海兔毒素-10衍生物、其制法及包含其的抗癌药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及具有优良抗癌活性的海兔毒素-10衍生物、生产海兔毒素-10衍生物 的方法W及包含海兔毒素-10衍生物作为活性成分的抗癌药物组合物。
【背景技术】
[0002] 海兔毒素-10是1987年从印度洋软体动物截尾海兔值〇1油ella auricularia) 中分离出来的，并且经鉴定具有下述化学结构[J. Am.化em. Soc.，1987, 109, 6883-6885]。海 兔毒素-10显示出了与紫杉醇和长春花生物碱作为抗微管剂类似的生理学活性，但是其是 结构上不同的肤[Chem. Ind.，1999, 51-55 ;Curr. Pharm. Des.，1999, 5, 139-162]。
[0003]
【主权项】
其中，
1. 一种由下列化学式I表示的海兔毒素-10衍生物，或其药学上可接受的盐，[化学式I]
Rn R2、R3、R4和R 5各自独立地为氢或C厂仏烷基； R6为氢、羟基、C ^C4烷氧基、氨基、氧代（=0)或肟基（=N-OH); Ar为芳基； X为碳原子、氧原子或硫原子；以及 当X为碳原子时，R7为羟基、氨基、C ^C4烷氧基、C ^C4烷氨基或氧代（=0);当X为氧 原子或硫原子时，不存在R7。
2. 根据权利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，其中， RpI^PR4各自为C1-C4烷基； 馬和R 5各自独立地为氢或C ^C4烷基； R6为氢、羟基、C ^C4烷氧基、氨基、氧代（=0)或肟基（=Ν-0Η); Ar为未取代的苯基，或者为被选自由C1-C4烷基、C ^仏烷氧基和卤素所组成的组中的 至少一个所取代的苯基； X为碳原子；以及 R7为羟基、氨基、C ^C4烷氧基或C ^(^烷氨基。
3. 根据权利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，其中， Rn RjPR4各自为甲基； 馬和R 5各自独立地为氢或甲基； R6为氢、羟基、甲氧基、氨基、氧代（=〇)或肟基（=Ν-0Η); Ar为未取代的苯基，或者为被选自由甲基、甲氧基和卤素所组成的组中的至少一个所 取代的苯基； X为碳原子；以及 R7为羟基、氨基、甲氧基或N-甲氨基。
4. 一种由下列化学式Ia表示的海兔毒素-10衍生物，或其药学上可接受的盐， [化学式Ia]
其中， Rn R2、R3、R4和R 5各自独立地为氢或C厂仏烷基； R6为氢、羟基、C ^C4烷氧基、氨基、氧代（=0)或肟基（=N-OH); Ar为芳基； X为碳原子、氧原子或硫原子；以及 当X为碳原子时，R7为羟基、氨基、C ^C4烷氧基、C ^C4烷氨基或氧代（=0);当X为氧 原子或硫原子时，不存在R7。
5.根据权利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其药学上可接受的盐，选自以下所组 成的组： (S) -N-((3R，4S，5S) -I-((2R，4R) -2-((IR, 2R) -3-((2, 6-二氟代苯乙基）氨基）-1-甲 氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚 烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺（I-I); (S)-N-((3R, 4S, 5S)-I-((2R, 4R)_2_((IR, 2R)_3_((3_ 氣代苯乙基）氛基）-1-甲氧 基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚 烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺（1-2); (S)-N-((3R, 4S, 5S)-I-((2R, 4R)_2_((IR, 2R)_3_((4-氟代苯乙基）氨基）-1-甲氧 基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚 烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺（1-3); (S) -N- ((3R，4S，5S) -I- ((2R，4R) -2- ((IR, 2R) -3- ((2, 4-二氯-5-氟代苯乙基）氨 基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧 代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺（1-4); (2S)-N-((3R，4S)-3-甲氧基-1-((2R，4R)-4-甲氧基-2_((1R，2R)-1-甲氧 基-3-((2-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）氨基）-2-甲基-3-氧代丙基）吡咯 烷-1-基）-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁 酰氨基）丁酰胺（1-5); (2S) -N- ((3R，4S) -3-甲氧基-I- ((2R，4R) -4-甲氧基-2- ((IR, 2R) -1-甲氧基-2-甲 基-3-氧代-3- (((R) -1-氧代-1-苯基丙烷-2-基）氨基）丙基）吡咯烷-1-基）-5-甲 基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺 (1-6)； (2S) -N- ((3R，4S) -3-甲氧基-I- ((2S，4R) -4-甲氧基-2- ((IR, 2R) -1-甲氧基-2-甲 基-3-氧代-3- (((S) -1-氧代-1-苯基丙烷-2-基）氨基）丙基）吡咯烷-1-基）-5-甲 基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺 (1-7)； (S) -2- ((S) -2-(二甲氨基）-3-甲基丁 酰氨基）-N- ((3R，4S，5S) -I- ((2R，4R) -4-羟 基-2- ((IR, 2R) -1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基）丙基）吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基丁酰胺（1-8); (S)-2-((S)-2-(二甲氨基）-3-甲基丁 酰氨基）-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧 基-I- ((R) -2- ((IR, 2R) -1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基）丙基）-4-氧代吡 咯烷-1-基）-5_甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基丁酰胺（1-9); (S)-2-((S)-2-(二甲氨基）-3-甲基丁 酰氨基）-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧 基-1-( (2R，4S)-4-甲氧基-2-( (IR, 2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基） 丙基）吡咯烷-1-基）-5_甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基丁酰胺（I-IO); (S)-N-((3R, 4S, 5S)-I-((2R, 4R)_2_((IR, 2R)_3_(((R)-1-(4-氟代苯基）-1-氧代丙 烷-2-基）氨基）-1_甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧 基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基） 丁酰胺（I-Il); (S)-N-((3R, 4S, 5S)-I-((2R, 4R)_2_((IR, 2R)_3_(((S)-1-(4-氟代苯基）-1-氧代丙 烷-2-基）氨基）-1_甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧 基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基） 丁酰胺（1-12); (S)-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧基-1-((2R，4R)-4-甲氧基-2_((1R，2R)-1-甲氧 基-3- (((R) -1- (2-甲氧基苯基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-甲基-3-氧代丙基）吡 咯烷-1-基）-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基） 丁酰氨基）丁酰胺（1-13); (S)-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧基-1-((2R，4R)-4-甲氧基-2_((1R，2R)-1-甲氧 基-3- (((R) -1- (3-甲氧基苯基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-甲基-3-氧代丙基）吡 咯烷-1-基）-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基） 丁酰氨基）丁酰胺（1-14); (S)-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧基-1-((2R，4R)-4-甲氧基-2_((1R，2R)-1-甲氧 基-3- (((R) -1- (4-甲氧基苯基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-甲基-3-氧代丙基）吡 咯烷-1-基）-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基） 丁酰氨基）丁酰胺（1-15); (S) -N-((3R，4S，5S) -I-((2R，4R) -2-((IR, 2R) -3-(((S) -1-(3, 5-二氟代苯基）-1-氧 代丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨 基）丁酰胺（1-16); (S) -N-((3R，4S，5S) -I-((2R，4R) -2-((IR, 2R) -3-(((S) -1-(2, 6-二氟代苯基）-1-氧 代丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨 基）丁酰胺（1-17); (S) -N-((3R，4S，5S) -I-((2R，4R) -2-((IR, 2R) -3-(((R) -1-(2, 6-二氟代苯基）-1-氧 代丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨 基）丁酰胺（1-18); (S) -N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) _2_ ((IR, 2R) _3_ (((R, Z) -1-(月亏基）-1- (3_ 甲氧基苯 基）丙烷-2-基）氨基）-1_甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨 基）丁酰胺（1-19); (S) -2- ((S) -2-(二甲氨基）-3-甲基丁酰氨基）-N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) -2- ((IR, 2R)-3-(((R)-1-(肟基）-1-(3-甲氧基苯基）丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧 代丙基）-4_甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲 基丁酰胺（1-20); (S) _2_ ((S) _2_ (二甲氨基）_3_ 甲基丁酰氨基）-N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) _2_ ((IR, 2R) -3- (((R) -1- (4-氟代苯基）-1-(肟基）丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧 代丙基）-4_甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲 基丁酰胺（1-21); (S) -N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) _2_ ((IR, 2R) _3_ ((2- (5-溴代-2-甲基苯基）_2_ (月亏 基）乙基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧 基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-2- ((S) -2-(二甲氨基）-3-甲基丁酰氨基）-N，3-二甲 基丁酰胺（1-22); (S) _2_ ((S) _2_ (二甲氨基）_3_ 甲基丁酰氨基）-N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) _2_ ((IR, 2R) -3- ((2- (4-氟代