峰出现。不同样品溶剂残留<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从以上结果可看出，溶剂化头孢唑兰钠在4crc真空干燥时间延长，溶剂残留量无明显降低，而非溶剂化头孢唑兰钠结晶残留溶剂较易除去，另外，实验也发现，只有在8crc时，真空干燥方可有效去除溶剂化物中残留溶剂，但这时，头孢唑兰钠也被破坏。非溶剂化结晶与溶剂化粉末及冻干头孢唑兰钠的稳定性对比实验中冻干头孢唑兰钠的制备为取头孢唑兰酸5g，加入蒸馏水15ml，分批加入碳酸钠调PH至7.5，冷冻千燥得，水份残留2.2%。稳定性试验以光照和高温试验来进行。实验一光照实验将非溶剂化晶性结晶头孢唑兰钠、溶剂化非晶性头孢唑兰钠、冻干头孢唑半钠除去包装摊成《5mm厚薄层，放置在4500土500LX照度下的恒温湿箱中，放置十天，在第2、4、6、8、IO天取样检定，结果与零天样品检验结果比较。结果见表l。表l各样品光照实验结果(25°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实验二高温实验将非溶剂化晶性结晶头孢唑兰钠、溶剂化非晶性头孢唑兰钠、冻干头孢唑半钠除去包装摊成《5咖厚薄层，至密封容器中4CTC放置十天，于第2、4、6、8、IO天取样检定，结果与零天样品对照。结果见表2。表2各样品在4(TC时稳定性实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果显示与溶剂化头孢唑兰钠及冻干头孢唑兰钠相比，非溶剂化晶性头孢唑兰的理化性状及稳定性均有明显优势，更适于药用。权利要求1.非溶剂化的头孢唑兰钠结晶，其特征在于它是用溶媒结晶法制备的头孢唑兰钠盐结晶，该头孢唑兰钠结晶为不溶剂化结晶，40℃以下真空干燥即可使其溶剂残留达到0.5％以下。2.制备权利要求1头孢唑兰钠结晶的方法，它包括如下步骤a.将头孢唑兰酸加至适量的蒸镏水中，加入选自由碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、三水合醋酸钠、异辛酸钠、甲酸钠或乙酸钠组成的组的任一种化合物，搅拌；b.加入适量的选自异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇的一种或几种混合溶剂，析出结晶，过滤，得滤饼；c.以选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚组成的一种溶剂或它们的混合物洗潘滤饼，干燥，即得。3.权利要求3中的方法，其中加入的溶剂优选异丙醇与丙酮、甲醇、乙醇之-的混合溶剂。4.如权利要求3的方法，其中所述的结晶在-25。C25'C的温度进行。5.如权利要求3的方法，其中所述的结晶优选在-5"C1CTC的温度进行。全文摘要本发明公开了一种非溶剂化的头孢唑兰钠晶性结晶及其制备方法。该非溶剂化的头孢唑兰钠结晶是用溶媒结晶法制备的头孢唑兰钠盐结晶，该头孢唑兰钠结晶为不溶剂化结晶，40℃以下真空干燥即可使其溶剂残留达到0.5％以下。文档编号A61K31/545GK101108857SQ200610099319公开日2008年1月23日申请日期2006年7月17日优先权日2006年7月17日发明者关世侠申请人:广州瑞济生物技术有限公司