醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物及其中间体的制备方法，特别是涉及治疗妇女绝经后骨质疏 松药物醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 醋酸巴多昔芬（bazedoxifene acetate)化学名为1-{4-[2_(环己亚胺基_1_)乙 氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-酚醋酸盐，是由欧洲Ligand公司 合作伙伴Wyeth于1997年研发的选择性雌激素受体调节剂（SERM)，于2010年在西班牙 (商品名Conbriza)和日本（商品名Viviant)上市，适应症为预防及治疗妇女绝经后骨质 疏松。
[0003] 骨质疏松症可发生于不同性别和年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。绝经后 骨质疏松症（Postmenopausal Osteoporosis, POP)是一种与衰老有关的常见病，主要发生 在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折， 以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，属于原发性骨质疏松症。 2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示，50岁以上人群以椎体和股骨颈骨 密度值为基础的骨质疏松症总患病率女性为20. 7%。北京等地区基于影像学的流行病学调 查显示，50岁以上妇女脊椎骨折的患病率为15%，相当于每7名50岁以上妇女中就有一个 发生过脊椎骨折。女性一身发生骨质疏松性骨折的危险性（40%)，高于乳腺癌、子宫内膜 癌和卵巢癌的总和。
[0004] 治疗绝经后骨质疏松药物主要有：1、双膦酸盐类（Bisphosphonates) ;2、雌激素 类（Estrogen) ;3、甲状旁腺激素（PTH) ;4、选择性雌激素受体调节剂类（SERMs) ;5、活性维 生素D及其类似物。
[0005] 不同的治疗药物有双磷酸盐，雷奈酸银和最近的新药denomsumab，均有一定的改 善绝经后骨质疏松的效果，但并非所有的女性都适合。由于使用这些药物所导致的健康隐 患，例如食管癌，下颌骨坏死；使用双磷酸盐后转子下的骨折；使用雷尼酸锶可能导致静脉 栓塞；巴多昔芬的发现可以增加骨质疏松治疗方案的选择，而且这种新的选择性雌激素受 体调节剂可能具有更强抗骨质疏松潜力。
[0006] 近年来，人们一直在不断优化和改进醋酸巴多昔芬的合成工艺，最近报到的专利 US2012253038A1，W02009012734A等以2-溴-(4-苄氧基苯基）丙酮和对苄氧基苯胺盐酸 盐为起始原料，通过Bischler-MShlau反应合成吲哚环，亲电取代上七元氮杂环，再经氢化 反应脱苄基保护基得到巴多昔芬。目前合成醋酸巴多昔芬的主要路线如下：
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[0008] 该方法以苄基为保护基团保护酚基，氢化反应脱苄基保护基团时，需要大于3MPa 的高压氢化反应釜，试验中存在很大的危险性。该反应周期一般需4-7天，反应时间较长， 生产上耗能较大，且反应中需要较大比例量的钯碳，价格昂贵使成本升高，后处理麻烦对环 境污染严重。
【发明内容】
[0009] 本发明的第一个目的在于提供新的醋酸巴多昔芬中间体。
[0010] 本发明的第二个目的在于提供制备上述醋酸巴多昔芬中间体的方法。该中间体的 制备是以式（II -a)和式（II -b)为起始原料，通过Bischler-MShlau反应合成B引哚环。
[0011] 本发明的第三个目的在于提供用上述醋酸巴多昔芬中间体制备醋酸巴多昔芬的 方法。
[0012] 作为本发明的第一个方面，所述醋酸巴多昔芬中间体的结构如式（II )所示，
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[0014] 其中R1和R3均为C1 6烷酰基，且R1和R3相同或不同。
[0015] 作为优选，所述醋酸巴多昔芬中间体的结构如式（II )所示，其中R1为乙酰基或 丁酰基，R3为乙酰基或丙酰基。
[0016] 作为本发明的进一步优选为，所述醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-丁酰 基-2-(4-丙酰氧基苯基）-IH- H引哚，其中R1为丁酰基，R3为丙酰基。
[0017] 作为本发明的进一步优选为，所述醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-乙酰 基-2-(4-丙酰氧基苯基）-IH-吲哚，其中R 1为乙酰基，R3为丙酰基。
[0018] 作为本发明的进一步优选为，醋酸巴多昔芬中间体为3-甲基-5-乙酰 基-2-(4-乙酰氧基苯基）-IH-吲哚（式（II -1))，其中R1和R3均为乙酰基。
[0022] 其中，R2为C1 6烷酰基，R2优选为乙酰基、丙酰基或丁酰基。
[0023] 所述制备方法中，式（II-a)和式（II-b)在极性非质子溶剂和有机碱存在下进行 反应。
[0024] 作为本发明的进一步优选，所述反应在90_130°C反应8_12h ;进一步优选为，所述 反应在IKTC反应IOh。
[0025] 作为本发明的进一步优选，所述极性非质子溶剂为N，N_二甲基甲酰胺、N-甲基吡 咯烷酮、1，4-二氧六环或二甲基亚砜的一种或几种。所述极性非质子溶剂优选为N，N-二 甲基甲酰胺。
[0026] 作为本发明的进一步优选，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三丙胺或三丁 胺的一种或几种；优选为三乙胺。
[0027] 作为本发明的进一步优选，所述式（II-a)与式（II-b)的摩尔投料比为1:1-2. 5 ; 优选为1:1. 5-2. 5 ;进一步优选为1:2. 2。
[0028] 作为本发明的进一步优选，所述极性非质子溶剂与有机碱的体积比为3-8:1，优选 为4-6:1，进一步优选为5:1。
[0029] 所述醋酸巴多昔芬中间体的合成方法以C1 6烷酰基为保护基团保护酚基，通过 Bischler-MShlau反应合成吲哚环。
[0030] 作为本发明的进一步优选，所述式（II-a)为4' -乙酰基-2-溴苯丙酮（II-ai)， 其中R1为乙酰基；所述式（II-b)为N-(对乙酰氧基）苯基乙酰胺（Il-bi)，其中R 2、R3均为 乙酰基。
[0031]
[0032] 作为本发明的进一步优选，所述式（II-a)为4'-丁酰基-2-溴苯丙酮，其中R1为 丁酰基；所述式（II-b)为N-(对丙酰氧基）苯基丙酰胺，其中R 2、R3均为丙酰基。
[0033] 作为本发明的进一步优选，所述式（II-a)为4'-乙酰基-2-溴苯丙酮，其中R1为 乙酰基；所述式（II-b)为N-(对丙酰氧基）苯基丁酰胺，其中R2为丁酰基、R 3为丙酰基。 [0034] 作为本发明的第三个方面，用上述醋酸巴多昔芬中间体制备醋酸巴多昔芬的方 法，包括以下步骤：
[0036] (1)式（II )和式（II -c)在NaH和极性非质子溶剂的存在下进行烷基化反应，反 应结束后，加入碱溶液进行水解制得式（III);
[0037] (2)式（III)在抗坏血酸和有机溶剂的存在下与醋酸反应形成式（I )。
[0038] 作为本发明的进一步优选，在所述步骤（1)中式（II )与式（II -c)的摩尔投料 比为1:0. 8-1. 5,优选为1:1-1. 3,进一步优选为1:1. 2。
[0039] 作为本发明的进一步优选，所述步骤（1)中式（II )与式（II -c)在20_30°C反应 l〇-15h，优选为25°C反应15h。
[0040] 作为本发明的进一步优选，所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二 氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜的一种或几种；使用的极性非质子溶剂优选为N， N-二甲基甲酰胺。
[0041] 作为本发明的进一步优选，在所述步骤（1)中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧 化钾、碳酸钾、碳酸铯的一种或几种；使用的无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0042] 作为本发明的进一步优选，所述步骤（2)所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异 丙酯、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚的一种或几种；使用的有机溶剂优选为异丙醇。
[0043] 作为本发明的进一步优选，所述步骤（2)在50-60°C反应2_5h ;优选为60°C反应 3h〇
[0044] 巴多昔芬的合成是通过C1