专利名称：酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烃化合物的制造方法及二氢呋喃化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烃化合物的制造方法及二氢呋喃化合物的制造方法，特别是涉及一种以6-羟基-2H-吡喃-3 (6H)-酮(羟基吡喃酮)为原材料的4’ -乙块基-2’，3’ - 二脱氢-3’ -脱氧胸苷(4’ -乙块基d4T)的中间体的制造方法。
背景技术：
4’-乙炔基-2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(以下，称为4’-乙炔基d4T)是作为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病、AIDS)药的成分所期待的化合物(例如，参照专利文献I及专利文献2)。但是，在制造4’ -乙炔基d4T时，现有的合成方法(参照专利文献I及非专利文献I)存在如下问题合成步骤数多，生产成本高，不面向于大量生产。另一方面，公开有以糠醇或左旋葡萄糖酮为原材料、以比较短的步骤数制造4’-乙炔基d4T的方法(例如专利文献2)。但是，上述制造方法根据以下的理由，不能说能够完全解决生产成本高的问题点。I)公开有利用水解酶的乙酰氧基吡喃酮的速度论的光学分割法，但该方法仅将外消旋体的乙酰氧基吡喃酮中的一个对映异构体进行水解并除去。因此，收率最大为50%。·另一方面，也进行了一边将羟基吡喃酮用作原料、在反应体系内使外消旋化反应进行、一边合成光学活性乙酰氧基吡喃酮的动态动力学拆分法的尝试(例如非专利文献2)。此时，收率最大可以为100%。但是，使用了可给予所期望的对映异构体的脂肪酶(圆柱念珠菌(力> -7'夕' · -7' -J > K 7 -fc T )或皱褶念珠菌(力 > 夕夕' · > 一寸))的反应，其反应速度非常小，另外，记载为“由于未知的理由，再现性不足”，不能说是面向于大量生产的方法。2)公开有一种使乙炔有机金属化合物作用于乙酰氧基吡喃酮来合成炔烃化合物的方法，但该方法不仅得到在相对于乙酰基的反式侧加成了乙炔的炔烃化合物、而且大量得到在顺式侧加成了乙炔的非对映体。该非对映体不是目的的4’-乙炔基d4T，而是4’-乙炔基d4T的对映异构体。予以说明，在专利文献2中，没有与炔烃化合物非对映体的生成比有关的描述。3)公开有一种使水解酶与炔烃化合物作用来合成二氢呋喃化合物的方法，记载了该工序的粗提物收率为90%左右，但由于其含有反应副产物或非对映体、反应试剂残渣，因此，实际的收率低。因此，依然强烈地期望廉价地大量制造作为4’ -乙炔基d4T及其中间体的二氢呋喃化合物的方法。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特开2006-528972号公报专利文献2 :国际公开第2009-084655号小册子
非专利文献非专利文献I Maddaford, et al.，Synthesis, 2007, No. 9, p. 1378-1384非专利文献2 :四面体快报、38卷、1655页、1997年
发明内容
因此，本发明要解决的课题在于，提供一种用于更简易且以低成本大量地制造4’ -乙炔基d4T的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烃化合物的制造方法及二氢呋喃化合物的制造方法。本发明人为了解决上述课题，进行了潜心研究。其结果发现，只要是以羟基吡喃酮为原材料、经过特定的中间体化合物(后述的式(V)中所示的化合物)制造4’-乙炔基d4T的方法，就可以解决上述课题，完成了本发明。S卩，本发明如下所述。(I) 一种下述式(II )表示的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，在含
水有机溶剂中，使酰基化剂及水解酶作用于下述式(I)所示的羟基吡喃酮。
[化I]
权利要求
1.一种下述式(II)表示的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法， 其特征在于，在含水有机溶剂中，使酰基化剂及水解酶作用于下述式(I)所示的羟基吡喃酮，
2.一种下述式(IV)表示的炔烃化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(III)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于利用权利要求I所述的制造方法制造的上述式(II )所示的酰氧基吡喃酮化合物， 式中，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，M表示碱金属原子、铝或单卤化镁，
3.一种下述式(V)表示的二氢呋喃化合物的制造方法，其特征在于，使利用权利要求2所述的制造方法制造的上述式(IV)所示的炔烃化合物在酸或水解酶的存在下水解，
4.一种下述式(IV)表示的炔烃化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(III)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于下述式(II )所示的酰氧基吡喃酮化合物， 式中，R1表示酰基，
5.一种下述式(V)表示的二氢呋喃化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(IV)所示的炔烃化合物在酸或水解酶的存在下水解，
6.如权利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，R1的酰基为苯甲酰基，酰基化剂为苯甲酸、苯甲酸酐或苯甲酸酯。
7.如权利要求2所述的炔烃化合物的制造方法，其特征在于，所述配位性添加物为胺化合物。
8.如权利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，所述水解酶为来自皱褶念珠菌(力> 寸)的脂肪酶。
9.如权利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，所述含水有机溶剂在IOOppm 8，OOOppm的范围内含有水分。
全文摘要
本发明通过如下方法制造式(V)所示的二氢呋喃化合物在含水有机溶剂中，使酰基化剂及水解酶作用于式(I)所示的羟基吡喃酮，制造式(Ⅱ)(式中，R1表示酰基。)所示的酰氧基吡喃酮化合物，使式(Ⅲ)(式中，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，M表示碱金属原子、铝或单卤化镁。)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，制造式(Ⅳ)所示的炔烃化合物，使式(Ⅳ)所示的炔烃化合物酸水解。
文档编号C07D309/32GK102906273SQ201180017240
公开日2013年1月30日 申请日期2011年4月7日 优先权日2010年4月7日
发明者大塚义和, 明星知宏, 山崎亚希子, 入山友辅 申请人:日产化学工业株式会社