一种用于注射或吸入的细辛脑药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于注射或吸入的细辛脑药物组合物，由乙醇、聚乙二醇400和/或丙二醇、水形成复合溶剂及活性成分细辛脑组成。其组合物制成注射剂时用缓冲盐调节pH值，制成冻干粉针需要加甘露醇、山梨醇等可注射使用的辅料作为赋型剂。以上组合解决了细辛脑制成注射剂时析晶、混浊，复溶性差致澄清度不合格的问题，从而保证了药品的质量和稳定，经遮光室温下条件下产品长期贮藏2年质量符合要求，能满足工业化大批量生产和临床使用要求，且该注射剂可雾化吸入给药。
【专利说明】
一种用于注射或吸入的细辛脑药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种细辛脑药物组合物，具体地，涉及一种用于注射或吸入的细辛脑 药物组合物，属于药物技术领域。
【背景技术】
[0002] 细辛脑，又名α-细辛脑，是天南星科植物石菖蒲的提取物，英文名称:Asarone，化 学名称：2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，分子式为(： 12!1160，分子量为208.26，溶于乙醇、醋酸 乙酯、乙醚及氯仿中，不溶于水。
[0003] 细辛脑为临床上常用的镇咳祛痰药，对抗组胺、乙酰胆碱，缓解支气管痉挛起到平 喘作用，对咳嗽中枢也有较强的抑制作用;可引起分泌物增加，使浓痰变稀，降低痰液黏滞， 易于咳出；有类似氨茶碱松弛支气管平滑肌作用。还能提高大脑皮质的电刺激阈，抑制电刺 激的突触传导及癫痫性电的扩散。临床上常用于肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳 嗽、咯痰、喘息等。目前国内已上市的细辛脑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、滴丸、乳剂及 注射剂等。
[0004] 由于细辛脑不溶于水，因此要制备细辛脑药物制剂首先要解决其水溶性问题。现 有技术中有大量研究工作致力于细辛脑注射剂的研制，中国专利申请CN200410021105.1公 开了细辛脑注射剂及其制备方法，采用了环糊精包合和助溶剂助溶方法解决其溶解问题； 中国专利CN101856334B(申请号 ：200910164296.X)公开了一种细辛脑注射剂及其制备方 法，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂制成注射剂；中国专利CN101856334B(申请 号:201010221289.1)公开了一种注射用细辛脑组合物冻干粉针，包括细辛脑4~8g(反溶剂 结晶法制备的超细微粒），乙醇(95%~100% )40~80ml，甘露醇24~80g，聚山梨酯-80用量 1~8g，工艺中使用的第三类溶剂乙醚，为药品GMP或其他质量要求限制使用类溶剂，难以作 为药品上市；中国专利申请CN201110009266.9(申请日：2011年1月17日）公开了一种细辛脑 药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸和/或其盐、水溶性多元醇；中国专利申请 CN201510238151.5公开了一种细辛脑注射液及其制备方法，包含α-细辛脑1份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯14~20份，丙二醇50份和注射用水，所述全量的注射用水与α-细辛脑按毫 升/毫克的比例为1~1 〇: 1 〇，该专利申请的制剂的稳定性试验的长期试验数据只支持至1」3个 月，难于保证药物质量的稳定性；中国专利申请CN200510073418.6公开了一种注射用细辛 脑制剂及其制备方法，包含了：细辛脑4.0_16g，吐温-80 60.0g，亚硫酸氢钠1.5g，依地酸钙 钠〇. 3g，甘露醇200.0g，注射用水至2500ml，冻干后共制成1000瓶，该专利申请加入金属离 子络合剂，在注射的使用过程中容易引起注射疼痛或其他不良反应，增加了临床不可预知 的风险，不利于使用，而且该制剂的稳定性试验的长期试验数据只支持到12个月，很难在临 床和流通中推广使用；中国专利申请CN201510108027.7公开了细辛脑的雾化吸入及其制备 方法，雾化吸入剂由以下成分组成:每升注射用水中，主要含有以下成分:细辛脑〇.5-6g、有 机溶剂l-l〇〇g、增溶剂l_30g、金属离子络合剂0.01_0.2g、以及适量的pH调节剂。
[0005] 细辛脑开发研制成注射剂，首先要解决溶解性，其次，注射液灭菌后容易析晶，主 药易氧化降解，含量降低稳定性差；冻干粉针的性状、复溶性以及可见异物均难以达到要 求，如上所述，虽然有大量现有技术文献致力于细辛脑注射剂的研究，但是依然没有能够完 全满足临床需求的高品质细辛脑注射剂因此急需开发一种既可以很好的解决其溶解性又 能保证其稳定性且处方工艺简单的能够供应临床长期使用的细辛脑注射剂。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种特定比例的复合溶剂和活性成分细辛脑的组合物。细 辛脑在水中不溶，为了解决溶解问题，发明人令人惊奇地发现使用由乙醇、聚乙二醇400和 水组成的复合溶剂能增加细辛脑的溶解度和稳定性，在将本发明的细辛脑组合物制成注射 剂时用缓冲盐将pH值控制在一定范围内并在制备过程中进行溶氧量控制(充氮保护），可很 好的解决细辛脑的析晶和氧化的缺陷并提高本品的稳定性;故以上组合解决了细辛脑注射 剂析晶、混浊，复溶性差致澄清度不合格，贮存中含量下降的问题，从而获得了高品质细辛 脑药品并保证了药品的质量和稳定。
[0007] 具体地，本发明提供一种细辛脑药物组合物，其特征在于该组合物由复合溶剂及 活性成分细辛脑组成，其中复合溶剂由乙醇与聚乙二醇400和/或丙二醇组成。更具体地，本 发明提供一种细辛脑药物组合物，该组合物由细辛脑、乙醇和聚乙二醇400或丙二醇组成， 其中各成分的重量配比为:细辛脑：乙醇：聚乙二醇或丙二醇=1:10-20:10-15,优选1:10-12:10-12,最优选 1:10:12。
[0008] 本发明提供一种细辛脑注射剂，其为冻干粉针剂，特征在于该冻干粉针由百分含 量(v/v)为为5.0~15%的乙醇，百分含量(g/v)为4~6%的聚乙二醇400,百分含量(v/v)为 0.5~2.0 %的吐温-80和百分含量(v/v)为10~20 %的甘露醇制备而成。
[0009] 本发明提供一种细辛脑注射剂，其为冻干粉针剂，特征在于该冻干粉针由百分含 量(v/v)为为5.0~15 %的乙醇，百分含量(g/v)为4~6 %丙二醇，百分含量(v/v)为0.5~ 2.0 %的吐温-80和百分含量(v/v)为10~20 %的甘露醇制备而成。
[0010] 本发明的药物组合物处方筛选过程如下：
[0011] 1、采用复合溶剂可很好的解决其溶解性
[0012] 因细辛脑原料为水不溶性的原料，根据细辛脑原料在乙醇和石油醚中溶解的性 质，结合乙醇为注射剂中常用溶剂，而注射剂中常用溶剂中没有石油醚，因此选择乙醇为本 品的溶剂。但其加注射用水制成处方量总体积的复合溶液后稳定性不能满足产品的质量要 求，灭菌过程中易析晶。为了进一步提高复合溶液的稳定性，需要增加适当的助溶剂。研究 人员发现用乙醇与聚乙二醇400或丙二醇的复合溶剂可很好的解决细辛脑溶解性问题。且 注射剂中提到聚乙二醇400或丙二醇其溶解范围广，且能与水、乙醇等溶剂混溶，已广泛用 做注射溶剂，供静脉或肌注。在此用量范围内我们对丙二醇的用量进行筛选，筛选结果见表 3〇
[0013]表1复合溶剂的筛选结果
[0014]
[0015] 2、未充氮保护试验和充氮保护试验
[0016] 不充氮保护试验和充氮保护试验的制备处方过程的其pH值、含量及有关物质监测 数据见表2、3。
[0017]表2未氮气保护试验的筛选 [0018]
[0019]表3氮气保护试验的筛选
[0020]
[0021] 结论:不充氮的处方中含量有一定幅度降低，有关物质略有升高。而充氮后能使药 液更稳定，除含量略有下降外，其他各项指标灭菌后均无明显变化。因此我们研究人员确定 以乙气的情况下搅拌，经微孔滤芯循环搅拌30分钟，得中间体溶液;d、取中间体溶液检验， 符合要求后灌装;e、冻干，压塞，出箱，即得冻干粉针。
[0022] 本发明的细辛脑药物组合物制成注射液的工艺:a、称取注射用水加入适量缓冲盐 溶液调整溶液pH值在5.0~5.8，得溶液I;b、取处方量乙醇与聚乙二醇400或丙二醇，加入处 方量的细辛脑，搅拌使完全溶解，既得溶液II;c、将配制好的溶液II及时加入到处方总量的 溶液I中，补加注射用水至全量，加入上述总量的〇. 1 %活性炭，在氮气保护下搅拌循环30分 钟，经微孔滤芯循环搅拌30分钟制得中间体溶液;d、取中间体溶液检验合格后，灌封;e、灭 菌、灯检，即得注射液。
[0023]按照中国药典2015年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则的要求，将细辛 脑药物组合物生产的注射液及冻干粉针，分别进行了影响因素(光照、高温和冻融)试验，结 果见表1、2、3。
[0024]表1细辛脑药物组合物制成的注射剂高温考察结果
[0025]
[0026] 表2细辛脑药物组合物制成的注射剂光照考察结果
[0027]
[0028] 表3细辛脑药物组合物制成的注射液冻融试验考察结果
[0029]
[0030] 以上试验结果表明，细辛脑药物组合物制成的注射剂经高温、光照及冻融试验，质 量符醇为溶剂、丙二醇为助溶剂、PH4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液为pH调节剂，并对产品在配 制、灌封过程中进行充氮气保护，可以很好的克服了 了细辛脑注射剂析晶、混浊，复溶性差 致澄清度不合格，贮存中含量下降的问题。
[0031 ]本发明的细辛脑药物组合物，可进一步制成注射和呼吸体统给药的药物制剂，优 选为注射液和冻干粉针剂。具体来说，本发明的细辛脑组合物由乙醇与聚乙二醇400或丙二 醇和水组成的复合溶剂和主成份细辛脑组成。当该组合物制成注射液时，可另加适量的缓 冲盐调节pH值；当该组合物制成冻干粉针剂，缓冲盐调节pH值后，可再加赋型剂甘露醇、聚 山梨酯80可注射使用的辅料，且该注射剂可雾化吸入给药。
[0032]本发明的细辛脑药物组合物中复合混合溶剂仅限于药用的乙醇与聚乙二醇400或 丙二醇和水。处方中乙醇的百分含量(v/v)通常为3~15 %，注射液优选5~10 %，冻干粉针 优选5~10%，；聚乙二醇400的百分含量(g/v)通常为0~40%，注射液优选20~35%，冻干 粉针优选0~4.5% ;丙二醇的百分含量(g/v)通常为0~60%，注射液优选40~55%，冻干粉 针优选0~3.0%，
[0033] 缓冲盐种类无特殊要求，其作用为调节注射剂的pH值稳定在要求的范围内，加入 后，按要求测定pH值达到5.0~6.5即可。
[0034] 本发明的细辛脑药物组合物，制成注射剂组方如下： 组分 冻干粉针 疰射液 细辛脑 8.0g 8.0g 乙醇 100~300g 100~200g 聚乙二醇 400 80~120g 0~700g 或者丙二醇（与聚乙二醇400
[0035] 任选其一） 80~120g 0~700g 聚山梨酯80 (吐温-80) 10~40g / 甘露醇 200~300g / 缓冲盐溶液 适量 适量 注射用水 加至2000或2500ml 加至2000或2500ml 制成 1000或500支 1000或500支
[0036] 本发明的另一目的在于提供所述的细辛脑药物组合物的制成注射制剂的工艺：
[0037] 本发明的细辛脑药物组合物制成冻干粉针的工艺:a、称取注射用水，将其投入到 浓配灌中，依次加入处方量的甘露醇和吐温-80，溶解并搅拌均匀，加入适量缓冲盐溶液调 整溶液pH值在5.0~5.8，在氮气保护下搅拌循环30分钟，钛棒过滤得溶液I; b、取处方量乙 醇和聚乙二醇400或丙二醇，加入处方量的细辛脑，搅拌使完全溶解，既得溶液II;c、将配制 好的溶液Π 及时加入到处方总量的溶液I中，补加注射用水至全量，加入上述总量的0.1 % 活性炭，在充氮合要求。
[0038] 考虑临床配伍应用的安全性，对细辛脑注射剂与葡萄糖和氯化钠输液分别配伍， 进行溶液稳定性考察，于〇、2、4、6、8小时取样检验。考察指标为性状、颜色、pH值、含量(相对 含量），见表4。
[0039] 表4细辛脑药物组合物制成的注射剂配伍稳定性结果
[0040]
[0041 ]试验结果表明，细辛脑注射剂用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液配制静脉滴注 液，8小时内均很稳定，能满足临床需要。
[0042] 并对细辛脑注射剂进行了全身用药的过敏性、溶血性、局部刺激性试验。
[0043] 浓度为lmg/ml的本发明的细辛脑注射液未见溶血，所得结果符合静脉注射用药安 全性要求。家兔每日耳缘静脉缓慢滴注浓度为lmg/ml的本发明的细辛脑注射液2.5ml/kg， 另侧注射等体积的〇. 9 %氯化钠注射液，每日2次，连续3日，未见明显刺激反应，说明该受试 药的血管刺激试验符合规定。豚鼠每只隔日腹腔注射高、低剂量组（浓度分别为lmg/ml、 0.5mg/ml)细辛脑注射液进行激发攻击后，动物均未见过兴奋不安、抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸 困难和颤抖等明显过敏性反应症状，结果表明该受试药过敏试验符合要求。
[0044] 另外，浓度为lmg/ml的本发明的注射用细辛脑未见溶血，所得结果符合静脉注射 用药安全性要求。家兔每日耳缘静脉缓慢滴注浓度为lmg/ml的本发明的细辛脑注射液 2.5ml/kg，另侧注射等体积的10 %葡萄糖注射液，每日2次，连续3日，未见明显刺激反应，说 明该受试药的血管刺激试验符合规定。豚鼠每只隔日腹腔注射高、低剂量组(浓度分别为 lmg/ml、0.5mg/ml)细辛脑注射液进行激发攻击后，动物均未见过兴奋不安、抓鼻、竖毛、咳 嗽、呼吸困难和颤抖等明显过敏性反应症状，结果表明该受试药过敏试验符合要求。本发明 的细辛脑药物组合物安全性好。
[0045] 另外对本发明的细辛脑药物组合物制成的注射液通过雾化吸入治疗进行临床疗 效检测实验。
[0046] 治疗方法:将80例肺炎患者、80例支气管哮喘患者和80例慢性阻塞性肺疾病患者 各随机分成两组，A组均为细辛脑注射液雾化吸入组(40例），B组均为静脉滴注细辛脑注射 液组(40例）。将肺炎患者、哮喘患者和80例慢性阻塞性肺疾病患者各组均在常规治疗的基 础上雾化吸入组均采用细辛脑注射液16mg~24mg，儿童0.5mg/kg各加生理盐水2~6ml，雾 化吸入，每日2~3次。静脉滴注组均采用细辛脑注射液成人一次16mg~24mg，儿童：一次 0.5mg/kg，用5 %或10 %葡萄糖注射液稀释成0.01 %~0.02 %的溶液，一日2~3次。疗效结 果比较见表5。
[0047]
[0048] 由此可知，细辛脑注射液通过雾化吸入治疗与静脉滴注疗效相仿。
[0049] 综上所述，本发明的细辛脑注射剂具有下列有益效果:①采用复合溶剂可以很好 的解决其细辛脑注射剂的溶解性，达到药物所需的浓度，可提高药物其稳定性;②本
【申请人】 经过大量深入研究，令人意外地发现，通过在细辛脑溶液中添加少量缓冲盐，不仅可以调节 pH值，使之在合理范围内，而且能保证药品质量;③处方中辅料均为药用注射级，而且是常 用药用辅料，符合人体静脉注射用药要求，大大降低了临床使用潜在的不良反应风险;④本 发明的细辛脑处方简单，通过配液过程中增加氮气保护，产品质量可非常稳定，经长期2年 试验表明，产品质量变化不大，能满足工业化大批量生产的需求;⑤注射液可通过雾化吸入 治疗方法安全可靠，与静脉滴注疗效相仿。
【具体实施方式】
[0050] 以下实施例仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为是对本发明的进一步的限 制。
[0051 ]实施例1:细辛脑组合物冻干粉针 组分 冻干粉针 细辛脑 8.0g 乙醇 80g 聚山梨酯-80 20g 聚乙二醇400 90g
[0052] 甘露醇 200g 醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液 适量 注射用水 加至1000ml 制成 500支 实施例2:细辛脑冻干粉针剂 组分 冻干粉针 细辛脑 8.0g 乙醇 100g 聚山梨酯-80 40g 丙二醇 80g
[0053] 甘露醇 300g 磷酸-磷酸氢二钠缓冲盐溶液适量 注射用水 加至2000ml 制成 1000支
[0054] 实施例1、2制备工艺:a、称取注射用水，将其投入到浓配灌中，加入处方量的甘露 醇和聚山梨酯-80，溶解并搅拌均匀，加入适量缓冲盐溶液调整溶液pH值在5.0~5.8得溶液 I;b、取处方量乙醇和聚乙二醇400,加入细辛脑，搅拌使完全溶解，既得溶液II;c、将配制好 的溶液II及时加入到处方总量的溶液I中，补加注射用水至全量，加入上述总量的0.1 %活 性炭，在氮气保护下搅拌循环30分钟，经微孔滤芯循环搅拌30分钟，得中间体溶液;d、取中 间体溶液检验，符合要求后灌装;e、冻干，压塞，出箱，即得冻干粉针。
[0055]实施例3细辛脑注射液 组分 用量 细辛脑 8.0g 乙醇 150g 聚乙二醇400 I20g 醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液适量 注射用水 加至2000ml 制成 1000支
[0056]实施例4细辛脑注射液 组分 用量 细辛脑 8.0g 乙醇 120g 聚山梨酯-80 30g 丙二醇 120g 枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐溶液 适量 注射用水 加至2500ml 制成 500支
[0057]实施例3、4制备工艺:a、称取注射用水，将其投入到浓配灌中次加入处方量聚山梨 酯-80，溶解使之溶解，加入适量缓冲盐溶液调整溶液pH值在5.0~5.8，得溶液I; b、取处方 量乙醇和聚乙二醇400,加入细辛脑，搅拌使完全溶解，既得溶液II ;c、将配制好的溶液II及 时加入到处方总量的溶液I中，补加注射用水至全量，加入上述总量的0.1 %活性炭，在氮气 保护下搅拌循环30分钟，经微孔滤芯循环搅拌30分钟制得中间体溶液;d、取中间体溶液检 验合格后，灌封;e、灭菌、灯检，即得注射液。
[0058]根据中国药典2015年版二部附录XI X C药物稳定性试验指导原则，对按本发明实 施例1~4生产的样品进行长期稳定性考察：按市售包装于室温放置，分别于0、3、6、9、12、 18、24个月末取样，对性状、酸度、可见异物、不溶性微粒、有关物质及含量等项目进行测定。 结果见表5。
[0059]表5细辛脑药物组合物制成的注射剂0天和长期稳定性试验结果
[0060]
[0061]
[0062]
[0063]实施例1~4的产品在遮光、室温条件下贮存，长期放置24个月的检查结果表明，本 发明的细辛脑药物组合物制成的注射剂质量保证，稳定性好，能够保证生产、贮藏、运输产 品的质量和临床用药的安全。
【主权项】
1. 一种用于注射或吸入的细辛脑药物组合物，其特征在于该组合物由复合溶剂及活性 成分细辛脑组成。2. -种含有细辛脑的药物组合物，其特征在于该组合物由复合溶剂及活性成分细辛脑 组成，其中复合溶剂由乙醇与聚乙二醇400和/或丙二醇组成。3. 根据权利要求2的含有细辛脑的药物组合物，其中细辛脑、乙醇和聚乙二醇400或丙 二醇的重量配比为:细辛脑：乙醇：聚乙二醇或丙二醇=1:10-20:10-15,优选1:10-12: ΙΟ-?〗，最优选 1:10:12。4. 一种细辛脑注射剂，特征在于该注射剂由权利要求2或3的含有细辛脑的药物组合物 加注射用水和其他药用辅料制备而成。5. 根据权利要求4的细辛脑注射剂，其特征在于在将含有细辛脑的药物组合物制成注 射剂时用缓冲盐调节pH值。6. 根据权利要求5的细辛脑注射剂，其特征在于在将含有细辛脑的药物组合物制备成 注射剂时进行溶氧量控制(充氮保护），其溶氧量范围控制在:2mg/ml~4mg/ml。7. 根据权利要求5或6的细辛脑注射剂，其特征在于该注射剂可为冻干粉针或注射液。8. 根据权利要求7的细辛脑注射剂，其为冻干粉针剂，特征在于该冻干粉针的由百分含 量(v/v)为5.0~15%的乙醇；百分含量(g/v)为4~6%的聚乙二醇400,百分含量(v/v)为 0.5~2.0 %的吐温-80，百分含量(v/v)为10~20 %的甘露醇制备而成。9. 根据权利要求7的细辛脑注射剂，其为冻干粉针剂，特征在于该冻干粉针的由百分含 量(v/v)为为5.0~15 %的乙醇;百分含量(g/v)为4~6 %的丙二醇，百分含量(v/v)为0.5~ 2.0 %的吐温-80，百分含量(v/v)为10~20 %的甘露醇制备而成。10. 根据权利要求4至9任意一项所述的细辛脑注射剂，其特征在于与氯化钠注射液配 伍8小时质量稳定，糖代谢障碍的病人亦可使用。11. 权利要求4至10任意一项所述的细辛脑注射剂制备方法，其特征在于： 冻干粉针的制备工艺包括如下步骤:a、称取注射用水，将其投入到浓配灌中，依次加入 处方量的甘露醇和吐温-80，溶解并搅拌均匀，加入适量缓冲盐溶液调整溶液pH值在5.0~ 5.8,在氮气保护下搅拌循环30分钟，钛棒过滤得溶液I;b、取处方量乙醇和聚乙二醇400或 丙二醇，加入处方量的细辛脑，搅拌使完全溶解，既得溶液II ;c、将配制好的溶液II及时加 入到处方总量的溶液I中，补加注射用水至全量，加入上述总量的0.1%活性炭，在充氮气的 情况下搅拌，经微孔滤芯循环搅拌30分钟，得中间体溶液;d、取中间体溶液检验，符合要求 后灌装;e、冻干，压塞，出箱，即得冻干粉针。 注射液的制备工艺包括如下步骤:a、称取注射用水加入适量缓冲盐溶液调整溶液pH值 在5.0~5.8,得溶液I;b、取处方量乙醇和聚乙二醇400或丙二醇，加入处方量的细辛脑，搅 拌使完全溶解，既得溶液II; c、将配制好的溶液II及时加入到处方总量的溶液I中，补加注 射用水至全量，加入上述总量的0.1 %活性炭，在氮气保护下搅拌循环30分钟，经微孔滤芯 循环搅拌30分钟制得中间体溶液;d、取中间体溶液检验合格后，灌封;e、灭菌、灯检，即得注 射液。
【文档编号】A61P11/06GK105997899SQ201610542918
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月4日
【发明人】翁贤坤, 庞京团, 龙娇
【申请人】海南利能康泰制药有限公司