用于治疗肥胖和肥胖相关病症的益生菌组合物和方法
【专利说明】
[0001] 根据35U.S.C.第119部分的规定，本申请要求于2012年9月20日提交的名 称为"Probiotic Compositions And Methods For The Treatment Of Obesity And Obesity-Related Conditions"的美国临时专利申请61/703257的优先权权益，其全文以引 用的方式纳入本文。
技术领域
[0002] 本发明广义上涉及用于治疗肥胖、糖尿病和肥胖相关病症的益生菌生物的组合。 本发明还涉及用于组合和使用益生菌生物以预防和治疗肥胖、糖尿病和心血管疾病的方 法。
【背景技术】
[0003] 肥胖一一曾经的罕见病症一一现在普遍流行。目前，世界卫生组织估计全世界有 14亿成人超重。其中，令人担忧的是，有2亿男性和3亿女性过度肥胖。肥胖与一系列生 理疾病（如胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、血脂障碍、心血管疾病和代谢综合症）相关。 估计在美国与肥胖相关的医疗费用为1470亿美元/年。迫切需要安全有效的干预来应对 (combat)与肥胖相关的医疗问题和费用。
[0004] 肥胖曾经被过于简单地认为是由能量摄入（热量消耗）和能量消耗（身体活动 /锻炼）的不平衡引起的疾病，现在肥胖被视为一种复杂的多因子疾病。在其他因素中， 在美国高果糖玉米糖浆的使用的增加反映了肥胖的迅速增加（Bray et al，2004)。实际 上，对大鼠的研宄已经表明可通过喂养高果糖饮食诱发II型糖尿病和高血压（Hwang et al，1987)。对果糖的消化、吸收和代谢与葡萄糖的不同。果糖的肝代谢有利于全新的脂肪 生成。此外，与葡萄糖不同，果糖不会刺激胰岛素分泌或增加瘦素产生。因为胰岛素和瘦 素在食物摄取和体重的调节中充当关键的信号，这暗示膳食果糖可能有助于增加能量摄 入和体重增加。
[0005] 许多先前的研宄已表明益生菌细菌支持有益肠道细菌菌落的生长，但是似乎某 些有益的益生菌菌株也能向更好的方向改变宿主代谢途径。微生物产生影响碳水化合物 和脂质代谢并且调节肠道和全身性炎症过程的生物活性物质。因此，人们越来越关注对有 效控制肥胖和糖尿病的营养补充剂和益生菌食物的鉴定（关于综述，参见Mallappa et al，2012)。尤其是，需要方法来鉴定益生菌生物，所述益生菌生物被组合以产生对这些严重 病症的有效治疗。
[0006] 长期以来就知道肠道微生物群从宿主不可消化的膳食物质中提取能量。逃避了上 消化道中内源性酶消化的膳食成分在大肠中成为可用的底物。这些非消化性膳食碳水化合 物包括抗性淀粉、植物细胞壁物质和寡糖。另外，几项研宄表明：果糖在小肠中未被完全吸 收，未消化的果糖被运输到大肠一一在那里其被结肠菌群发酵。此外，几种异质发酵细菌能 够将果糖转化成甘露醇（Wisselink et al，2002)。
[0007] Yadav等人（2007)研宄了在高果糖饮食喂养的大鼠中II型糖尿病的进展；他们 观察到补充有嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus)和干酪乳杆菌（Lactobacillus casei)的饮食延迟了葡萄糖耐受不良、高血糖症和高胰岛素血症的发作。Andreasen等 人（2010)报道了在患有II型糖尿病的志愿者中，嗜酸乳杆菌菌株保持了胰岛素敏感 性，然而在安慰剂组中，胰岛素敏感性下降。Kadooka等人（2010)观察到加氏乳杆菌 (Lactobacillus gasseri)菌株对有过度肥胖倾向的成人中的腹壁多脂症、体重和其他身 体量度有轻微但统计上显著的效果。然而，Arora等人（2012)发现单一的益生菌剂（嗜酸 乳杆菌NCDC 13)对过度肥胖受试者的体重减轻没有效果。同样地，Murphy等人（2012)观 察到唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius)菌株UCC118喂养的过度肥胖小鼠中的代谢 谱没有改善。
[0008] 迄今为止进行的研宄主要集中在单一益生菌种。到目前为止，没有任何组描述过 组合益生菌微生物以提高益生菌组合物的功效的系统性方法。然而，本发明人已观察到两 种或多种益生菌微生物的某些混合物（如果被一起给予）比单个种更有效。尤其是，本发 明人已发现通过恩布登 -迈耶霍夫途径（Embden-Myerhof pathway，EMP)或磷酸酮酶途径 (PKP)代谢碳水化合物的益生菌微生物可以与通过果糖-6-磷酸途径（F6PPK)代谢碳水化 合物的益生菌微生物组合，以产生协同效应。这些代谢途径是本领域技术人员已知的，但现 有技术中没有记载过使用互补性代谢途径来设计对肥胖的有效治疗。
[0009] 总之，尚未满足对可防止体重增加和改善与肥胖相关的一种或多种症状和征象的 改进方法、组合物等的需要。对这些病症的有效的饮食和/或药物干预可以具有重大的公 共健康影响。本发明的系统和方法等提供了这些优势和/或其他优势。
[0010] 发明目的
[0011] 本发明的目的是提供可安全有效的预止体重增加和治疗肥胖、糖尿病、高血压和 心血管疾病的益生菌微生物的混合物。
[0012] 本发明的另一目的是教导组合益生菌微生物以产生协同组合物的方法。
[0013] 本发明的这些和其他目的将通过下面的描述和实施例而变得更加显而易见。
【发明内容】
[0014] 在一个方面中，本文的组合物、方法、系统等涉及提供能够维持或减少体重或身体 质量指数（BMI)、能够预防或治疗肥胖和/或肥胖相关的病症的益生菌组合物。所述组合物 也可用于预防妊娠期间过度的体重增加。
[0015] 本文提供的组合物、制剂、方法等可被用作膳食补充剂或食品添加剂或药剂又或 根据需要以其他方式使用以达到这些目的。本文的方法等包括涉及标记、销售以及以其他 方式将所述组合物提供给健康护理专业人员和/或消费者的方法、试剂盒、标签、系统等， 以用于本申请。
[0016] 所述组合物可被用作在需要其的人中用于减轻肥胖、糖尿病和/或肥胖相关病症 的症状的膳食补充剂、食品和饮料添加剂以及药剂。
[0017] 包含通过同型发酵途径或异型发酵途径（EMP或PKP)代谢碳水化合物的第一益 生菌微生物和通过果糖-6-磷酸途径（F6PPK)代谢碳水化合物的第二益生菌微生物是 本发明所必需的。所述第一微生物可以是同型发酵或异型发酵乳酸菌，优选乳杆菌属 (Lactobacillus)种。
[0018] 在其他实施方案中，所述组合物等是以胶囊或其他适合的给药形式提供，并且单 个胶囊提供一个足份或剂量。一般而言，一份为单个的、全部量的食品或饮料。营养补充剂 及类似物通常被认为是食品，因此本文中的术语"份"为用于全部部分的补充剂的术语，其 可以为，例如1粒胶囊、1/4茶匙、或6个片剂。剂量为一次要服用的全部量的药物。如本文 所用的，二者均表示单次服用或给予受者的全部部分。
[0019] 通常，益生菌产量为1000亿至4500亿菌落形成单位（CFU) /克。在一个实例中，每 份或每剂量包含至少约10亿和最高达500亿菌落形成单位（CFU)的活性微生物/I胶囊份。 为了更高份剂量，可以使用粉末。例如，Ther-Biotic Complete Powder(ProThera, Inc.) 具有4000亿CFU/茶匙。
[0020] 在其他实施方案中，所述第一微生物是以下中的一种或多种：嗜酸乳杆菌、短 乳杆菌（L. brevis)、保加利亚乳杆菌（L. bulgaricus)、干酪乳杆菌（L. casei)、卷曲乳 杆菌（L.crispatus)、弯曲乳杆菌（L.curvatus)、发酵乳杆菌（L.fermentum)、加氏乳杆 菌（L.gasseri)、瑞士乳杆菌（L.helveticus)、约氏乳杆菌（L. johnsonii)、副干酪乳杆 菌（L. paracasei)、戊糖乳杆菌（L. pentosus)、植物乳杆菌（L. plantarum)、罗伊氏乳杆菌 (L. reuteri)、鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus)、唾液乳杆菌、米酒乳杆菌（L.sakei);所述第 二微生物是以下中的一种或多种：两岐双岐杆菌（B.bifidum)、短双岐杆菌（B. breve)、乳 双岐杆菌（B. lactis)、长双岐杆菌（B. longum)或婴儿双岐杆菌（B. infantis)。或者，所述 第二微生物可以是肠系膜明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides)(及其亚种，如假肠膜 明串珠菌（Leuconostoc pseudomesenteroides)和肠膜明串珠菌乳脂亚种（Leuconostoc mesenteroides ssp. cremoris)〇
[0021] 在一个实施方案中，将所选的乳杆菌属和双歧杆菌属（Bifidobacterium)或明 串珠菌属（Leuconostoc)的种与一种或多种其他益生菌组合。所述其他益生菌可以是对 肥胖和/或肥胖相关病症具有有益效应的任何微生物。通常，所述其他益生菌是以下中 的一种或多种：嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、卷曲乳杆菌、弯曲乳 杆菌、发酵乳杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、人类植物乳杆菌 (L. humans paraplantarum)、戊糖乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液 乳杆菌、米酒乳杆菌、动物双岐杆菌（B. animalis)、两岐双岐杆菌、短双岐杆菌、乳双岐杆 菌、长双岐杆菌、婴儿双岐杆菌、嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus)、布拉氏酵母 菌（Saccharomyces