用于治疗血管舒缩症的作为单胺重摄取调节剂的1－2′(1,4′－联哌啶－1′－基)－1...的制作方法

专利名称：用于治疗血管舒缩症的作为单胺重摄取调节剂的1－2′(1,4′－联哌啶－1′－基)－1 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的N-杂环衍生物、包含这些衍生物的组合物和它们用于预防和治疗通过单胺重摄取而改善的疾病的方法，尤其包括血管舒缩症(VMS)、性功能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统疾病和它们的组合，特别是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病和它们的组合的那些疾病。
背景技术：
血管舒缩症(VMS)，称作潮热和盗汗，是与绝经有关的最常见症状，所有妇女中的60％-80％于自然或者手术引起的绝经后发生。VMS可能是中枢神经系统(CNS)对性甾体减少的适应性应答。迄今为止，VMS的最有效疗法是基于激素的治疗法，包括雌激素和/或某些孕酮。激素疗法在改善VMS中是非常有效的，但是它们不适合于所有的妇女。现充分认识到VMS由性甾体水平的波动所引起，并在男性和女性两者当中可能是摧毁性的作用并使得丧失能力。潮热可持续最多达30分钟，并且以一周几次至一天多次发生的频率变化。患者经历一种作为从面部迅速扩散到胸部和背部并随后经过身体的其余部分的突然感觉发热的潮热。其通常伴随突然的大量出汗。有时可以一小时发生几次，并且经常发生在夜间。夜间发生的潮热和突然出汗可能引起睡眠剥夺。所观察到的心理和情绪症状，例如神经过敏、疲劳、应激性、失眠、抑郁症、记忆缺失、头痛、焦虑症、神经过敏或者注意力不集中，被认为是由潮热和盗汗后的睡眠剥夺所引起(Kramer等，在Murphy等，3rdInt′l Symposium on RecentAdvances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings，Paris，法国SCI3-7(1992))。由于以下几种原因，在接受乳腺癌治疗的女性中，潮热可能甚至更严重1)许多乳腺癌的幸存者被给服他莫昔芬，其最常见的副作用是潮热，2)许多接受乳腺癌治疗的女性经历来自化疗的过早绝经，3)患有乳腺癌病史的女性通常已经拒绝雌激素疗法，原因是考虑到乳腺癌的潜在复发(Loprinzi等，Lancet，2000，356(9247)2059-2063)。男性也经历甾体激素(雄激素)退隐后的潮热。这在与年龄有关的雄激素下降的情况中(Katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-35)以及在与前列腺癌治疗有关的激素剥夺的极端情况下(Berendsen等，European Journalof Pharmacology，2001，419(1)47-54)是真实的。多至三分之一的这些患者将经历严重到足以引起明显的不适和不便的持久性并频繁性的症状。这些症状的准确机制尚未清楚，但通常被认为其代表控制体温调节和血管舒缩活性的正常稳态机制的失调(Kronenberg等，“绝经潮热的体温调节生理学综述(Thermoregulatory Physiology ofMenopausal Hot Flashes)A Review)，”Can.J.Physiol.Pharmacol.，1987，651312-1324)。雌激素疗法(例如雌激素替代疗法)缓解所述各症状的事实确立起这些症状和雌激素缺乏之间的关系。例如，生命的绝经阶段与以上描述的广泛的其它急性症状有关并且这些症状通常是雌激素应答的。现已经有人认为雌激素可以刺激去甲肾上腺素(NE)和/或5-羟色胺(5-HT)系统两者的活性(J.Pharmacology & ExperimentalTherapeutics，1986，236(3)646-652)。假设雌激素调节NE和5-HT水平，而NE和5-HT提供下丘脑的体温调节中心的体内稳定。从下丘脑经脑干/脊髓和肾上腺至皮肤的下行途径与维持正常的皮肤温度有关。已知NE和5-HT重摄取抑制剂的作用对CNS和外周神经系统(PNS)两者相抵触。VMS的病理生理学通过中枢和外周机制介导，因此CNS和PNS之间的相互作用可以是治疗体温调节机能障碍中引起双重作用SRI/NRls效力的原因。事实上，与用于治疗抑郁症的行为方面的剂量相比较，生理方面和CNS/PNS参与VMS可能是推荐低剂量治疗VMS的原因(Loprinzi等，Lancet，2000，3562059-2063；Stearns等，JAMA，2003，2892827-2834)。使用CNS/PNS在VMS的病理生理学中的相互作用和本发明文件中呈现的数据来支持去甲肾上腺素系统可能靶向治疗VMS的权利要求。尽管VMS最常见通过激素疗法治疗(口服、经皮或者通过植入)，但某些患者不能耐受雌激素治疗(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)155-164，Fink等，Nature，1996，383(6598)306)。另外，激素替代疗法通常不推荐用于患有或者处于激素敏感癌症(例如乳腺癌或者前列腺癌)风险的女性或者男性。因此，现在临床评价非激素疗法(例如氟西汀、帕罗西汀[SRIs]和可乐定)。WO 9944601公开一种通过给予氟西汀减少女性潮热的方法。其它的疗法选择已被研究用于治疗潮热，包括带有不同程度成功的甾体、α-肾上腺素能受体激动剂和β-阻断剂(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)165-168)。已有报道α2-肾上腺素能受体在体温调节机能障碍中起重要作用(Freedman等，Fertility & Sterility，2000，74(1)20-3)。这些受体位于突触前和突触后并且在中枢和外周神经系统中介导抑制作用。肾上腺素能α2受体存在四种不同亚型，即为α2A、α2B、α2C和α2D(Mackinnon等，TIPS，1994，15119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68175)。已有报导非选择性α2-肾上腺素受体拮抗剂(育亨宾)诱导潮红，而α2-肾上腺素受体激动剂(可乐定)改善所述育亨宾的作用(Katovich等，Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-35，Freedman等，Fertility & Sterility，2000，74(1)20-3)。可乐定已用于治疗潮热。然而，采用这种疗法与多种不需要的副作用有关，所述副作用是由为减弱在此描述的和相关领域已知的潮热所必需的高剂量引起。由于体温调节的复杂多面性和CNS与PNS在维持体温调节体内稳态之间的相互作用，可开发多重疗法和方法来靶向作用于血管舒缩症。本发明集中关注涉及这些和其它重要用途的新化合物和包含这些化合物的组合物。
发明概述本发明涉及取代的N-杂环衍生物、包含这些衍生物的组合物及它们用于预防和治疗通过单胺重摄取改善的疾病的方法，所述疾病尤其包括血管舒缩症(VMS)、性功能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征(fibromylagiasyndrome)、神经系统疾病及其组合疾病，尤其是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组合。在一个实施方案中，本发明涉及以下式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；U是N或O；W是H或OR8；R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基羰基氨基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氨基羰基(任选被一个或多个R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基；亚磺酰氨基(sulfonamido)、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)或杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)；R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被一个或多个R1取代)、萘基甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基、杂芳基甲基、环烷基、环烯基或环烷基甲基(其中所述环烷基甲基的任何碳原子可任选被N、S或O置换)，条件是当U为O时，R3和R4之一不存在；或者当U是N时，R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R6和R7独立为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；或者R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；其中所述R6和R7的任何碳原子可由N、S或O任选替代；其中R6和R7可由R5或OH任选取代；或其中R6和R7可形成稠合于4-6个碳原子的环烷基环的具有4-8个碳的环；R8为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；t为1、2或3；x为0、1或2；y为0、1或2；和z为0、1或2。在其它实施方案中，本发明涉及包含以下组分的组合物a.至少一种式I的化合物；和b.至少一种药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗者中治疗或预防通过单胺重摄取而改善的疾病的方法，该方法包括以下步骤
给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
通过单胺重摄取而改善的疾病包括选自以下的疾病血管舒缩症、性机能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统疾病及其组合，尤其是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗者中治疗或预防血管舒缩症的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗者中治疗或预防抑郁症的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗者中治疗或预防性机能障碍的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗者中治疗或预防疼痛的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗者中治疗或预防胃肠道和泌尿生殖道疾病，尤其是紧张性尿失禁和急迫性尿失禁的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗者中治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，该方法包括以下步骤
给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗者中治疗或预防肌纤维疼痛综合征的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
图的简述从以下详细的描述和构成本申请的一部分的附图可更充分地理解本发明。

图1是雌激素对去甲肾上腺素/5-羟色胺介导的温度调节的作用的概述。图2是去甲肾上腺素和5-羟色胺与它们相应受体(5-HT2α，α1和α2-肾上腺素能)的相互作用的图解表示。
本发明的详细描述本发明涉及取代的N-杂环衍生物、包含这些衍生物的组合物及它们用于预防和治疗通过单胺重摄取而改善的疾病的方法，所述疾病尤其包括血管舒缩症(VMS)、性机能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统疾病及其组合，尤其是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组合。提供以下定义用于对本说明书中使用的术语和缩写的充分理解。在本说明书和在附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、和“这个”包括其复数意义，除非上下文另外清晰地指明。因此，例如，提及的“一种拮抗剂”包括许多这样的拮抗剂，而提及的“一个化合物”为一个或更多个化合物及本领域技术人员已知的其等价物等等。本说明书中的缩写表示如下的测量的单位、技术、性质或化合物“min”意指分钟，“h”意指小时，“μL”意指微升，“mL”意指毫升，“mM”意指毫摩尔浓度，“M”意指摩尔浓度，“mmo1e”意指毫摩尔，“cm”意指厘米，“SEM”意指平均标准误差和“IU”意指国际单位。“Δ℃”和Δ“ED50值”意指导致所观察的疾病或效应50％改善(50％平均最大点)的剂量。“去甲肾上腺素转运蛋白”被缩写为NET。
“人去甲肾上腺素转运蛋白”被缩写为hNET。
“5-羟色胺转运蛋白”被缩写为SERT。
“人5-羟色胺转运蛋白”被缩写为hSERT。
“去甲肾上腺素重摄取抑制剂”被缩写为NRI。
“选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂”被缩写为SNRI。
“5-羟色胺重摄取抑制剂”被缩写为SRI。
“选择性5-羟色胺重摄取抑制剂”被缩写为SSRI。
“去甲肾上腺素”被缩写为NE。
“5-羟色胺”被缩写为5-HT。
“皮下的”被缩写为sc。
“腹膜内的”被缩写为ip。
“口服的”被缩写为po。在本公开的上下文中，使用大量术语。在此使用的术语“治疗(treatment)”包括预防性的(例如预防性的)、治愈性的或减轻性的治疗，并且在此使用的“治疗(treating)”也包括预防性、治愈性的和减轻性的治疗。在此使用的术语“有效量”指在必要的剂量和时间期间内对血管舒缩症、抑郁症、性机能障碍或疼痛的预防或治疗达到所要求的结果的有效量。尤其是对于血管舒缩症，“有效量”指在患有血管舒缩症的受治疗者中增加去甲肾上腺素水平以部分或全部补充缺乏的类固醇的有效性的化合物或化合物的组合物的量。改变激素水平将影响本发明要求的化合物的量。例如，因为激素水平比围绝经期状态更高，绝经前期状态可能需求较低水平的化合物。应该意识到本发明组分的有效量在患者与患者之间将不仅随着所选择的具体化合物、组分或组合物、给药途径及所述组分(单独或者与一种或更多种组合药物联合)在个体中得到所要求的应答的能力而变化，而且随着例如所改善的疾病状态或疾病的严重性、激素水平、年龄、性别、体重、患者的状态及所治疗的病理疾病的严重性、同时给予的药物或患者随后的特殊饮食等因素，以及本领域技术人员认识到的其它因素而变化，合适的剂量最终由主治医师判断而决定。可调整给药方案以便提供改善的治疗应答。有效量也是其中所述组分的治疗上有益的作用超过任何毒性或不利影响的量。优选以一定剂量给予一定时间的本发明的化合物，使得与治疗开始前的潮热次数相比较，潮热次数减少。与治疗开始前的潮热严重性相比较，这样的治疗对减少仍在经历的任何潮热的整体严重性或强度分布也可以是有利的。对于抑郁症、性机能障碍和疼痛，以一定剂量给予一定时间的本发明的化合物以使预防、改善或消所述除症状或疾病。例如，对于害病的患者，优选以足以减少和/或基本上消除抑郁症、性机能障碍或疼痛的潮热或症状或疾病的数目和/或严重性的量，给予式I化合物一段时间，所述剂量范围可在约0.1mg/天-200mg/天，更优选在约1mg/天-100mg/天和最优选在约1mg/天-50mg/天。术语“组分”、“化合物组合物”、“化合物”、“药物”或“药理活性药物”或“活性药物”或“药物”在此可互换使用，指当给予受治疗者(人或动物)时，通过局部和/或全身作用引起所要求的药理和/或生理作用的化合物或一些化合物或物质组合物。术语“组分”、“药物”或“药理活性药物”或“活性药物”或“药物”在此可互换使用，指当给予有机体(人或动物)时，通过局部和/或全身作用引起所要求的药理和/或生理作用的化合物或一些化合物或物质组合物。术语“调节作用”指增强或抑制一种生物活性或过程的功能性的能力，例如受体结合或信号转导活性。这样的增强或抑制作用可能在发生具体事件(例如信号传导途径的激活)时伴随产生和/或可能仅在特殊的细胞类型中显现。所述调节剂打算包括任何化合物，例如抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选为小分子或肽。在此使用的术语“抑制剂”指能抑制、压制、阻抑或减少一种特定活性(例如5-羟色胺重摄取活性或去甲肾上腺素重摄取活性)的任何药物。术语“抑制剂”打算包括任何化合物，例如抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选为小分子或肽，其对哺乳动物(优选为人)去甲肾上腺素重摄取或者5-羟色胺重摄取与去甲肾上腺素重摄取两者呈现部分的、完全的、竞争性的和/或抑制性的作用，因此减弱或阻断(优选为减弱)内源性去甲肾上腺素重摄取或者5-羟色胺重摄取与去甲肾上腺素重摄取两者的一些或全部生物效应。在本发明中，可将式I化合物制备为药学上可接受的盐的形式。在此使用的术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的非毒性酸制备的盐，包括无机盐和有机盐。合适的非有机盐包括无机和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，并且最优选的是盐酸盐。在此使用的“给药(给予)”意指直接给予本发明的化合物或组合物，或者给予前药、衍生物或类似物，其将在体内形成等效量的活性化合物或物质。术语“受治疗者”或“患者”指其可用本发明的组合物和/或方法治疗的包括人的动物。术语“受治疗者”打算指雄性和雌性性别两者，除非具体指明一种性别外。因此，术语“患者”包括可得益于治疗或预防血管舒缩症、抑郁症、性机能障碍或疼痛的任何哺乳动物，例如人，尤其如果所述哺乳动物为处于绝经前期、围绝经期或绝经后期的雌性时。另外，术语患者包括人在内的雌性动物，在人中，不仅包括已经通过绝经期的高龄妇女，而且包括已经历子宫切除或者由于一些其它原因已经抑制雌激素产生的妇女，例如已经历长期给予皮质类固醇、患有库兴氏综合征或患有性腺发育不全的那些妇女。然而，术语“患者”并不打算限定于妇女。术语“绝经提前”或“人工绝经”指可在40岁之前发生的、未知原因的卵巢衰竭。其可与吸烟、高海拔下生活或不良营养状况有关。人工绝经可能由卵巢切除术、化学疗法、骨盆辐射或损害卵巢供血的任何过程所引起。术语“绝经前期”意指绝经之前，术语“围绝经期”意指绝经期间，而术语“绝经后期”意指绝经之后。“卵巢切除术”意指除去一个卵巢或两个卵巢，并且可按照Merchenthaler等，Maturitas，1998，30(3)307-316实现。“副作用”指一种结果，而不是所用的药物或方法，它是作为一种药物产生的不利影响，尤其是对于不是人们探寻通过给药而受益的组织或器官系统。例如，在单独使用高剂量的NRIs或NRI/SRI化合物的情况中，术语“副作用”可指例如呕吐、恶心、出汗和潮红等此类疾病(Janowsky等，Journal of Clinical Psychiatry，1984，45(10Pt2)3-9)。在此使用的“烷基”指1-约20个碳原子，优选为1-10个碳原子，更优选为1-6个碳原子，并且甚至更优选为1-4个碳原子的脂肪族烃链，其包括直链和支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基指具有1-4个碳原子的烷基。在此使用的“烷氧基”指基团R-O-，其中R为1-6个碳原子的烷基。在此使用的“烷氧基羰基”指基团R-O-C(＝O)-，其中R为1-6个碳原子的烷基。在此使用的“链烷酰基”指基团R-C(＝O)-，其中R为1-6个碳原子的烷基。在此使用的“链烷酰氧基”指基团R-C(＝O)-O-，其中R为1-6个碳原子的烷基。在此使用的“烷基氨基羰基”指基团R-NH-C(＝O)-，其中R为1-6个碳原子的烷基。在此使用的“烷基羰基氨基”指基团R-C(＝O)-NH，其中R为1-6个碳原子的烷基。在此使用的“链烯基”或“烯烃的”指具有一个或更多个双键的至少两个碳原子的烷基，其中烷基如在此定义。链烯基可被如本文定义的一个或多个R1任选取代。在此使用的“炔基”指具有一个或更多个叁键的至少两个碳原子的烷基，其中烷基如在此定义。炔基可被如本文定义的一个或多个R1任选取代。在此使用的“芳基”指任选取代的单-、二-、三-或其它多环芳族环系统，其具有约5-50个碳原子(和其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)，优选约6-10个碳。非限定性实例包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基可任选被如本文定义的一个或多个R1取代。在此使用的“杂芳基”指包含至少一个和优选为1-约4个硫、氧或氮杂原子环原子的任选取代的单-、二-、三-或其它多环芳族环系统。杂芳基可具有例如约3-50个碳原子(和其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)，优选约4-10个碳。杂芳基的非限定性实例包括例如吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯硫基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异_唑基。杂芳基可任选被如本文定义的一个或多个R1取代。在此使用的“杂环”指其为饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)并且其包含碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的稳定的5-至7-元单环或双环或者7-至10-元双环杂环，并且包括其中任何以上定义的杂环稠合于苯环的任何双环。所述氮和硫杂原子可被任选氧化。所述杂环可在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上被连接于其侧基。如果生成的化合物是稳定的，在此描述的杂环可在碳或氮原子上被取代。如果具体指出，杂环中的氮原子可任选被季铵化。当杂环中S和O原子的总数超过一个时，那么优选这些杂原子彼此不相邻。优选的是杂环中S和O原子的总数不多于1。杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因(氮杂环辛(间)四烯，azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4H-咔唑基、α-、β-或γ-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、_二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、_唑烷基、_唑基、_唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩_嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并氧硫杂环己二烯基、吩_嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并_唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、占吨基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、_唑烷基、苯并三唑基、苯并异_唑基、羟吲哚基、苯并_唑啉基或靛红酰基。也包括含有例如以上杂环的稠合环和螺环化合物。在此使用的“杂芳基甲基”指基团R-CH2-，其中R为如在此定义的杂芳基。在此使用的“杂芳基甲氧基”指基团R-CH2-O-，其中R为如在此定义的杂芳基。在此使用的“杂芳氧基”指基团R-O-，其中R为如在此定义的杂芳基。在此使用的“杂芳基甲氧基”指基团R-CH2-O-，其中R为如在此定义的杂芳基。在此使用的“环烷基”指在它们的结构中具有一个或更多个环的任选取代的烷基，其含有3-约20个碳原子(和其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)，优选3-约10个碳原子。多环结构可为桥接的或稠合的环结构。基团包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚基]、2-[1，2，3，4-四氢-萘基]和金刚烷基。环烷基可任选被一个或多个如本文定义的R1取代。在此使用的“环烷基甲基”指基团R-CH2-，其中R为如在此定义的环烷基。在此使用的“环烯基”指在它们的结构中具有一个或更多个环的任选取代的烯基，其含有3-约20个碳原子(和其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)，优选3-约10个碳原子。多环结构可为桥接的或稠合环结构。基团包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基。环烯基可任选被一个或多个如本文定义的R1取代。在此使用的“环烯基甲基”指基团R-CH2-，其中R为如在此定义的环烯基。在此使用的“亚砜”指含有基团-S(＝O)-的化合物或部分。在此使用的“亚磺酰氨基”指含有基团-S(O)2-NH-的部分。在此使用的“磺酰基”指含有基团-S(O)2-的部分。在此使用的“卤代”或“卤素”指氯代、溴代、氟代和碘代。在一个实施方案中，本发明涉及以下式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；U是N或O；W是H或OR8；R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基羰基氨基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氨基羰基(任选被一个或多个R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、亚磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)或杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)；R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被一个或多个R1取代)、萘基甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基、杂芳基甲基、环烷基、环烯基或环烷基甲基(其中所述环烷基甲基的任何碳原子可任选被N、S或O置换)，条件是当U为O时，R3和R4之一不存在；或者当U是N时，R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R6和R7独立为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；或者R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；其中所述R6和R7的任何碳原子可由N、S或O任选替代；其中R6和R7可由R5或OH任选取代；或其中R6和R7可形成稠合于4-6个碳原子的环烷基环的具有4-8个碳的环；R8为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；t为1、2或3；x为0、1或2；y为0、1或2；和z为0、1或2。在式I化合物的某些优选的实施方案中，A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；U是N或O；W是H或OR8；R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基羰基氨基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氨基羰基(任选被一个或多个R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、亚磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)或杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)；R3和R4独立为H或(C1-C6)烷基；或者R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；R8为H；t为1或2；x为0、1或2；y为0、1或2；和z为0。在式I化合物的某些优选的实施方案中，A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；U是N；W是OR8；R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基羰基氨基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氨基羰基(任选被一个或多个R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、亚磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)或杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)；R3和R4独立为H或(C1-C6)烷基；或者R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环；R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；R8为H；
t为1；x为1或2；y为1或2；和z为0。在某些优选的实施方案中，A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基。在某些优选的实施方案中，U是N。在某些其它的优选实施方案中，U是O。在某些优选的实施方案中，W是H。在某些其它的优选实施方案中，W是OR8，更优选W是OH。在某些优选的实施方案中，R1和R2独立为H、OH、烷基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)、烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、萘基甲氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、亚磺酰氨基、苯基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基甲氧基。在某些优选的实施方案中，R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)、苄基、萘基甲基、苯基(C2-C6)烷基、杂芳基甲基、环烷基、环烯基或环烷基甲基。在某些优选的实施方案中，R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环。在某些优选的实施方案中，R5为H、(C1-C6)烷基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)、卤代基(特别是卤代基、氟代基和溴代基)或三氟甲基。在某些优选的实施方案中，R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环。在某些优选的实施方案中，R6和R7独立为(C1-C6)烷基(尤其是甲基、乙基、丙基和丁基)或(C3-C6)环烷基(尤其是环丙基、环丁基和环己基)。在某些优选的实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成4-8个碳原子的环。在某些优选的实施方案中，R8为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)，更优选为H或(C1-C4)烷基，甚至更优选为H或甲基。在某些优选的实施方案中，t为1。在某些优选的实施方案中，t为2。在某些优选的实施方案中，t为3。在某些优选的实施方案中，x为0。在某些优选的实施方案中，x为1。在某些优选的实施方案中，x为2。在某些优选的实施方案中，y为0。在某些优选的实施方案中，y为1。在某些优选的实施方案中，y为2。在某些优选的实施方案中，z为0。在某些优选的实施方案中，z为1。在某些优选的实施方案中，z为2。在某些优选的实施方案中，A为苯基、萘基或苯并噻吩基。在某些优选的实施方案中，R1和R2独立为H、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、任选由R1取代基取代的苯氧基-或苯基乙氧基、苄氧基和萘基甲氧基。在某些优选的实施方案中，W为OH。在某些优选的实施方案中，R6和R7可以形成4、5或6个碳原子的环，例如环己醇，各环任选稠合于6个碳原子的环；所述环任选被至多4个(C1-C6)烷基取代。在某些优选的实施方案中，R6和R7可以各自代表相同或不同的(C1-C6)烷基。t的一个实例为1。y的一个实例为1。x的一个实例为0或1。z的一个实例为0或1。在某些优选的实施方案中，U可以是例如N，且R3和R4可以独立是H或者(C1-C6)烷基，或者与氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。在某些优选的实施方案中，U也可代表O，且例如R3和R4之一不存在时，则另一个为(C1-C6)烷基。优选的式I化合物包括1)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；2)1-[1-(3-氯代苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；3)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-溴代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；4)1-[1-(3-溴代苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；5)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；6)1-[1-(3-溴代-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；7)1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；8)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；9)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；10)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；11)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；12)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；13)1-{1-(3-溴代苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；
14)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；15)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；16)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴代-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；17)1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；18)1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；19)1-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；20)1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；21)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；22)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；23)1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；24)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；25)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐；26)1-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；27)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己烷；28)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；29)1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；30)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；
31)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；32)1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；33)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；34)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；35)1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；36)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；37)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；38)1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；39)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；40)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；41)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；42)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；43)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；44)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；
45)1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；46)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；47)1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；48)1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；49)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；50)1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；51)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；52)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；53)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；54)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；55)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；56)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；57)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；58)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；59)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；
60)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；61)1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；62)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；63)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；64)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；65)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；66)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；67)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；68)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；69)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；70)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；71)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；72)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；73)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环庚基乙基}-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；74)2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；75)1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐酸盐；
76)1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐；77)1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐；78)4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐；79)3-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐；80)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐；81)4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐；82)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；83)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；84)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐；85)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；86)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；87)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；88)1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；89)1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；90)1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；
91)1-{1-(3-溴代苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；91)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；93)1-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；94)2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐；95)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐；96)1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇；97)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；98)1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；99)1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇；100)1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇；101)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；102)1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；103)1-[(1R)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；104)1-[(2S)-2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；105)1-[(2R)-2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；106)1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；107)1-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；
108)1-{2-(4-吗啉-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；109)1-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；110)1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；111)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇；112)1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇；113)1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇；114)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；115)1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；116)1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；117)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇；118)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇；119)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇；120)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇；121)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇；122)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇；123)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；
124)1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇；125)1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇；126)(3R)-1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环己醇；127)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇；128)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇；129)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇；130)1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇；131)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇；132)1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇；133)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；134)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇；135)1-(2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇；及其药学上可接受的盐。一些本发明的化合物可包含手性中心，并且这样的化合物可以以立体异构体(即对映体)的形式存在。本发明包括所有这样的立体异构体及其包含外消旋混合物的任何混合物。所述立体异构体的外消旋混合物以及基本上纯的立体异构体涵盖于本发明的范围内。在此使用的术语“基本上纯的”指相对于其它可能的立体异构体，存在至少约90摩尔％，更优选为至少约95摩尔％，和最优选为至少约98摩尔％的所要求的立体异构体。通过本领域技术人员已知的任何方法，包括高效液相色谱法(HPLC)、手性盐形成和结晶法或者通过在此描述的方法制备，可自外消旋混合物分离优选的对映体。参见例如Jacques等，对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等，四面体(Tetrahedron)，332725(1977)；Eliel，E.L.碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.拆分剂和旋光拆分表(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(E.L.Eliel编辑，University of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明包括式I化合物的前药。在此使用的“前药”意指其可在体内通过代谢方法(例如通过水解)转化为式I化合物的化合物。各种形式的前药是本领域已知的，例如在Bundgaard(编辑)，前药设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等(编辑)，酶学中的方法(Methods in Enzymology)，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(编辑)，“前药的设计和应用(Design andApplication of Prodrugs)”，前药设计与开发教科书(Textbook of DrugDesign and Development)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，药物传递综述杂志(Journal of Drug Deliver Reviews)，1992，81-38，Bundgaard，药学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，1988，77285及其系列杂志等等；及Higuchi和Stella(编辑)，前药作为新的药物传递系统(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，American ChemicalSociety(1975)中讨论的。另外，式I化合物可以以非溶剂化形式以及以含有药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常，对于本发明的目的而言，所述溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。本发明也提供用于制备本发明式的化合物的方法，该方法包括以下方法之一a)还原下式的化合物 其中R1-7、x、y、z、t、A、U和W如本发明所定义，得到其中W为OH的式I化合物；如果必要，任何活性基团或位点可在反应期间通过保护基团保护，并在之后除去；或者b)用烷化剂使其中R3和/或R4为氢的式I化合物烷基化，得到其中R3和/或R4为烷基的式I化合物；或者c)将具有活性取代基的式I化合物转化为具有不同取代基的式I化合物；或者d)使式I的碱性化合物转化为药学上可接受的盐，或者反之亦然。本发明的化合物可以通过本领域技术人员熟知的多种方法制备。所述化合物可例如通过以下描述的方法或者熟练技术人员清楚的其改变方法制备。关于本发明公开的所有方法，期待以任何规模进行，包括毫克、克、多克、千克、多千克或者市售工业规模。应易于理解的是，在合成过程中存在的官能团可包含保护基。保护基作为化学官能团其本身是已知的，其可被选择性附加于官能团上并自官能团上除去，例如羟基和羧基。这些基团存在于化合物中以使得这样的官能度对化合物所暴露的化学反应条件惰性。本发明中可使用任何一种的各种保护基团。可被用于本发明的保护基团在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版，编辑，Wiley & Sons，1991中得到描述。本发明的化合物适合按照以下通法描述和具体实施例制备。所使用的变量按式I所定义，除非另外指明。在本发明化合物的制备中所使用的试剂可为市售得到的或者可通过在文献中描述的标准方法制备。在本发明化合物的制备中所使用的试剂为市售可得到的或者可通过在文献中描述的标准方法制备。按照本发明，式I的化合物通过以下反应流程(流程1-5)产生。
流程1
其中A如前所述；V＝R3、R4、H或P；T＝R3、R4、H或P；P为胺保护基，优选但不限于叔丁氧基羰基；和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、x、y、z如前所述。式I化合物可自式VI化合物通过还原，随后脱保护制备，其中Y＝P；否则所述脱保护步骤可被省略(流程1)。当P＝叔丁氧基羰基时，用于脱去氨基甲酸酯保护基的任何常规方法均可用于这个转化。按照本发明优选的实施方案，采用质子酸(即盐酸)进行脱保护。采用使酰胺还原为胺的任何常规方法进行还原。按照本发明优选的实施方案，将式VI化合物用硼烷在四氢呋喃中的溶液处理并在70-80℃下加热。如果需要制备其中Y＝H和Z＝甲基的式I化合物，可以使用额外当量的硼烷以还原所述保护基团，其中P＝烷氧基羰基。通过使式V化合物与适当取代的胺偶合，可制备式VI化合物。通过用于活化羧酸形成酰胺的任何常规方法，进行所述反应。在本发明优选的实施方案中，在适当取代的胺及三乙胺存在下，用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐处理所述羧酸。通过使适当取代的酮与式IV的芳基或杂芳基乙酸经羟醛缩合反应进行反应，制备式V化合物。所述式IV的芳基或杂芳基乙酸为可市售得到的或者为可通过在文献中描述的标准方法制备的已知化合物。式IV化合物代表具有α碳原子的有机酸，所以与酮的反应发生在这个羧酸的α碳原子上。通过使羧酸的α碳原子与酮反应的任何常规方法实施这个反应。通常，在这些羟醛缩合反应中，使酮与乙酸的二价阴离子反应。所述阴离子可用强有机碱产生，例如二异丙基氨基化锂以及其它的有机锂碱。这个反应在低沸点溶剂(例如四氢呋喃)中进行，-80℃至约-50℃的低温为优选。
流程2如果需要制备其中R3和R4＝甲基的式VIII化合物，可以通过用甲基碘烷基化或者通过用甲醛还原氨基化，自式I的化合物形成它们。可以使用用甲基碘使伯胺烷基化的任何常规方法。另外，可以使用实施还原氨基化的任何常规方法。按照本发明的优选实施方案，将胺与甲醛在甲酸中的混合物于60℃-80℃加热。
流程3如果需要制备式VII化合物(其中R3＝如上所定义，而R4＝如上所定义，但不为甲基)(流程3)，它们可通过用烷基卤烷基化或者通过用醛或酮还原氨基化，自式I的化合物而形成。可以使用用烷基卤使伯胺或仲胺烷基化的任何常规方法。另外，可以使用实施还原氨基化的任何常规方法可将所述胺和适当取代的醛或酮在二氯甲烷中的混合液。按照本发明的优选实施方案，用三乙酰氧基硼氢化物处理，形成式VIV化合物。
流程4如果需要制备其中R1＝腈的式X化合物，它们可自式IX化合物产生，其中P＝胺保护基团，优选但不限于叔丁氧基羰基。在其中P＝叔丁氧基羰基的情况中，对于该转化，可采用用于使氨基甲酸酯脱保护的任何常规方法。按照本发明的优选实施方案，采用质子酸(即盐酸)实施脱保护反应。式IX化合物可自其中R1＝碘或溴和其中Y＝P的式VII化合物产生(参见流程1)。对于该转化，可采用用于使芳基碘化物或芳基溴化物转化为芳基腈的任何常规方法。按照本发明的优选实施方案，用氰化锌、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、锌粉和催化的三(二亚苄基丙酮)二钯处理式VII的芳基溴化物。该反应在氮气下，于高沸点溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在优选为100℃-约150℃的升高温度下进行。制备式VII化合物如在流程1中所示。如果要求自式X化合物形成式VIII化合物，可按照在流程2或流程3中概述的方法进行。
流程5如果要求，其中R1＝溴或碘和其中Y＝P的式VII化合物(参见流程1)也可用于形成式XII化合物，其中C＝苯基、取代苯基、杂芳基或取代的杂芳基。式XII化合物可自其中R1＝溴或碘的式VII化合物经与芳基硼酸或芳基锡烷的交叉偶合形成。可以使用用于使芳基碘化物或芳基溴化物与芳基硼酸或芳基锡烷交叉偶合的任何常规方法。按照本发明的优选实施方案，用适当取代的芳基硼酸、碱(即碳酸钠或磷酸钾)和催化的四重(三苯基膦)钯(O)或[1，4-双(二苯基膦)丁烷]钯(II)二氯化物处理式VII的芳基碘化物或芳基溴化物。该反应在氮气下，于高沸点溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二_烷或1，2-二甲氧基乙烷)中，在水存在下，在优选为70℃-约100℃的升高温度下。可通过在流程2或流程3中概述的还原氨基化或烷基化方法，从式XII化合物形成式VIII化合物。
流程6如果需要制备其中B＝炔基或链烯基的式XIV化合物，它们可自其中R1＝溴或碘和其中Y＝P的式VII化合物产生(参见流程1)。式XIII化合物可自其中R1＝溴或碘的式VII化合物，经与适当取代的链烯基或炔基锡烷的交叉偶合反应而产生。可以使用用于使芳基碘化物或芳基溴化物与链烯基或炔基锡烷交叉偶合的任何常规方法。按照本发明的优选实施方案，用适当取代的链烯基或炔基锡烷和催化的四重(三苯基膦)钯(O)处理式VII的芳基碘化物或芳基溴化物。该反应在氮气下，于高沸点溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或甲苯)中，在优选为90℃-约120℃的升高温度下进行。如在流程1中所述，式XIV化合物自式XIV化合物产生。可通过在流程2或流程3中概述的还原氨基化或烷基化方法，从式XIV化合物形成式VIII化合物。式I化合物具有不对称碳原子。优选的立体构型为S。如果需要制备式I化合物的R或S异构体，可通过任何常规方法分离为所要求的异构体的这些化合物。优选的方法是通过高效液相色谱法(HPLC)或通过超临界流体色谱法分离式VI的酰胺或式VII的酰胺(其中Y＝P)或式I的胺。R和S异构体的分离也可通过形成式V的苯乙酸的低级烷基酯达到。可以使用用于自羧酸形成酯的任何常规方法。采用相应于式IV化合物的任何低级烷基酯的酶促催化酯水解进行分离(参见例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R.Tetrahedron Letter，1989，7053)，其导致形成相应的手性酸和手性酯。所述酯和酸可通过自酯分离酸的任何常规方法分离。在其它的实施方案中，本发明涉及一种药用组合物，其包含a.至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐；和b.至少一种药学上可接受的载体。
通常，式I化合物或其药学上可接受的盐将以基于药用组合物的总重量约0.1％(重量比)-约90％(重量比)的含量水平存在。优选地，式I化合物或其药学上可接受的盐将以基于药用组合物的总重量至少约1％(重量比)的含量水平存在。更优选地，式I化合物或其药学上可接受的盐将以基于药用组合物的总重量至少约5％(重量)的含量水平存在。甚至更优选地，所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其药学上可接受的盐将以基于药用组合物的总重量至少约10％(重量)的含量水平存在。仍然甚至更优选地，式I化合物或其药学上可接受的盐将以基于药用组合物的总重量至少约25％(重量)的含量水平存在。按照可接受的药学方法，例如在Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，编辑Alfonoso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中描述的方法，制备这类组合物。药学上可接受的载体为与制剂中的其它组分可适配的和生物学上可接受的那些载体。本发明的化合物可以以纯品的形式或与常规药用载体结合的形式口服或非肠道给药。可适用的固体载体可包含一种或更多种物质，其也可用作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压制助剂、粘合剂或片剂崩解剂或者包囊材料。在散剂中，载体为与分散均匀的活性成分相混合的细分散均匀的固体。在片剂中，可将活性成分以合适的比例与具有必要的压缩性质的载体混合，然后以所要求的形状和大小压制成片。所述散剂和片剂优选包含高达99％的所述活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可将本发明的活性成分溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体中，例如水、有机溶剂、两者的混合物或者药学上可接受的油类或脂肪。所述液体载体可包含其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和非肠道给药的合适的液体载体的实例包括水(尤其包含如上添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及它们的衍生物，和油类(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，所述载体也可为油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体被用于非肠道给药的无菌液体形式组合物中。作为无菌溶液或混悬液的液体药用组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射给药。无菌溶液也可经静脉内给药。口服给药可为液体或固体组合物形式。药用组合物优选为单位剂型，例如作为片剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这样的形式中，可将所述组合物再细分为包含合适量的活性成分的单位剂型；所述单位剂型可为包装的组合物，例如包装的散剂、管形瓶、安瓿、含有液体的预装注射器或囊剂。所述单位剂型本身可为例如胶囊剂或片剂，或者其可为以包装形式存在的合适数目的任何这样的组合物。在本发明另一个实施方案中，用于本发明的化合物可与一种或更多种其它的药用活性药物一起给予哺乳动物，其它药物例如用于治疗存在于哺乳动物体内的任何其它医学疾病的那些药物。这样的药用活性药物的实例包括减轻疼痛药物、抗血管生成药物、抗肿瘤药物、抗糖尿病药物、抗感染药物或胃肠药物或者它们的组合。可将治疗有效量的一种或更多种其它的药用活性药物与一种或更多种本发明的化合物同时(例如同时各自给予，或者在药用组合物中一起给予)和/或连续给药。术语“联合疗法”指给予两种或更多种治疗药物或化合物以治疗在本公开中描述的治疗学疾病或紊乱，例如潮热、出汗、与温度调节相关的疾病或紊乱或者其它疾病。这样的给药包括以同时的方式使用每一种类型的治疗药物。在两者的任何一种情况中，所述治疗方案将在治疗在此描述的疾病或紊乱中提供药物联合的有益作用。所述给药途径可为使式I的活性化合物有效地传送至合适的或所要求的作用位点(例如口、鼻、肺、经皮)的任何途径，例如被动的或离子透入传递或者非肠道途径，例如直肠、缓释型制剂、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼科用溶液剂或者软膏剂。另外，可共同或同时给予式I化合物与其它的各活性成分。现认为所描述的本发明在治疗、减轻、抑制和/或预防通过单胺重摄取改善的以下疾病领域显示了显著的突破，所述疾病尤其包括血管舒缩症(VMS)、性机能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统疾病及其组合病征，尤其是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组合。因此，在一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中治疗或预防通过单胺重摄取改善的疾病的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
通过单胺重摄取改善的疾病包括选自血管舒缩症、性机能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统疾病及其组合，尤其是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组合。“血管舒缩症”、“血管动感不稳症”和“血管舒缩障碍”包括(但不限于)尤其是由温度调节障碍引起的潮热(潮红)、失眠症、睡眠障碍、情绪症、应激性、过渡出汗、盗汗、疲劳等。术语“潮热”是一种领域内公认的术语，指体温的偶发性障碍，一般包括突然皮肤潮红，通常伴随受治疗者出汗。术语“性机能障碍”包括(但不限于)与性欲望(desire)和/或性觉醒(arousal)有关的疾病。在此使用的“胃肠道和泌尿生殖道疾病”包括应激性肠道综合症、症状性胃食管反流病(GERD)、过敏性食管、非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛、胆囊运动障碍、奥狄氏括约肌功能紊乱、失禁(即急迫性尿失禁、压迫性尿失禁、真性紧张性尿失禁和混合型尿失禁)(包括粪便或尿的不自觉排泄和滴下或泄露，或者可由于一种或更多种以下原因引起的粪便或尿，包括(但不限于)病理学改变的括约肌控制、认知功能丧失、膀胱过度膨胀、反射亢进和/或不自觉的尿道松弛、与膀胱或神经系统异常有关的肌肉无力)、慢性间质性膀胱炎(膀胱过敏)、以及慢性骨盆疼痛(包括(但不限于)外阴疼痛、前列腺痛和肛门痛)。在此使用的“慢性疲劳综合征”(CFS)是一种特征为选自以下的生理症状的疾病，包括无力、肌肉疼痛和疼痛、过度睡眠、不适、发热、咽喉痛、淋巴结压痛、记忆力和/或注意力集中障碍、失眠、紊乱的睡眠、局限性压痛、弥散性疼痛和疲劳及其组合。在此使用的“肌纤维疼痛综合征”(FMS)包括FMS及其它的躯体形症，包括与抑郁症、躯体化症、转化症、疼痛症、疑病、身体变形症、未分化的躯体形症及躯体形NOS有关的FMS。FMS及其它的躯体形症伴随选自对感觉刺激物的全身提高性知觉、以异常性疼痛形式存在的疼痛知觉异常(伴随良性刺激的疼痛)、以痛觉过敏形式存在的疼痛知觉异常(对痛苦性刺激增加的敏感性)及其组合的生理症状。在此使用的“神经系统疾病”包括成瘾症(包括由于酒精、尼古丁及其它作用于神经的物质引起的那些成瘾症)和戒除综合征、与年龄有关的学习和精神病(包括阿尔海默氏病)、神经性厌食症、神经性贪食症、伴随或不伴随多动症的注意力缺乏症、两极症、疼痛(包括选自以下的慢性疼痛下背部疼痛、非典型胸痛、头痛(例如成簇性头痛)、偏头痛、疱疹神经痛、假性肢痛、骨盆痛、面部肌筋膜疼痛、腹部疼痛、颈部疼痛、中枢性痛、牙痛、类鸦片抗性疼痛、内脏疼痛、外科手术疼痛、骨损伤疼痛、分娩与生产期间疼痛、烧伤引起的疼痛、产后疼痛、咽峡疼痛，神经病疼痛(例如周围神经病变和糖尿病性神经病)、手术后疼痛及与在此描述的神经系统疾病共生性的疼痛)、躁忧性气质、抑郁症(包括重度抑郁症、顽固性抑郁症、青春期抑郁症和轻微抑郁症)、精神抑郁症、普遍化焦虑症(GAD)、肥胖症(即减少肥胖或超重患者的体重)、强迫性人格症及相关的病症，对立性反抗疾患、恐慌症、创伤后应激症、经前期烦躁不安症(即经前期综合征和后黄体期烦躁症)、神经病症(包括精神分裂症、情感性分裂的和精神分裂症样的病症)、季节性情感性精神病、睡眠障碍(例如发作性睡眠和遗尿症)、社会恐怖症(包括社会焦虑症)、选择性5-羟色胺重摄取抑制作用(SSRI)“疲乏”综合征(即其中患者在最初的良好应答期之后不能维持对SSRI疗法的良好应答)。在一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者用于治疗或预防血管舒缩症的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。当雌激素水平低下或雌激素不存在时，在NE与5-HT之间的正常水平被改变，并且神经递质水平中的这种改变的变化可导致体温调节中枢的敏感性变化。所述改变的化学水平在体温调节中枢中作为热感应和作为一种应答被翻译，下丘脑可激活下行途径并导致通过血管舒张和出汗(潮热)的散热(图1)。因此，雌激素丧失可导致改变的去甲肾上腺素活性。在脑干的核周体中合成的去甲肾上腺素在下丘脑和脑干的神经末端被释放出来。在下丘脑中，NE调节体温调节中枢中存在的神经元活性。在脑干中，NE神经支配血清素源性的神经元(5HT)，并且通过肾上腺素能α1和肾上腺素能α2突触后受体起作用，它刺激血清素源性系统的活性。在应答中，5-HT神经元也调节体温调节中枢的活性并反馈回NE神经元。通过这种反馈连接，通过5-HT2a受体起作用的5-HT抑制NE神经元的活性。在突触间隙中的去甲肾上腺素也被位于NE神经元中的NE转运蛋白(NET)占据。所述转运蛋白使NE再循环并使它可用于多重神经传递(图2)。本发明提供通过恢复减少的去甲肾上腺素活性的方法治疗血管舒缩症。在下丘脑或脑干中的去甲肾上腺素活性可通过以下方法提高(i)阻断NE转运蛋白的活性，(ii)用拮抗剂阻断突触前肾上腺素能α2受体的活性，或(iii)用5-HT2a拮抗剂阻断NE神经元上的5-HT活性。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中治疗或预防抑郁症的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。在仍然另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中治疗或预防性机能障碍的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中治疗或预防胃肠道和泌尿生殖道疾病，尤其是紧张性尿失禁或急迫性尿失禁的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中治疗或预防肌纤维疼痛综合征的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中治疗或预防疼痛的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。所述疼痛可为例如急性痛(短的持续时间)或慢性痛(经常再发生的或持续的)。所述疼痛也可为中枢性或外周性的疼痛。可为急性或慢性的并且可按照本发明方法治疗的疼痛的实例包括炎性疼痛、肌肉与骨骼疼痛、骨痛、腰骶痛、颈与上背部痛、内脏痛、躯体痛、神经病疼痛、癌痛、由损伤或外科手术引起的疼痛(例如烧伤痛或牙痛)、或者头痛(例如偏头痛或紧张性头痛)、或者这些疼痛的组合。本领域技术人员将认识到这些疼痛可彼此重叠。例如，由炎症引起的疼痛实质上也可为内脏痛或肌肉与骨骼疼痛。在本发明的一个优选实施方案中，可将用于本发明的化合物给予哺乳动物以治疗慢性痛，例如与例如外周或中枢神经系统的损伤或病理变化有关的神经病疼痛；癌痛；与例如腹部、骨盆和/或会阴区域或胰腺炎有关的内脏痛；与例如下或上背部、脊柱、肌纤维疼痛、颞下颌关节或肌筋膜疼痛综合征有关的肌肉与骨骼疼痛；与例如骨或关节变性病(如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊狭窄)有关的骨痛；头痛，例如偏头痛或紧张性头痛；或者与感染例如HIV、镰状细胞性贫血、自体免疫疾病、多发性硬化或炎症(如骨关节炎或类风湿性关节炎)有关的疼痛。在更优选的实施方案中，按照在此描述的方法，用于本发明的化合物被用于治疗慢性痛，其为神经病疼痛、内脏痛、肌肉与骨骼疼痛、骨痛、癌痛或炎性疼痛或者其组合的疼痛。炎性疼痛可与多种医学病症有关，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术或损伤。神经病疼痛可与例如糖尿病性神经病、周围神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、交感反射性营养不良、casualgia、丘脑综合征、神经根抽出术或由导致外周和/或中枢致敏作用的损伤引起的神经损伤，例如假性肢痛、交感反射性营养不良或者胸廓切开术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、或者病毒或细菌感染(例如带状疱疹或HIV)或者其组合病症。用于本发明化合物的方法还包括对其中神经病疼痛为迁移浸润、痛性肥胖症、烧伤或与丘脑疾病有关的中枢疼痛疾病的继发疾病的治疗方法。如先前所提及，本发明方法可用于治疗其实质上为躯体和/或内脏的疼痛。例如，可按照本发明方法治疗的躯体疼痛包括与在外科手术、牙齿手术、烧伤或创伤性身体损伤期间经历的结构或软组织损伤有关的疼痛。可按照本发明方法治疗的内脏疼痛的实例包括其与内部器官的病症有关或由其引起的那些类型的疼痛，例如溃疡性结肠炎、应激性肠道综合征、过敏性膀胱病、克朗氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或者胆道病或其组合疾病。本领域技术人员也将认识到按照本发明方法治疗的疼痛也可与痛觉过敏、异常性疼痛或两者的状况有关。另外，慢性疼痛可伴随或不伴随外周或中枢致敏作用。用于本发明的化合物也可用于治疗与女性疾病有关的急性和/或慢性疼痛，其也可称作女性特异性疼痛。这样类型的疼痛包括仅仅或主要由女性遭遇的那些疼痛，包括与月经、排卵、妊娠或分娩、流产、宫外孕、逆行月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆脏器的刺激、子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫内膜异位、感染和炎症、骨盆器官缺血、梗阻、腹内粘连、骨盆脏器的解剖学变形、卵巢脓肿、骨盆支撑物丧失、肿瘤、骨盆充血或由非妇科原因引起的相关疼痛有关的疼痛。
实施例本发明在以下实施例中被进一步定义，其中所有比例和百分数为重量比，而度数为摄氏温度，除非另外指明。应该理解这些实施例，当表明是本发明优选实施方案时，仅通过例证给出。从以上讨论和这些实施例中，本领域技术人员可确定本发明的基本性质，并且在不背离其精神和范围下，可对本发明作出多种变化和改进以使其适应于各种用途和条件。
参考实施例1-a羟醛缩合反应酸中间体的制备在氮气下，使二异丙基胺(7.87mL，56.2mmol)在干燥四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-78℃，并用滴加的正丁基锂溶液(2.5M在己烷中，22mL，55.0mmol)处理。使生成的溶液温热至0℃并搅拌15分钟。使该溶液再次冷却至-78℃，并通过套管用3-氯苯乙酸(4.0g，23.4mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液处理。然后使反应物温热至25℃，同时搅拌45分钟，然后再次冷却至-78℃。然后通过套管加入环己酮(3.65mL，35.3mL)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌生成的混合物1.5小时。然后通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应物，并真空除去四氢呋喃。使生成的残余物溶于2N氢氧化钠水溶液(30mL)中，并用乙酸乙酯(1×30mL)洗涤。然后用加入的2N盐酸水溶液将水层酸化至pH＝1。用乙酸乙酯(3×30mL)提取产物，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并真空浓缩，得到6.05g(96％)为白色固体的纯的(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸。C14H17ClO3的HRMS理论值268.0866；实测值(ESI_FT)291.0748。
b)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和环己酮制备(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸。C14H17BrO3的HRMS理论值312.0361；实测值(ESI_FT)350.99924。
c)以类似的方式，自2-萘基乙酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酸。C16H16O3的HRMS理论值256.1099；实测值(ESI_FT)279.09927。
d)以类似的方式，自3，4-二氯苯乙酸和环己酮制备3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸。MS(ESI)m/z 301/303/305([M-H]-)；C14H16C12O3的分析理论值C，55.46；H，5.32；N，0.00。实测值C，55.42；H，5.30；N，0.00。
e)以类似的方式，自1-萘基乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 283([M-H]-)；C18H20O3的HRMS理论值284.1412；实测值(ESI_FT)307.13001。
f)以类似的方式，自3-三氟甲氧基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。C15H17F3O4的HRMS理论值318.1079；实测值(ESI)317.1013。
g)以类似的方式，自4-三氟甲氧基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 317([M-H]-)。
h)以类似的方式，自4-溴苯乙酸和环己酮制备(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 313/315([M+H]+)；C14H17BrO3的分析理论值C，53.69；H，5.47；N，0.00。实测值C，53.87；H，5.42；N，0.00。
i)以类似的方式，自3，4-二氯苯乙酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸。C14H17Cl2NO3·HCl的HRMS理论值353.0352；实测值(ESI_FT)318.0653。
j)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和环丁酮制备(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。C12H13BrO3的HRMS理论值284.0048；实测值(ESI_FT)306.99337。
k)以类似的方式，自3-三氟甲氧基苯乙酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。C13H13F3O4的HRMS理论值290.0766；实测值(ESI)289.0686。
l)以类似的方式，自3-溴-4-甲氧基苯乙酸和环己酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 341/343([M-H]-)；C15H19BrO4的HRMS理论值342.0467；实测值(ESI_FT)341.03897。
m)以类似的方式，自3-三氟甲基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 301([M-H]-)；C15H17F3O3的HRMS理论值302.1130；实测值(ESI_FT)325.1024。
n)以类似的方式，自4-苄氧基苯乙酸和环己酮制备(4-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸。
o)以类似的方式，自1-萘乙酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酸。
p)以类似的方式，自3，4-二氯苯乙酸和环丁酮制备(3，4-二氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。C12H12Cl2O3的HRMS理论值274.0163；实测值(ESI_FT)273.00881。
q)以类似的方式，自2-萘乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸。C18H20O3的HRMS理论值284.1412；实测值(ESI_FT)323.10414。
r)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸。C14H18BrNO3·HCl的HRMS理论值363.0237；实测值(ESI_FT)328.05356。
s)以类似的方式，自1-萘乙酸和环戊酮制备(1-羟基环戊基)(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 269([M-H]-)；C17H18O3的HRMS理论值270.1256；实测值(ESI_FT)293.11485。
t)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和3-戊酮制备2-(3-溴苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸。MS(ESI)m/z 299/301([M-H]-)；C13H17BrO3的HRMS理论值300.0361；实测值(ESI_FT)323.02505。
u)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和4-庚酮制备2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酸。MS(ESI)m/z 283/285([M+H]+)；C15H21ClO3的HRMS理论值284.1179；实测值(ESI_FT)307.1074。
v)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和3-戊酮制备2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸。MS(ESI)m/z 255/257([M+H]+)。
w)以类似的方式，自1-萘乙酸和3-戊酮制备3-乙基-3-羟基-2-(1-萘基)戊酸。MS(ESI)m/z 271([M-H]-)。
x)以类似的方式，自2-萘乙酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酸。C18H21NO3的HRMS理论值299.1521；实测值(ESI_FT)300.15911。
y)以类似的方式，自3-溴-4-甲氧基苯乙酸和3-戊酮制备2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸。MS(ESI)m/z 329/331([M+H]+)。
z)以类似的方式，自4-苄氧基苯乙酸和环丁酮制备(4-苄氧基苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。
aa)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和十氢萘-1-酮制备(3-氯苯基)(1-羟基十氢萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 321/323([M-H]-)。
bb)以类似的方式，自3-溴-4-甲氧基苯乙酸和4-叔丁基环己酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z397/399([M-H]-)；C19H27BrO4的HRMS理论值398.1093；实测值(ESI_FT)421.09875。
cc)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和十氢萘-2-酮制备(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 321/323([M-H]-)。
dd)以类似的方式，自1-萘乙酸和4-叔丁基环己酮制备(4-叔丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 339([M-H]-)；C22H28O3的HRMS理论值340.2038；实测值(ESI_FT)363.19309。
ee)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和四氢-2H-吡喃-4-酮制备(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。MS(ESI)m/z 269([M-H]-)；C13H15ClO4的HRMS理论值270.0659；实测值(ESI_FT)293.05499。
ff)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和4-叔丁基环己酮制备(3-溴苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 367/369([M-H]-)；C18H25BrO3的HRMS理论值368.0987；实测值(ESI_FT)391.0878。
gg)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和4-庚酮制备2-(3-溴苯基)-3-羟基-3-丙基己酸。MS(ESI)m/z 327/329([M+H]+)。
hh)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和二环丙基酮制备2-(3-氯苯基)-3，3-二环丙基-3-羟基丙酸。MS(ESI)m/z 279.0801([M-H]-)；C15H17ClO3的HRMS理论值280.0866；实测值(ESI)279.0801；C15H17ClO3的分析理论值C，64.17；H，6.10；N，0.00。实测值C，64.05；H，6.31；N，0.00。
ii)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和3，3，5，5-四甲基环己酮制备(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 367/369([M-H]-)。
jj)以类似的方式，自1-萘乙酸和4-乙基环己酮制备(4-乙基-1-羟基环己基)-(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 311([M-H]-)。
kk)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和4-叔丁基环己酮制备(3-氯苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸。
ll)以类似的方式，自1-萘乙酸和4-甲基环己酮制备(4-甲基-1-羟基环己基)-(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 297([M-H]-)。
mm)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和四氢-2H-吡喃-4-酮制备(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。MS(ESI)m/z 313/315([M+H]+)；C13H15BrO4的HRMS理论值314.0154；实测值(ESI_FT)315.02244。
nn)以类似的方式，自3-苄氧基苯乙酸和环己酮制备(3-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸。
oo)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和金刚烷酮制备(3-溴苯基)(2-羟基-2-金刚烷基)乙酸。MS(ESI)m/z 363/365([M-H]-)。
pp)以类似的方式，自3-溴-4-甲氧基苯乙酸和四氢-2H-吡喃-4-酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。MS(ESI)m/z 343/345([M-H]-)；C14H17BrO5的HRMS理论值344.0259；实测值(ESI_FT)367.01582。
qq)以类似的方式，自3-苄氧基苯乙酸和环丁酮制备(3-苄氧基苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。
rr)以类似的方式，自5-氯-2-噻吩-3-乙酸(实施例142)和环己酮制备(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 273/275([M-H]-)。
ss)以类似的方式，自5-溴-2-噻吩乙酸(实施例143)和环己酮制备(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 317/319([M+H]+)。
tt)以类似的方式，自1-苯并噻吩-3-基乙酸和环己醇制备1-苯并噻吩-3-基(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 289([M-H]-)。
uu)以类似的方式，自2-溴苯乙酸和环己醇制备(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 311/313([M-H]-)。
vv)以类似的方式，自4-溴苯乙酸和环己酮制备(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 313/315([M+H]+)；C14H17BrO3的分析理论值C，53.69；H，5.47；N，0.00。实测值C，53.87；H，5.42；N，0.00。
ww)以类似的方式，自4-溴苯乙酸和环丁酮制备(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。
xx)以类似的方式，自N-甲基-3-吲哚乙酸和环己酮制备(1-甲基-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)乙酸。
yy)以类似的方式，自[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸1和环己酮制备(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环丁基)乙酸。
zz)以类似的方式，自4-联苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)(1，1’-联苯-4-基)乙酸。MS(ESI)m/z 309([M-H]-)。
aaa)以类似的方式，自4-三氟甲氧基苯乙酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)[(4-三氟甲氧基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 289([M-H]-)。1聚酰胺蜘蛛毒素的固相合成和经HPLC-MS/MS测试与天然产物的相关性。Manov，Nikolay；Tzouros，Manuel；Chesnov，Sergly；Bigler，Laurent；Bienz，Stefan.Institute of Organic Chemistry，University ofZurich，Zurich，Switz.Helvetica Chimica Acta(2002)，85(9)，2827-2846bbb)以类似的方式，自4-苯氧基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[4-苯氧基苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 325([M-H]-)。
ccc)以类似的方式，自3-苯氧基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[3-苯氧基苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 325([M-H]-)。C20H22O40.1H2O的分析理论值C，73.19；H，6.82。实测值C，73.04；H，6.88。
ddd)以类似的方式，自1-萘乙酸和环辛酮制备(1-萘基)(1-羟基环辛基)乙酸。
eee)以类似的方式，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙酸(DE 2556474，1976，M.Kucher；B.Brunova；J.Grimova；N.Oldrich)和环己酮制备[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 373；fff)以类似的方式，自1-萘乙酸和环庚酮制备(1-萘基)(1-羟基环庚基)乙酸。
ggg)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和丙酮制备2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸。MS(ESI)m/z 226.9。
hhh)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和3，3，5，5-四甲基环己酮制备(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 323.2。
iii)以类似的方式，自5-甲氧基苯并[b]噻吩乙酸(Campaigne，E.；Kim，C.S.；Pinza，M.；Pifferi，G.J.Heterocyclic Chem.1983，20，1697-1703)和环己酮制备(1-羟基-环己基)-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸。C15H17F3O4的HRMS理论值318.1079；实测值(ESI)317.1013。
jjj)以类似的方式，自1-萘乙酸和十氢萘-2-酮制备(2-羟基十氢萘基)(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 337([M-H]-)。
kkk)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和4-甲基环己酮制备(3-氯苯基)(4-甲基-1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 281/283([M-H]-)。
lll)步骤1将(4-氯甲基)联苄(0.92g，4mmol)和氰化钾(.039g，6mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80℃下加热16小时。在这个时间结束时，将溶液倾入到水中，并用乙酸乙酯提取两次。合并提取液并通过硅藻土塞过滤。浓缩滤液，得到为油状物的4-(苯乙基苯基)乙腈，其无须进一步纯化即可用于下一步。
步骤2将来自以上反应的4-(苯乙基苯基)乙腈用6N盐酸水溶液(10mL)处理，并在95℃下加热4小时。使反应物冷却至0℃，并加入固体氢氧化钾直到达到pH 14。将溶液用乙醚洗涤两次，然后用浓盐酸将生成的水层酸化至pH 1。用乙醚(2×50mL)提取产物，经硫酸镁干燥合并的乙醚提取液并浓缩。用己烷研磨并过滤生成的固体，得到0.64g为灰白色固体的[4-(2-苯乙基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z239。
步骤3以类似的方法(如参考实施例1-a)，自[4-(2-苯乙基)苯基]乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[4-(2-苯乙基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 337。
mmm)步骤1将3-氟-4-羟基苯乙酸(0.85g，3.62mmol)和苄基溴(1.30g，7.60mmol)加入到含有N，N’-二甲基甲酰胺(20mL)的烧瓶中。然后加入碳酸钾(1.25g，9.00mmol)，并将溶液在50℃下加热4小时。加入2N氢氧化钠水溶液(10mL)，并维持加热另外16小时。在这个时间结束时，将溶液倾入到水中并用乙醚洗涤两次。弃去乙醚提取液，并用浓盐酸酸化水层直到达到pH 1。然后用乙醚(2×50mL)提取产物。经硫酸镁干燥合并的乙醚层并浓缩，得到0.95g的4-苄氧基-3-氟苯乙酸，其即可用于下一步。MS(ESI)m/z 325。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自[4-(苄氧基)-3-氟苯基]乙酸和环己酮制备[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 357。
nnn)以类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸和环己酮制备[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z369.0。
ooo)步骤1以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自{3-氯-4-羟基-苯基}乙酸和3-甲氧基苄基氯制备{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}乙酸。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}乙酸和环己酮制备[3-氯-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基](1-羟基-环己基)乙酸。
ppp)步骤1以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自{3-氯-4-羟基-苯基}乙酸和2-甲氧基苄基氯制备{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}乙酸。MS(ES)m/z 304.9。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}乙酸和环己酮制备[3-氯-4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(1-羟基-环己基)-乙酸。
qqq)以类似的方法，自(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸和3(R)-甲基-环戊酮制备[(3(R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。
rrr)以类似的方法，自(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸和2，2-二甲基-环戊酮制备(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸。
sss)以类似的方法，自(6-甲氧基-2-萘基)乙酸(Harrison，lanThomas；Lewis，Brian；Nelson，Peter；Rooks，Wendell；Roszkowski，Adolph；Tomolonis，Albert；Fried，John H.J.Med.Chem.1970，13，203-5)和环己酮制备(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酸。MS(ES)m/z313.0；C19H22O4+H+的HRMS理论值315.15909；实测值(ESI，[M+H]+)，315.159。
ttt)以类似的方法，自(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸和环己酮制备(3-氯-4-甲氧基苯基)-1(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 297([M-H]-)。
uuu)以类似的方法，自(4-苯乙基氧基苯基)乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)-(4-苯乙基氧基苯基)乙酸。MS(ESI)m/z 353([M-H]-)。
vvv)步骤1以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自(4-羟基苯基)乙酸和2-(4-氟苯基)乙基溴化物制备{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。MS(ESI)m/z 273([M-H]-)。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸和环己酮制备{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(1-羟基-环己基)-乙酸。MS(ESI)m/z 371([M-H]-)。
www)步骤1以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自(4-羟基苯基)乙酸和1-(2-溴乙基)萘制备[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸。MS(ESI)m/z 305([M-H]-)。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸和环己酮制备(1-羟基-环己基)-[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸。MS(ESI)m/z 403([M-H]-)。
xxx)步骤1以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自(4-羟基苯基)乙酸和4-(2-氯乙基)苯甲醚制备{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。MS(ESI)m/z 273([M-H]-)。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸和环己酮制备(1-羟基-环己基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。MS(ESI)m/z 383([M-H]-)。
yyy)步骤1以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自(4-羟基苯基)乙酸和环甲基溴制备(4-环己基甲氧基-苯基)-乙酸。MS(ESI)m/z 247([M-H]-)。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自(4-环己基甲氧基-苯基)-乙酸和环己酮制备(4-环己基甲氧基-苯基)-(1-羟基-环己基)-乙酸。MS(ESI)m/z 345([M-H]-)。
zzz)步骤1向(4-羟基苯基)乙酸甲酯(0.33g，0.002mole)、S-(-)-仲-苯乙醇(0.24g，0.002mole)和三苯基膦(0.52g，0.002mole)在无水四氢呋喃(6mL)中的搅拌着的溶液中，于15分钟内滴加入在四氢呋喃(16mL)中的偶氮二羧酸二异丙基酯(0.40g，0.002mole)。在室温下搅拌反应物溶液1小时，然后真空蒸发至干。向残余物中加入甲醇(12mL)和氢氧化钠(0.44g，0.011mole)并在回流下搅拌反应物溶液1小时。然后真空除去甲醇，并向残余物中加入12mL水。搅拌1小时后，通过抽滤除去沉淀的三苯基膦氧化物。用25mL乙酸乙酯提取含水滤液。弃去乙酸乙酯相，并用浓盐酸酸化水相，得到固体产物4-((1R)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸。MS(ESI)m/z 253([M-H]-)。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自4-((1R)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)-4-((1R)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸。MS(ESI)m/z 353([M-H]-)。
aaaa)步骤1以与参考实施例1-zzz，步骤1类似的方法，自(4-羟基苯基)乙酸和R-(+)-仲-苯乙醇制备4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸。MS(ESI)m/z 253([M-H]-)。
步骤2以类似的方法(如参考实施例1-a)，自4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)-4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸。MS(ESI)m/z 353([M-H]-)。
实施例11-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1将(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)(5.4g，20.1mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐(14.22g，32.15mmol)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯(5.99g，32.15mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三乙胺(8.4mL，60.3mmol)处理。在25℃下搅拌反应物16小时，之后真空除去溶剂并经Biotage Horizon(FLASH 40M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-30％EtOAc/己烷)纯化产物，得到7.10g(81％)为白色泡沫状物的4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C23H33ClN2O4的HRMS理论值436.2129；实测值(ESI_FT)437.21996。步骤2在氮气下，将4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸酯(200mg，0.46mmol)在干燥四氢呋喃(3mL)中的溶液用滴加的硼烷溶液(1.0M在四氢呋喃中，1.60mL，1.60mmol)处理。使生成的溶液在70℃下加热2小时，之后用冰浴冷却反应物，并滴加2N盐酸水溶液(1mL)处理。使反应物在70℃下再次加热1小时，然后冷却并用甲醇(1mL)处理。真空除去溶剂后，使生成的残余物溶于水(5mL)中，并用乙酸乙酯(1×4mL)洗涤。加入2N氢氧化钠水溶液碱化水层直到pH＝10。用乙酸乙酯(4×5mL)提取产物，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并真空浓缩，得到146mg(99％)为无色油状物的1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇。C18H27ClN2O的HRMS理论值322.1812；实测值(ESI_FT)323.18997。使1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(146mg)溶于甲醇(0.5mL)中，并先后用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)和乙醚处理。在冰箱中结晶16小时后，收集生成的固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到110mg(60％)为白色固体的1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z323/325([M+H]+)；C18H27ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值394.1345；实测值(ESI_FT)323.18831。
实施例21-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 419/421([M+H]+)；C24H35ClN2O2的HRMS理论值418.2387；实测值(ESI)419.2451。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 405/407([M+H]+)；C24H37ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值476.2128；实测值(ESI)405.2664。
实施例31-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 391/393([M+H]+)；C23H35ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值462.1971；实测值(ESI)391.2497。
实施例41-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 463([M+H]+)；C24H35BrN2O2的HRMS理论值462.1882；实测值(ESI)463.1975。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 449/451([M+H]+)；C24H37BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值520.1623；实测值(ESI)449.2149。
实施例51-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-c)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C25H32N2O4的HRMS理论值424.2362；实测值(ESI_FT)425.24337。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。C20H26N2O·2.00HCl的HRMS理论值382.1579；实测值(ESI_FT)311.21184。
实施例61-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 439/441/443([M+H]+)；C24H36Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值510.1738；实测值(ESI)439.2267。
实施例71-[1-(3-溴苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3-溴苯基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 449([M+H]+)；C23H33BrN2O2的HRMS理论值448.1725；实测值(ESI)449.1789。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴苯基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 435/437([M+H]+)；C23H35BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值506.1466；实测值(ESI)435.2021。
实施例81-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 479/481([M+H]+)；C25H39BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值550.1728；实测值(ESI)479.2269。
实施例91-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MSm/z 465/467([M+H]+)；C24H37BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值536.1572；实测值(ESI)465.2096。
实施例101-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环丁醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考实施例1-p)和苄基胺制备N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺。C19H19Cl2NO2的HRMS理论值363.0793；实测值(ESI_FT)364.08658。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环丁醇盐酸盐。C19H21Cl2NO·HCl的HRMS理论值385.0767；实测值(ESI_FT)350.10832。
实施例111-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z425/427/429([M+H]+)；C23H34Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值496.1582；实测值(ESI)425.2129。
实施例121-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-c)和苄基胺制备N-苄基-2-(1-羟基环丁基)-2-(2-萘基)乙酰胺。C23H23NO2的HRMS理论值345.1729；实测值(ESI_FT)346.17885。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(1-羟基环丁基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐。C23H25NO·HCl的HRMS理论值367.1703；实测值(ESI_FT)332.20146。
实施例131-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3，4-二氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 485.2([M+H]+)；C24H34Cl2N2O4的HRMS理论值484.1896；实测值(ESI)485.1987。步骤2在氮气下，将{1-[(3，4-二氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(364mg，0.75mmol)在干燥四氢呋喃(1mL)中的溶液用硼烷溶液(1.0M在四氢呋喃中，2.62mL，2.62mmol)处理。在74℃下加热反应物2小时，之后冷却反应物并通过加入甲醇(4mL)猝灭。真空除去溶剂，然后经Biotage Horizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自10％EtOAc/己烷-90％EtOAc/己烷)纯化产物，得到187mg(53％)为白色泡沫状物的首先被洗脱出来的{1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯和88mg(31％)为无色油状物的第二个被洗脱出来的{1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇。{1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯MS(ES)m/z 471.3([M+H]+)；C24H36Cl2N2O3的HRMS理论值470.2103；实测值(ESI)471.2165。{1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇MS m/z 385/387/389([M+H]+)；将1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇用盐酸的甲醇溶液和乙醚转化为二盐酸盐，得到45mg(41％)为白色固体的1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C20H30Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值456.1269；实测值(ESI)385.183。
实施例141-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 将1-{2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(130mg，0.28mmol)(实施例13)在乙醚(2mL)中的溶液用在二_烷中的4N氯化氢溶液(1mL)处理。在25℃下贮存生成的溶液16小时，期间开始形成结晶。将混合物转移至冰箱中贮存另外16小时。收集生成的结晶，用乙醚洗涤并真空干燥，得到101mg(82％)为白色固体的1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二己醇二盐酸盐。MS m/z 371/373/375([M+H]+)；C19H28Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值442.1112；实测值(ESI)371.1642。
实施例154-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-i)和苄胺制备N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺。C21H24Cl2N2O2的HRMS理论值406.1215；实测值(ESI_FT)407.12885。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺制备4-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C21H26Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值464.0956；实测值(ESI_FT)393.14924。
实施例161-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。C18H27ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值394.1345；实测值(ESI)323.1884。
实施例171-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 451/453([M+H]+)；C24H35ClN2O4的HRMS理论值450.2285；实测值(ESI)451.2353。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 351/353([M+H]+)；C20H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值422.1658；实测值(ESI)351.2208。
实施例181-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-N-boc氨基哌啶制备{1-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 495.2([M+H]+)；C24H35BrN2O4的HRMS理论值494.1780；实测值(ESI)495.1864。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-溴苯基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z481.3([M+H]+)；C24H37BrN2O3的HRMS理论值480.1988；实测值(ESI)481.2081。以与实施例14类似的方法，自{1-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。C19H29BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值452.0997；实测值(ESI)381.1525。
实施例191-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 495.2([M+H]+)；C24H35BrN2O4的HRMS理论值494.1780；实测值(ESI)495.1864。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-溴苯基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z395([M+H]+)；C20H31BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值466.1153；实测值(ESI)395.1708。
实施例201-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸制备1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。m/z 439([M+H]+)；C25H37F3N2O·2.00HCl的HRMS理论值510.2392；实测值(ESI)439.2928。
实施例211-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-e)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 453([M+H]+)；C27H36N2O4的HRMS理论值452.2675；实测值(ESI_FT)453.27518。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339([M+H]+)；C22H30N2O·HCl的HRMS理论值374.2125；实测值(ESI_FT)339.24268。
实施例221-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-q)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 421([M+H]+)；C28H40N2O·2.00HCl的HRMS理论值492.2674；实测值(ESI)421.3224。
实施例231-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C24H33F3N2O5的HRMS理论值486.2342；实测值(ESI)487.2398。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C19H27F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值444.1558；实测值(ESI)373.2095。
实施例241-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 于50℃下，将1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(590mg，1.59mmol)(参见实施例23)在甲酸(3.1mL)中的溶液用甲醛水溶液(37％在水中，1.3mL，1.94mmol)处理。使反应物在70℃下加热1.5小时，之后将反应物倾入到水(50mL)中，并加入2N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。然后用乙酸乙酯(3×20mL)提取产物，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并浓缩，得到442mg(72％)的为无色油状物的1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。使产物溶于甲醇(0.5mL)中，然后先后用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)和乙醚(2mL)处理生成的溶液。将该溶液在冰箱中贮存16小时。过滤生成的沉淀并用乙醚洗涤，得到299mg(57％)为白色固体的1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C20H29F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值458.1715；实测值(ESI)387.2263。
实施例251-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 525.2([M+H]+)；C25H37BrN2O5的HRMS理论值524.1886；实测值(ESI)525.1971。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 511.4([M+H]+)；C25H39BrN2O4的HRMS理论值510.2093；实测值(ESI)511.2147。以与实施例14类似的方法，自{1-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 411/413([M+H]+)；C20H31BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值482.1102；实测值(ESI)411.1656。
实施例261-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1-m)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MSm/z 425([M+H]+)；C24H35F3N2O·2.00HCl的HRMS理论值496.2235；实测值(ESI)425.2789。
实施例271-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-n)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z509([M+H]+)；C30H40N2O5的HRMS理论值508.2937；实测值(ESI)509.3027。以与实施例1步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。C25H34N2O2·2.00HCl的HRMS理论值466.2154；实测值(ESI)395.2683。
实施例281-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 487([M+H]+)以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 373([M+H]+)；C19H27F3N2O2·2.00HCl·2.10H2O的分析理论值C，47.23；H，6.93；N，5.80。实测值C，46.93；H，6.80。
实施例291-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 525.2([M+H]+)；C25H37BrN2O5的HRMS理论值524.1886；实测值(ESI)525.1971。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 425([M+H]+)；C21H33BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值496.1259；实测值(ESI)425.1793。
实施例301-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1-m)和4-N-boc-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 485.3([M+H]+)；C25H35F3N2O4的HRMS理论值484.2549；实测值(ESI)485.2612。以与实施例13步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 385([M+H]+)；C21H31F3N2O·2.00HCl的HRMS理论值456.1922；实测值(ESI)385.2454。
实施例311-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-q)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 407([M+H]+)；C27H38N2O·2.00HCl的HRMS理论值478.2518；实测值(ESI)407.3055。
实施例321-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-q)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 467.3([M+H]+)；C28H38N2O4的HRMS理论值466.2832；实测值(ESI)467.2902。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 453.4([M+H]+)；C28H40N2O3的HRMS理论值452.3039；实测值(ESI)453.3095。以与实施例14类似的方法，自{1-[2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 353([M+H]+)；C23H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值424.2048；实测值(ESI)353.2598。
实施例331-[2-[(3-氯苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-q)和3-氯苄基胺制备N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 408/410([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-[(3-氯苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐。MS m/z 394/396([M+H]+)；C25H28ClNO·HCl的HRMS理论值429.1626；实测值(ESI)394.191。
实施例341-[1-(3-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和吡咯烷制备1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 322/324([M+H]+)；C18H24ClNO2的HRMS理论值321.1496；实测值(ESI_FT)322.15603。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-氟苯基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇盐酸盐。C18H26ClNO·HCl的HRMS理论值343.1470；实测值(ESI_FT)308.17736。
实施例351-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 451/453([M+H]+)；C24H35ClN2O4的HRMS理论值450.2285；实测值(ESI)451.2353。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 337/339([M+H]+)；C19H29ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值408.1502；实测值(ESI)337.2022。
实施例361-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 将1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇(50mg，0.15mmol)(参见实施例35)在甲酸(0.28mL)中的溶液用甲醛水溶液(37％在水中，0.12mL)处理。使反应物在70℃下加热1小时，之后用水(3mL)稀释反应物，并用2N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。用乙酸乙酯(4×5mL)提取产物，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并真空浓缩。将生成的无色油状物用盐酸甲醇溶液和乙醚处理，得到32mg(53％)为白色固体的1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C21H33ClN2O·HCl的HRMS理论值400.2048；实测值(ESI)365.2349。
实施例374-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇三盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-i)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C23H33Cl2N3O4的HRMS理论值485.1848；实测值(ESI_FT)486.19305。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇三盐酸盐。C18H27Cl2N3O·3.00HCl的HRMS理论值479.0831；实测值(ESI_FT)372.16065。
实施例381-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和苄基胺制备N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。C21H23Cl2NO2的HRMS理论值391.1106；实测值(ESI_FT)392.11598。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇盐酸盐。C21H25Cl2NO·HCl的HRMS理论值413.1080；实测值(ESI_FT)378.13864。
实施例391-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1-m)和4-N-boc-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 485.3([M+H]+)；C25H35F3N2O4的HRMS理论值484.2549；实测值(ESI)485.2612。以与实施例13步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备(1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.4([M+H]+)；C25H37F3N2O3的HRMS理论值470.2756；实测值(ESI)471.2852。以与实施例14类似的方法，自(1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 371([M+H]+)；C20H29F3N2O·2.00HCl的HRMS理论值442.1766；实测值(ESI)371.2309。
实施例401-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环丁醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考实施例1-j)和苄基胺制备N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺。C19H20BrNO2的HRMS理论值373.0677；实测值(ESI_FT)374.07415。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环丁醇盐酸盐。C19H22BrNO·HCl的HRMS理论值395.0652；实测值(ESI_FT)360.09546。
实施例411-[2-(苄基氨基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和苄基胺制备N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。C21H24ClNO2的HRMS理论值357.1496；实测值(ESI_FT)358.15607。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐。C21H26ClNO·HCl的HRMS理论值379.1470；实测值(ESI_FT)344.17761。
实施例421-[2-(环己基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和环己基胺制备N-环己基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 384/386/388([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-环己基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(环己基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(370/372/374)；C20H29Cl2NO·HCl的HRMS理论值405.1393；实测值(ESI)370.1687；C20H29Cl2NO·HCl的分析理论值C，59.05；H，7.43；N，3.44。实测值C，59.00；H，7.49；N，3.37。
实施例431-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-o)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 439.3([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 325.3([M+H]+)；C21H28N2O·2.00HCl的HRMS理论值396.1735；实测值(ESI)325.2272。
实施例444-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-r)和苄基胺制备N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺。C21H25BrN2O2的HRMS理论值416.1099；实测值(ESI_FT)417.11652。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺制备4-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C21H27BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值474.0840；实测值(ESI_FT)403.13802。
实施例451-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环戊基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-s)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环戊基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 439([M+H]+)；C26H34N2O4的HRMS理论值438.2519；实测值(ESI)439.2563。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环戊基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 325([M+H]+)；C21H28N2O·2.00HCl的HRMS理论值396.1735；实测值(ESI)325.2267。
实施例461-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-k)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C22H29F3N2O5的HRMS理论值458.2029；实测值(ESI)459.2118。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。C17H23F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值416.1245；实测值(ESI)345.1801。
实施例471-{2-[(4-氟苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1-m)和4-氟苄基胺制备N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。MS(ESI)m/z 410([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺制备1-{2-[(4-氟苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 396([M+H]+)；C22H25F4NO·HCl的HRMS理论值431.1639；实测值(ESI)396.1931。
实施例481-[1-(3-溴苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和环己基胺制备2-(3-溴苯基)-N-环己基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 394/396([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-N-环己基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 380/382([M+H]+)；C20H30BrNO·HCl的HRMS理论值415.1278；实测值(ESI)380.1574。
实施例491-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-c)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 467.3([M+H]+)；C28H38N2O4的HRMS理论值466.2832；实测值(ESI)467.2902。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 367([M+H]+)；C24H34N2O·2.00HCl的HRMS理论值438.2205；实测值(ESI)367.2763。
实施例502-(3-溴苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-溴苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸(参考实施例1-t)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-溴苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 469/471([M+H]+)；C22H33BrN2O4的HRMS理论值468.1624；实测值(ESI_FT)469.17071。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(3-溴苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 355/357([M+H]+)；C17H27BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值426.0840；实测值(ESI_FT)355.13878。
实施例514-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酸(参考实施例1-u)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 453/455([M+H]+)；C24H37ClN2O4的HRMS理论值452.2442；实测值(ESI_FT)453.25255。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339/341([M+H]+)；C19H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值410.1658；实测值(ESI_FT)339.21916。
实施例522-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸(参考实施例1-v)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 425/427([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 311/313([M+H]+)；C17H27ClN2O·HCl的HRMS理论值346.1579；实测值(ESI_FT)311.18803。
实施例533-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自3-乙基-3-羟基-2-(1-萘基)戊酸(参考实施例1-w)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m//z441.2766([M+H]+)；C26H36N2O4的HRMS理论值440.2675；实测值(ESI)441.2766。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 327([M+H]+)；C21H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值398.1892；实测值(ESI)327.2426。
实施例541-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-e)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353([M+H]+)；C23H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值424.2048；实测值(ESI)353.2583。
实施例551-[1-(3-溴苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和1，2，3，4-四氢-1-萘基胺制备2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酰胺。MS(ESI)m/z442/444([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酰胺制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 428/430([M+H]+)；C24H30BrNO·HCl的HRMS理论值463.1278；实测值(ESI)428.1593。
实施例561-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环戊醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环戊基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-s)和N-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-]-(1-萘基)-2-氧代乙基]环戊醇。MS(ESI)m/z 353([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]环戊醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环戊醇二盐酸盐。MS m/z 339([M+H]+)；C22H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值410.1892；实测值(ESI)339.2419。
实施例571-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和吗啉制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇。C18H24ClNO3的HRMS理论值337.1445；实测值(ESI_FT)338.1521。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐。C18H26ClNO2·HCl的HRMS理论值359.1419；实测值(ESI_FT)324.17137。
实施例584-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-r)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C23H34BrN3O4的HRMS理论值495.1733；实测值(ESI_FT)496.18082。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C18H28BrN3O·3.00HCl的HRMS理论值489.0716；实测值(ESI_FT)382.14952。
实施例591-甲基-4-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-x)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C27H37N3O4的HRMS理论值467.2784；实测值(ESI_FT)468.28561。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-甲基-4-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-醇二盐酸盐。C22H31N3O·3.00HCl的HRMS理论值461.1767；实测值(ESI_FT)354.25401。
实施例601-{1-(3-溴苯基)-2-[(3-氯苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和3-氯苄基胺制备2-(3-溴苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 436/438/440([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[(3-氯苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 422/424/426([M+H]+)；C21H25BrClNO·HCl的HRMS理论值457.0575；实测值(ESI)422.0873。
实施例611-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和苄基胺制备N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。C21H24BrNO2的HRMS理论值401.0990；实测值(ESI_FT)402.10557。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇盐酸盐。C21H26BrNO·HCl的HRMS理论值423.0965；实测值(ESI_FT)388.12785。
实施例621-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-q)和苄基胺制备N-苄基-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺。C25H27NO2的HRMS理论值373.2042；实测值(ESI_FT)374.21082。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐。C25H29NO·HCl的HRMS理论值395.2016；实测值(ESI_FT)360.23164。
实施例631-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-c)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 453([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339([M+H]+)；C22H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值410.1892；实测值(ESI_FT)339.2426。
实施例641-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例63)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-]-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353([M+H]+)；C23H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值424.2048；实测值(ESI_FT)353.25994。
实施例652-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸(参考实施例1-y)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 499/501([M+H]+)；C23H35BrN2O5的HRMS理论值498.1729；实测值(ESI)499.1793。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。MS m/z 385/387([M+H]+)；C18H29BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值456.0946；实测值(ESI)385.1494。
实施例662-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇(参见实施例65)制备2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z399/401([M+H]+)；C19H31BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值470.1102；实测值(ESI)399.1632。
实施例671-[1-(3-氯苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和环己基胺制备2-(3-氯苯基)-N-环己基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 350/352([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-氯苯基)-N-环己基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 336/338([M+H]+)；C20H30ClNO·HCl的HRMS理论值371.1783；实测值(ESI)336.206。
实施例681-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(]-萘基)乙酸(参考实施例1-o)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 425([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 311([M+H]+)；C20H26N2O·2.00HCl的HRMS理论值382.1579；实测值(ESI)311.2127。
实施例691-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(参见实施例68)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 325.3([M+H]+)；C21H28N2O·2.00HCl的HRMS理论值396.1735；实测值(ESI)325.2278。
实施例701-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-苄氧基苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考实施例1-z)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z481([M+H]+)；C28H36N2O5的HRMS理论值480.2624；实测值(ESI)481.27 16。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。C23H30N2O2·2.00HCl的HRMS理论值438.1841；实测值(ESI)367.2389。
实施例711-[1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(参见实施例70)制备1-[1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。C24H32N2O2·2.00HCl的HRMS理论值452.1997；实测值(ESI)381.2526。
实施例721-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基十氢萘基)乙酸(参考实施例1-aa)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基苯基)(1-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 491/493([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(3-氯苯基苯基)(1-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 377.3([M+H]+)；C22H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值448.1815；实测值(ESI)377.2351。
实施例731-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-bb)和N-甲基哌嗪制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁基环己醇。MS(ESI)m/z 481/483([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁基环己醇制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)；C24H39BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值538.1728；实测值(ESI)467.2258。
实施例742-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酸(参考实施例1-cc)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 491/493([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(3-氯苯基苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 377([M+H]+)；C22H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值448.1815；实测值(ESI)377.2346。
实施例751-(1-(3，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和4-三氟甲基苄基胺制备2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。MS(ESI)m/z460/462/464([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z446/448/450([M+H]+)；C22H24Cl2F3NO·HCl的HRMS理论值481.0954；实测值(ESI)446.1232；C22H24Cl2F3NO·HCl的分析理论值C，54.73；H，5.22；N，2.90。实测值C，54.69；H，4.99；N，2.78。
实施例764-叔丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-叔丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-dd)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-叔丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 509([M+H]+)；C31H44N2O4的HRMS理论值508.3301；实测值(ESI)509.3354。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-叔丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-叔丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)；C26H38N2O·2.00HCl的HRMS理论值466.2518；实测值(ESI)395.3055。
实施例774-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(参考实施例1-ee)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 439/441([M+H]+)；C22H31ClN2O5的HRMS理论值438.1921；实测值(ESI_FT)439.19884。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 325/327([M+H]+)；C17H25ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值396.1138；实测值(ESI_FT)325.16764。
实施例784-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇(参见实施例77)制备4-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339([M+H]+)；C18H27ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值410.1295；实测值(ESI)339.1844。
实施例791-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-ff)和N-甲基哌嗪制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁基环醇。MS(ESI)m/z451/453([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁基环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z437/439([M+H]+)；C23H37BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值508.1623；实测值(ESI)437.2154。
实施例801-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和4-氟苄基胺制备2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 410/412/414([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 396/398/400([M+H]+)；C21H24Cl2FNO·HCl的HRMS理论值431.0986；实测值(ESI)396.1277。
实施例814-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-溴苯基)-3-羟基-3-丙基己酸(参考实施例1-gg)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 497.2([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 383.2([M+H]+)；C19H31BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值454.1153；实测值(ESI)383.1705。
实施例824-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇(参见实施例81)制备4-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 397.2([M+H]+)；C20H33BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值468.1310；实测值(ESI)397.1865。
实施例831-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考实施例1-p)和吗啉制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环丁醇。C16H19Cl2NO3的HRMS理论值343.0742；实测值(ESI_FT)344.08102。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环丁醇制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐。C16H21Cl2NO2·HCl的HRMS理论值365.0716；实测值(ESI_FT)330.10064。
实施例841-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-bb)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 567/569([M+H]+)；C28H43BrN2O5的HRMS理论值566.2355；实测值(ESI)567.2435。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 453/455([M+H]+)；C23H37BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值524.1572；实测值(ESI)453.2119。
实施例851-[1-(3-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和哌啶制备1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基]环己醇。C19H26ClNO2的HRMS理论值335.1652；实测值(ESI_FT)336.17194。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]环己醇盐酸盐。C19H28ClNO·HCl的HRMS理论值357.1626；实测值(ESI_FT)322.19304。
实施例862-(3-氯苯基)-1，1-二环丙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3，3-二环丙基-3-羟基丙酸(参考实施例1-hh)和N-甲基哌嗪制备4-[2-(3-氯苯基)(3，3-二环丙基-3-羟基丙基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 363([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)(3，3-二环丙基-3-羟基丙基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(3-氯苯基)-1，1-二环丙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z349.2037([M+H]+)；C20H29ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值420.1502；实测值(ESI)349.2037。
实施例871-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酸(参考实施例1-ii)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z423.2([M+H]+)；C22H35BrN2O的HRMS理论值422.1933；实测值(ESI)423.2015。
实施例881-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇(参见实施例87)制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z437.3([M+H]+)；C23H37BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值508.1623；实测值(ESI)437.2162。
实施例893-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-萘基)戊-3-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇(参见实施例53)制备3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-萘基)戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 341([M+H]+)；C22H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值412.2048；实测值(ESI)341.2583。
实施例901-(1-(3-溴苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-三氟甲基苄基胺制备2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。MS(ESI)m/z 470/472([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3-溴苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 456/458([M+H]+)；C22H25BrF3NO·HCl的HRMS理论值491.0838；实测值(ESI)456.1147。
实施例914-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-乙基-1-羟基环己基)-(1-萘基)乙酸(参考实施例1-jj)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-(1-萘基)-(4-乙基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(1-萘基)-(4-乙基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 367([M+H]+)；C24H34N2O·2.00HCl的HRMS理论值438.2205；实测值(ESI)367.2749。
实施例921-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇(参见实施例46)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。C18H25F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值430.1402；实测值(ESI)359.1965。
实施例934-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-kk)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-叔丁基-1-羟基环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 493.4([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-叔丁基-1-羟基环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 379([M+H]+)；C22H35ClN2O的HRMS理论值378.2438；实测值(ESI)379.2513。
实施例942-(3-氯苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇(参见实施例52)制备2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。(ESI)m/z 325/327([M+H]+)；C18H29ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值396.1502；实测值(ESI)325.2032。
实施例951-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-j)和吗啉制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环丁醇。C16H20BrNO3的HRMS理论值353.0627；实测值(ESI_FT)354.06919。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-叔丁基-1-羟基环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐。C16H22BrNO2·HCl的HRMS理论值375.0601；实测值(ESI_FT)340.08898。
实施例961-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-ff)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 537/539([M+H]+)；C27H41BrN2O4的HRMS理论值536.2250；实测值(ESI)537.2324。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 423/425([M+H]+)；C22H35BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值494.1466；实测值(ESI)423.1994。
实施例974-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-甲基-1-羟基环己基)-(1-萘基)乙酸(参考实施例1-11)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-(1-萘基)-(4-甲基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(1-萘基)-(4-甲基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353([M+H]+)；C23H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值424.2048；实测值(ESI)353.2599。
实施例981-{1-(3-溴苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-氟苄基胺制备2-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 420/422([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 406([M+H]+)；MS(ESI)m/z 408([M-H]-)；C21H25BrFNO·HCl的HRMS理论值441.0870；实测值(ESI)406.1173。
实施例991-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和吗啉制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇。C18H24BrNO3的HRMS理论值381.0940；实测值(ESI_FT)382.10032。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐。C18H26BrNO2·HCl的HRMS理论值403.0914；实测值(ESI_FT)368.12137。
实施例1004-叔丁基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-叔丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例76)制备4-叔丁基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 409([M+H]+)；C27H40N2O·2.00HCl的HRMS理论值480.2674；实测值(ESI)409.3207。
实施例1014-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例93)制备4-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 393([M+H]+)；C23H37ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值464.2128；实测值(ESI)393.2673。
实施例1021-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-x)和吗啉制备1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]哌啶-4-醇。C22H28N2O3的HRMS理论值368.2100；实测值(ESI_FT)369.21652。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]哌啶-4-醇制备1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐。C22H30N2O2·2.00HCl的HRMS理论值426.1841；实测值(ESI_FT)355.23761。
实施例1034-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(参考实施例1-mm)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 483/485([M+H]+)；C22H31BrN2O5的HRMS理论值482.1416；实测值(ESI)483.1508。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 369/371([M+H]+)；C17H25BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值440.0633；实测值(ESI)369.1166。
实施例1041-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-苄氧基苯基)(4-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-nn)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[3-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z509([M+H]+)；C30H40N2O5的HRMS理论值508.2937；实测值(ESI)509.2997。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[3-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。C25H34N2O2·2.00HCl的HRMS理论值466.2154；实测值(ESI)395.2676。
实施例1051-(1-(3-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和4-三氟甲基苄基胺制备2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。MS(ESI)m/z 426/428([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(412/414)。
实施例1061-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-q)和吗啉制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇。C22H27NO3的HRMS理论值353.1991；实测值(ESI_FT)354.20523。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐。C22H29NO2·HCl的HRMS理论值375.1965；实测值(ESI_FT)340.2256。
实施例1072-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]金刚烷-2-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(2-羟基-2-金刚烷基)乙酸(参考实施例1-oo)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(2-羟基-2-金刚烷基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z533/535([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(2-羟基-2-金刚烷基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]金刚烷-2-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 419/421([M+H]+)；C22H31BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值490.1153；实测值(ESI)419.1682。
实施例1081-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例104)制备1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐。C26H36N2O2·2.00HCl的HRMS理论值480.2310；实测值(ESI)409.2838。
实施例1091-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-c)和吗啉制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环丁醇。C20H23NO3的HRMS理论值325.1678；实测值(ESI_FT)326.17435。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环丁醇制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐。C20H25NO2·HCl的HRMS理论值347.1652；实测值(ESI_FT)312.19602。
实施例1104-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(参考实施例1-pp)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 513/515([M+H]+)；C23H33BrN2O6的HRMS理论值512.1522；实测值(ESI)513.16。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；C18H27BrN2O3·2.00HCl的HRMS理论值470.0739；实测值(ESI)399.1266。
实施例1111-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-qq)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[3-(苄氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z481([M+H]+)；C28H36N2O5的HRMS理论值480.2624；实测值(ESI)481.272。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[3-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐。C23H30N2O2·2.00HCl的HRMS理论值438.1841；实测值(ESI)367.2357。
实施例1121-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基}环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和吗啉制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基}环己醇。C18H23Cl2NO3的HRMS理论值371.1055；实测值(ESI_FT)372.11122。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基}环己醇制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基}环己醇盐酸盐。C18H25Cl2NO2·HCl的HRMS理论值393.1029；实测值(ESI_FT)358.13358。
实施例1131-[2-[(4-氟苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-c)和4-氟苄基胺制备N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 372([M+H-H2O]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-[(4-氟苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐。MS m/z 378([M+H]+)；C25H28FNO·HCl的HRMS理论值413.1922；实测值(ESI)378.2234。
实施例1144-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基}-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-i)和吗啉制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基}-1-甲基哌啶-4-醇。C18H24Cl2N2O3的HRMS理论值386.1164；实测值(ESI_FT)387.12304。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C18H26Cl2N2O2·2.00HCl的HRMS理论值444.0905；实测值(ESI_FT)373.14421。
实施例1151·[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇(参见实施例111)制备1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。C24H32N2O2·2.00HCl的HRMS理论值452.1997；实测值(ESI)381.2524。
实施例1164-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-r)和吗啉制备4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇。C18H25BrN2O3的HRMS理论值396.1049；实测值(ESI_FT)397.11148。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇制备4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C18H27BrN2O2·HCl的HRMS理论值418.1023；实测值(ESI_FT)383.13261。
实施例1171-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐 将1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)(200mg，0.62mmol)和6-甲氧基-2-萘甲醛(173mg，0.93mmol)在二氯乙烷(4mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(195mg，0.92mmol)处理。将反应物置于摇床上并搅拌16小时。然后用2N盐酸水溶液(2×2mL)洗涤反应物，并使有机层在25℃下贮存16小时。收集生成的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，得到194mg(64％)为白色固体的1-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 493/495([M+H]+)；C30H37ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值564.2077；实测值(ESI_FT)493.2632。
实施例1181-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和环丙烷甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(377/379)；C22H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值448.1815；实测值(ESI)377.2347。
实施例1191-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己-3-烯-1-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-环己烯-1-甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己-3-烯-1-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(417/419)；C25H37ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值488.2128；实测值(ESI)417.2655。
实施例1206-({4-[2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醛制备6-({4-[2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇二盐酸盐。C24H37ClN2O3·2.00HCl的HRMS理论值508.2026；实测值(ESI)419.2455。
实施例1211-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-苯基丁醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z455/457([M+H]+)；C28H39ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值526.2284；实测值(ESI_FT)455.28235。
实施例1221-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和苯基乙醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 427/429([M+H]+)；C26H35ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值498.1971；实测值(ESI)427.2505。
实施例1231-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-苯氧基苯甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 505/507([M+H]+)；C31H37ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值576.2077；实测值(ESI_FT)505.26266。
实施例1241-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-萘基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和2-萘甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-萘基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463/465([M+H]+)；C29H35ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值534.1971；实测值(ESI)463.2499。
实施例1251-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-呋喃甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(403/405)；C23H31ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值474.1608；实测值(ESI)403.2124。
实施例1261-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和环己烷甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z419/421([M+H]+)；C25H39ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值490.2284；实测值(ESI)419.2815。
实施例1271-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(喹啉-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-喹啉甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(喹啉-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z464/466([M+H]+)；C28H34ClN3O·3.00HCl的HRMS理论值571.1691；实测值(ESI_FT)464.24693。
实施例1281-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(5-乙基-2-呋喃基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和5-乙基-2-呋喃甲醛制备1-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(5-乙基-2-呋喃基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(431/433)；C25H35ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值502.1921；实测值(ESI)431.2454。
实施例1291-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基丙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和2-苯基丙醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基丙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z441/443([M+H]+)；C27H37ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值512.2128；实测值(ESI)441.2662。
实施例1301-[2-[4-(1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和苯并[B]呋喃-2-甲醛制备1-[2-[4-(1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(453/455)；C27H33ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值524.1764；实测值(ESI)453.2296。
实施例1311-[2-{4-[4-(苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-苄氧基苯甲醛制备1-[2-{4-[4-(苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z519/521([M+H]+)；C32H39ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值590.2234；实测值(ESI_FT)519.27544。
实施例1321-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(4-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-苯氧基苯甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(4-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 505/507([M+H]+)；C31H37ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值576.2077；实测值(ESI_FT)505.26224。
实施例1331-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-吡啶甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(414/416)；C24H32ClN3O·2.00HCl的HRMS理论值485.1767；实测值(ESI)414.2307。
实施例1341-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-吡啶甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(414/416)；C24H32ClN3O·2.00HCl的HRMS理论值485.1767；实测值(ESI)414.2301。
实施例1351-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C23H33BrN2O4的HRMS理论值480.1624；实测值(ESI_FT)48116857。步骤2在氮气下，将4-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.12g，4.40mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中的溶液用滴加的硼烷溶液(1.0M在四氢呋喃中，13.2mL，13.2mmol)处理。使生成的溶液在70℃下加热2小时，之后用冰浴冷却反应物，用滴加的甲醇(15mL)处理并浓缩。使生成的粘稠、无色油状物再次溶于乙酸乙酯(25mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体，将其经快速柱层析(硅胶，梯度自10％乙酸乙酯/己烷-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.02g(98％)为白色粉末的4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)；C23H35BrN2O3的HRMS理论值466.1831；实测值(ESI)467.1899。C23H35BrN2O3的分析理论值C，59.10；H，7.55；N，5.99。实测值C，59.14；H，7.72；N，5.77。步骤3将4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.72g，1.55mmol)和四重(三苯基膦)钯(37mg，0.032mmol，10mol％)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中顺次加入3，4-二氯苯基硼酸(0.44g，2.32mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.8mL，1.6mmol，5当量)，并在回流下加热混合物，直到已消耗全部起始原料并且出现黑色的钯沉淀(3小时)。冷却后，加入水，然后用乙酸乙酯(30mL)提取反应混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品固体，将其经快速柱层析法(硅胶，梯度自0％乙酸乙酯/己烷-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.55g(67％)为泡沫状物的4-[2-(3’，4’-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，其即可用于下一步中。步骤4使4-[2-(3’，4’-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.39g，0.73mmol)溶于乙醚(15mL)中，然后加入2N盐酸乙醚溶液(10mL)。然后加入甲醇(约1mL)直到生成的沉淀溶解，并搅拌该均匀的溶液18小时。经过滤收集沉淀的产物，用乙醚洗涤并在真空烘箱中于50℃下干燥，得到0.28g(81％)为白色固体的1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 433/435/437([M+H]+)；C24H30N2OCl2·2.00HCl的HRMS理论值433.1813；实测值(ESI)433.1813。
实施例1361-[1-(1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和苯基硼酸制备4-[2-(1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(365)；C24H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值436.2048；实测值(ESI)365.2575。
实施例1371-[1-(4’-氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和4-氯苯基硼酸制备4-[2-(4’-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4’-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4’-氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值470.1658；实测值(ESI)399.2203。
实施例1381-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和3-甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z395([M+H]+)；C25H34N2O2·2.00HCl的HRMS理论值466.2154；实测值(ESI)395.269。
实施例1391-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和3-氯苯基硼酸制备4-[2-(3’-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值470.1658；实测值(ESI)399.2183。
实施例1401-[1-(2’-氟-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇马来酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和2-氟苯基硼酸制备4-[2-(2’-氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’-氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2’-氟-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。用10％碳酸钾水溶液中和化合物，然后使残余物溶于甲醇中。然后加入1当量的马来酸，浓缩该溶液。用乙醚研磨产物，得到为无色固体的1-[1-(2’-氟-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇马来酸盐。MS(ESI)m/z 383([M+H]+)；C24H31FN2O·C4H4O4·0.50H2O的分析理论值C，66.25；H，7.15；N，5.52。实测值C，66.03；H，7.38；N，5.31。
实施例1411-[1-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1将3-噻吩乙酸(1.42g，10.0mmol)在乙酸(10mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(3.1g，23mmol，2.3当量)处理，并将该溶液在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。用水稀释残余物并搅拌1小时，经过滤收集生成的固体。在室温下，于真空烘箱中干燥固体10小时，得到1.51g(72％)为棕色固体的(2，5-二氯噻吩-3-基)乙酸，其即可用于下一步。MS(ESI)m/z 209/211/213([M-H]-)。步骤2以与实施例1步骤1类似的方法，自2，5-二氯噻吩-3-乙酸和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将产物自乙酸乙酯己烷中结晶，得到无色固体。步骤3在氮气下，使二异丙基胺(0.80mL，5.6mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却至-78℃，然后用滴加的正丁基锂溶液(1.6M在己烷中，3.5mL，5.6mmol)处理。向该反应物中滴加4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.7g，4.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在加入完成后，在-78℃下搅拌该溶液0.5小时，随后借助注射器加入环己酮(0.57mL，5.6mmol)。将溶液搅拌另外0.5小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应物并然后温热至室温。用乙酸乙酯稀释溶液，分离有机相，并用2N盐酸水溶液(1×10mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机提取液并浓缩。经Biotage(FLASH 40M，硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)使残余物层析，得到1.2g(58％)为白色泡沫的4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 477/479/481([M+H])；C21H30Cl2N2O4S的HRMS理论值476.1303；实测值(ESI)477.1362。步骤4以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 463/465/467([M+H]+)；C21H32Cl2N2O3S的HRMS理论值462.1511；实测值(ESI)463.1594。步骤5以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐并分离，为无色粉末。MS(ESI)m/z[M+H]+(363/365/367)；C16H24Cl2N2OS·2.00HCl的HRMS理论值434.0520；实测值(ESI)363.1035。
实施例1421-[1-(5-氯噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例141步骤1类似的方法，自2-噻吩乙酸和N-氯琥珀酰亚胺制备(5-氯噻吩-3-基)乙酸。(该酸被用于参考实施例1-rr)。MS(ES)m/z 175.0([M-H]-)。以与实施例1步骤1类似的方法，自(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-rr)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z443/445([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-氯噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 329/331([M+H]+)；C16H25ClN2OS·2.00HCl的分析理论值C，47.83；H，6.77；N，6.97。实测值C，48.31；H，7.40；N，6.21。
实施例1431-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例141步骤1类似的方法，自2-噻吩乙酸和N-溴琥珀酰亚胺制备(5-溴噻吩-3-基)乙酸。(该产物被用于参考实施例1-ss)。以与实施例1步骤1类似的方法，自(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-ss)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z487/489([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 373/375([M+H]+)；C16H25BrN2OS·2.00HCl的分析理论值C，43.06；H，6.10；N，6.28。实测值C，43.76；H，6.12；N，5.60。
实施例1441-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自5-氯噻吩-3-乙酸2和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 289.0([M+H-C4H8]+)；C15H21ClN2O3S的HRMS理论值344.0961；实测值(ESI)345.1018。以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[(5-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和环己酮制备4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 429([M+H]+)；C21H33ClN2O3S的HRMS理论值428.1900；实测值(ESI)429.1973。以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 329/331([M+H]+)；C16H25ClN2OS·2.00HCl的HRMS理论值400.0910；实测值(ESI)329.1444。
2Monguzzi，R.；Libassi，G.；Pinza，M.；Pifferi，G.Synthesis of new a-hydrazinoarylacetic acids and derivatives.Farmaco，Edizione Scientifica(1976)，31(8)，549-60实施例1451-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-氯噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自5-氯噻吩-3-乙酸和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。以与实施例141步骤3类似的方法，自{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯和环己酮制备{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。以与实施例135步骤2类似的方法，自{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-氯噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z343/345([M+H]+)；C17H27ClN2OS·2.00HCl的HRMS理论值414.1066；实测值(ESI)343.1594。
实施例1461-[1-(1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自1-苯并噻吩-3-基(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-tt)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 487/489([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(345)；C20H28N2OS·2.00HCl的HRMS理论值416.1456；实测值(ESI)345.2024。
实施例1471-[1-(3’，4’-二氟-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参考实施例135步骤2)和3，4-二氟苯基硼酸制备4-[2-(3’，4’-二氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’-二氟-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(401)；C24H30F2N2O·2.00HCl的HRMS理论值472.1860；实测值(ESI)401.2378。
实施例1481-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-uu)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481/483([M+H]+)；C23H33BrN2O4的HRMS理论值480.1624；实测值(ESI)481.1689。以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)；C23H35BrN2O3的HRMS理论值466.1831；实测值(ESI)467.1895。以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 433.3([M+H]+)；C24H30Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值504.1269；实测值(ESI)433.1797。
实施例1491-[1-(1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例148步骤2)和苯基硼酸制备4-[1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 365.4([M+H]+)；C24H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值436.2048；实测值(ESI)365.2601。
实施例1501-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例148步骤2)和3-氯苯基硼酸制备4-[(3’-氯-1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(3’-氯-1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z561/563/565([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值470.1658；实测值(ESI)399.2211。
实施例1511-{1-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例148步骤2)和3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸制备4-[1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 409.3([M+H]+)；C25H32N2O3·2.00HCl的HRMS理论值480.1946；实测值(ESI)409.2483。
实施例1521-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自{1-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(参见实施例18步骤1)和3，4-二氯苯基硼酸制备{1-[(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z561/563/565([M+H]+)；C30H38Cl2N2O4的HRMS理论值560.2209；实测值(ESI)561.2263。以与实施例135步骤2类似的方法，自{1-[(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 547.3([M+H]+)；C30H40Cl2N2O3的HRMS理论值546.2416；实测值(ESI)547.2473。以与实施例135步骤3类似的方法，自{1-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 447.2([M+H]+)；C25H32Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值518.1425；实测值(ESI)447.1962。
实施例1531-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考实施例1-j)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C21H29BrN2O4的HRMS理论值452.1311；实测值(ESI_FT)453.13746。以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3’，4’-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z405.1499([M+H]+)；C22H26Cl2N2·2.00HCl的HRMS理论值476.0956；实测值(ESI)405.1499。
实施例1541-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-甲基-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-xx)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 456([M+H]+)；C26H37N3O4的HRMS理论值455.2784；实测值(ESI_FT)456.28501。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 342([M+H]+)；C21H31N3O·2.00HCl的HRMS理论值413.2001；实测值(ESI_FT)342.25347。
实施例1551-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-yy)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 328([M+H]+)；C20H29N3O·2.00HCl的HRMS理论值399.1844；实测值(ESI_FT)328.23696。
实施例1561-[1-(2-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例141步骤1类似的方法，自2-噻吩乙酸和1当量的N-氯琥珀酰亚胺制备(2-氯噻吩-3-基)乙酸。MS(ESI)m/z 175/177([M+H]+)；以与实施例1步骤1类似的方法，自(2-氯噻吩-3-基)乙酸和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 289.0([M+H-C4H8]+)；C15H21ClN2O3S的HRMS理论值344.0961；实测值(ESI)345.1057。以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[(2-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和环己酮制备4-[(2-氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(2-氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(2-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 429/431([M+H]+)；C21H33ClN2O3S的HRMS理论值428.1900；实测值(ESI)429.1967。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 329/331([M+H]+)；C16H25ClN2OS·2.00HCl的HRMS理论值400.0910；实测值(ESI)329.1442。
实施例1571-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1，1’-联苯-4-基)乙酸(参考实施例1-zz和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1，1’-联苯-4-基(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z479([M+H]+)；C29H38N2O4的分析理论值C，72.77；H，8.00；N，5.85。实测值C，72.69；H，8.39；N，5.80。以与实施例13步骤2类似的方法，自4-[1，1’-联苯-4-基(1-羟基环己基)]乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 365([M+H]+)；C24H32N2O·HCl的HRMS理论值400.2281；实测值(ESI_FT)365.25908。
实施例1581-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例157)制备1-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 379([M+H]+)；C25H34N2O·HCl的HRMS理论值414.2438；实测值(ESI_FT)379.27468。
实施例1591-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例144)制备1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 343.2([M+H]+)；C17H27ClN2OS·2.00HCl的HRMS理论值414.1066；实测值(ESI)343.1596。
实施例1601-[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1在氮气下，将4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)(467mg，1.00mmol)、氰化锌(141mg，1.20mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.0500mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(55mg，0.100mmol)和锌粉(16mg，0.25mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物于125℃下加热直到已消耗所有的起始原料(5小时)。冷却至室温后，加入水(10mL)和2N氢氧化铵水溶液(5mL)，然后用乙酸乙酯(1×20mL)提取混合物。用盐水(15mL)洗涤合并的有机提取液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体，将其经快速柱层析法(硅胶，梯度自5％乙酸乙酯/己烷-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到345mg(84％)为黄色固体的4-[2-(3-氰基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 414([M+H]+)；C24H35N3O3的HRMS理论值413.2678；实测值(ESI)414.2745。步骤2以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3-氰基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 314([M+H]+)；C19H27N3O·2.00HCl的HRMS理论值385.1688；实测值(ESI)314.2225。
实施例1611-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例160)制备1-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 328.2([M+H]+)；C20H29N3O·2.00HCl的HRMS理论值399.1844；实测值(ESI)328.2383。
实施例1621-[2-哌嗪-1-基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1在氮气下，将4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)(141mg，0.300mmol)、三丁基(乙烯基)锡(114mg，0.360mmol，1.2当量)和四重(三苯基膦)钯(17mg，0.015mmol，5mol％)在甲苯(3mL)中的混合物于回流下加热，直到已消耗全部起始原料并且出现黑色的钯沉淀(1-2小时)。通过Celite_过滤并经快速柱层析法(硅胶，梯度自0％乙酸乙酯/己烷-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到111mg(90％)为粘稠无色油状物的4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 415.4([M+H]+)；C25H38N2O3的HRMS理论值414.2882；实测值(ESI)415.2966。步骤2以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 315([M+H]+)；C20H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值386.1892；实测值(ESI)315.242。
实施例1631-[2-哌嗪-1-基-1-(4-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-h)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481/483([M+H]+)；C23H33BrN2O4的分析理论值C，57.38；H，6.91；N，5.82。实测值C，57.06；H，6.69；N，5.73。以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)。以与实施例162步骤1类似的方法，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 415.4([M+H]+)；C25H38N2O3的HRMS理论值414.2882；实测值(ESI)415.2975。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 315.3([M+H]+)；C20H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值386.1892；实测值(ESI)315.2424。
实施例1641-[2-哌嗪-1-基-1-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例162步骤1类似的方法，采用(1-丙炔基)三丁基锡，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 427([M+H]+)；C26H38N2O3的HRMS理论值426.2882；实测值(ESI)427.2945。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 327([M+H]+)；C21H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值398.1892；实测值(ESI)327.2425。
实施例1651-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例135步骤3类似的方法，使用2-氯苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 499([M+H]+)；C29H39ClN2O3的HRMS理论值498.2649；实测值(ESI)499.2745。步骤2以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值470.1658；实测值(ESI)399.2200。
实施例1661-[1-(3’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-氟苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(3’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 483([M+H]+)。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 383.3([M+H]+)；C24H31FN2O·2.00HCl的HRMS理论值454.1954；实测值(ESI)383.2494。
实施例1671-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-氯苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 499.3([M+H]+)；C29H39ClN2O3的HRMS理论值498.2649；实测值(ESI)499.2738。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z399/401([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值470.1658；实测值(ESI)399.2211。
实施例1681-[1-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-氰基苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 490([M+H]+)。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z390.3([M+H]+)；C25H31N3O·2.00HCl的HRMS理论值461.2001；实测值(ESI)390.2532。
实施例1691-[1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-硝基苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 510.3([M+H]+)。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z410.3([M+H]+)；C24H31N3O3·2.00HCl的HRMS理论值481.1899；实测值(ESI)410.2452。
实施例1701-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-甲氧基苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 495.4([M+H]+)。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 395.4([M+H]+)；C25H34N2O2·2.00HCl的HRMS理论值466.2154；实测值(ESI)395.2697。
实施例1711-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-三氟甲氧基苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-{2-(1-羟基环己基)-2-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 549.4([M+H]+)。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-{2-(1-羟基环己基)-2-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 449.3([M+H]+)；C25H31F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值520.1871；实测值(ESI)449.2389。
实施例1721-[1-(4’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用4-氯苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(4’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 499([M+H]+)。C29H39ClN2O3的HRMS理论值498.2649；实测值(ESI)499.2718。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值470.1658；实测值(ESI)399.2209。
实施例1731-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3，4-二氯苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 533/535/537([M+H]+)。C29H38Cl2N2O3的HRMS理论值532.2259；实测值(ESI)533.2329。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 433([M+H]+)；C24H30Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值504.1269；实测值(ESI)433.1793。
实施例1741-[2-哌嗪-1-基-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-噻吩硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.3([M+H]+)。C27H38N2O3S的HRMS理论值470.2603；实测值(ESI)471.2678。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 371([M+H]+)；C22H30N2OS·2.00HCl的HRMS理论值442.1612；实测值(ESI)371.2144。
实施例1751-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例165)制备1-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 413/415([M+H]+)。C25H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值484.1815；实测值(ESI)413.2365。
实施例1761-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例167)制备1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 413/415([M+H]+)。C25H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值484.1815；实测值(ESI)413.2347。
实施例1771-[1-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例168)制备1-[1-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z404([M+H]+)。C26H33N3O·2.00HCl的HRMS理论值475.2157；实测值(ESI)404.2708。
实施例1781-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例169)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 424([M+H]+)。C25H33N3O3·2.00HCl的HRMS理论值495.2055；实测值(ESI)424.2603。
实施例1791-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例170)制备1-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 409([M+H]+)。C26H36N2O2·2.00HCl的HRMS理论值480.2310；实测值(ESI)409.2844。
实施例1801-[1-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤1)制备1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 367/369([M+H]+)。C18H27BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值438.0840；实测值(ESI)367.1365。以与实施例24类似的方法，自1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇制备1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 381/383([M+H]+)。C19H29BrN2O的HRMS理论值380.1463；实测值(ESI)381.1525。以与实施例135步骤3类似的方法，使用4-氟苯基硼酸，自1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇制备1-[1-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。盐的形成将1-[1-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇在乙醚(2mL)中的溶液用氯化氢在二_烷中的4N溶液(1mL)处理并在冰箱中贮存16小时。收集生成的结晶，用乙醚洗涤并真空干燥，得到1-[1-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 397([M+H]+)；C25H33FN2O·2.00HCl的HRMS理论值468.2110；实测值(ESI)397.2639。
实施例1811-[1-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用4-甲苯基硼酸，自1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇(参见实施例180步骤3)制备1-[1-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。盐的形成将1-[1-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇在乙醚(2mL)中的溶液用氯化氢在二_烷中的4N溶液(1mL)处理，并在冰箱中贮存16小时。收集生成的结晶，用乙醚洗涤并真空干燥，得到1-[1-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 393([M+H]+)；C26H36N2O·2.00HCl的HRMS理论值464.2361；实测值(ESI)393.2913。
实施例1821-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酸(参考实施例1-ww)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 453/455([M+H]+)。以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 439/441([M+H]+)。以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-氯苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.3([M+H]+)；C27H35CIN2O3的HRMS理论值470.2336；实测值(ESI)471.2405。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 371.3([M+H]+)；C22H27ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值442.1345；实测值(ESI)371.1897。
实施例1831-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-三氟甲氧基苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例182步骤2)制备4-{2-(1-羟基环丁基)-2-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 521.4([M+H]+)；C28H35F3N2O4的HRMS理论值520.2549；实测值(ESI)521.2639。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-{2-(1-羟基环丁基)-2-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 421.3([M+H]+)；C23H27F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值492.1558；实测值(ESI)421.2097。
实施例1841-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3，4-二氯苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例182步骤2)制备4-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 505.3([M+H]+)；C27H34Cl2N2O3的HRMS理论值504.1946；实测值(ESI)505.2036。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 405.3([M+H]+)；C22H26Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值476.0956；实测值(ESI)405.1486。
实施例1851-[1-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用3，5-二氯苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例182步骤2)制备4-[2-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 505.2([M+H]+)；C27H34Cl2N2O3的HRMS理论值504.1946；实测值(ESI)505.2007。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 405.2([M+H]+)；C22H26Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值476.0956；实测值(ESI)405.151。
实施例1861-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(R)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 501.1。以与实施例13步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 401；C21H31F3N2O2+H的HRMS理论值401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)401.2406。
实施例1871-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(R)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 501.1。以与实施例1步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)387.2248。
实施例1881-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例187)制备1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C22H33F3N2O2+H的HRMS理论值415.25724；实测值(ESI，[M+H]+)415.2596。
实施例1891-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(S)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 501.1。以与实施例13步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 401；C21H31F3N2O2+H的HRMS理论值401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)401.2419。
实施例1901-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(S)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 501.1。以与实施例1步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)387.2248。
实施例1911-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例190)制备1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C22H33F3N2O2+H的HRMS理论值415.25724；实测值(ESI，[M+H]+)415.2549。
实施例1921-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(R)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 557.1。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 457；C27H37ClN2O2+H的HRMS理论值457.26218；实测值(ESI，[M+H]+)457.2622。
实施例1931-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(R)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 557.1。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 443；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)443.2487。
实施例1941-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例193)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C28H39ClN2O2+H的HRMS理论值471.27783；实测值(ESI，[M+H]+)471.2767。
实施例1951-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(S)-(+)1-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 557.1。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 457；C27H37ClN2O2+H的HRMS理论值457.26218；实测值(ESI，[M+H]+)457.2619。
实施例1961-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(S)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 557.1。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 443；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)443.2482。
实施例1971-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例196)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C28H39ClN2O2+H的HRMS理论值471.27783；实测值(ESI，[M+H]+)471.2766。
实施例1981-1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 437.0。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 337.2；C19H29ClN2O+H的HRMS理论值337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)337.2034。
实施例1991-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇(参见实施例198)制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 351.1；C20H31ClN2O+H的HRMS理论值351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)351.2189。
实施例2001-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-a)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 437。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 337.1；C19H29ClN2O+H的HRMS理论值337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)337.2043。
实施例2011-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1a)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 437。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z323；C18H27ClN2O+H的HRMS理论值323.18901；实测值(ESI，[M+H]+)323.1895。
实施例2021-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇(参见实施例201)制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z351；C20H31ClN2O+H的HRMS理论值351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)351.2193。
实施例2031-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1q)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 437。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353；C23H32N2O+H的HRMS理论值353.25929；实测值(ESI，[M+H]+)353.2582。
实施例2041-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1q)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 437。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z339；C22H30N2O+H的HRMS理论值339.24364；实测值(ESI，[M+H]+)339.2441。
实施例2051-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例204)制备1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z367.1；C24H34N2O+H的HRMS理论值367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)367.2729。
实施例2061-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-e)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 453.2。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353；C23H32N2O+H的HRMS理论值353.25929；实测值(ESI，[M+H]+)353.2589。
实施例2071-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-e)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 453.2。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z339；C22H30N2O+H的HRMS理论值339.24364；实测值(ESI，[M+H]+)339.2421。
实施例2081-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇(参见实施例207)制备1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z367.1；C24H34N2O+H的HRMS理论值367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)367.275。
实施例2091-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1eee)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543.0。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 443.1；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)443.2449。
实施例2101-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1eee)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 429.0；C25H33ClN2O2+H的HRMS理论值429.23088；实测值(ESI，[M+H]+)429.232。
实施例2111-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例210)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 457.0；C27H37ClN2O2+H的HRMS理论值457.26218；实测值(ESI，[M+H]+)457.2636。
实施例2121-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1n)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 509.0。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 409.1；C26H36N2O2+H的HRMS理论值409.28550；实测值(ESI，[M+H]+)409.2841。
实施例2131-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1n)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 509.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 395.1；C25H34N2O2+H的HRMS理论值395.26985；实测值(ESI，[M+H]+)395.2696。
实施例2141-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例213)制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 423.1；C27H38N2O2+H的HRMS理论值423.30115；实测值(ESI，[M+H]+)423.302。
实施例2151-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1f)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.0。以与实施例13步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 387.1；C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)387.2255。
实施例2161-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1f)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 373；C19H27F3N2O2+H的HRMS理论值373.21029；实测值(ESI，[M+H]+)373.2106。
实施例2171-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例216)制备1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H的HRMS理论值401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)401.2413。
实施例2181-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1f)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.0。以与实施例13步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 387；C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)387.225。
实施例2191-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例218)制备1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H的HRMS理论值401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)401.2397。
实施例2201-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1m)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.1。以与实施例13步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 371；C20H29F3N2O+H的HRMS理论值371.23102；实测值(ESI，[M+H]+)371.2293。
实施例2211-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1m)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.1。以与实施例1步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 357；C19H27F3N2O+H的HRMS理论值357.21537；实测值(ESI，[M+H]+)357.2139。
实施例2221-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例221)制备1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 385.1；C21H31F3N2O+H的HRMS理论值385.24667；实测值(ESI，[M+H]+)385.2454。
实施例2231-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1m)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.0。以与实施例13步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 371.1；C20H29F3N2O+H的HRMS理论值371.23102；实测值(ESI，[M+H]+)371.2296。
实施例2241-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1m)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 357.1；C19H27F3N2O+H的HRMS理论值357.21537；实测值(ESI，[M+H]+)357.2154。
实施例2251-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例224)制备1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 385；C21H31F3N2O+H的HRMS理论值385.24667；实测值(ESI，[M+H]+)385.2454。
参考实施例2-a烷基化反应酸中间体的制备[573]在氮气下，使二异丙基胺(1.80mL，12.9mmol)在干燥四氢呋喃(6mL)中的溶液冷却至-78℃，然后用滴加的正丁基锂溶液(2.4M在己烷中，5.4mL，12.9mmol)处理。使生成的溶液温热至0℃并搅拌15分钟。使溶液再次冷却至-78℃，然后通过套管用3-氯苯乙酸(1.0g，5.9mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液处理。然后使反应物温热至25℃，同时搅拌45分钟，然后再次冷却至-78℃。然后通过注射器加入环戊基溴(0.76mL，7.1mmol)，然后在-78℃下搅拌生成的混合物1小时。使反应混合物温热至室温并然后搅拌过夜。然后通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应物，随后真空除去四氢呋喃。使生成的残余物溶于2N氢氧化钠水溶液(30mL)中并用乙酸乙酯(1×15mL)洗涤。然后加入2N盐酸水溶液将水层酸化至pH＝1。用乙酸乙酯(3×15mL)提取产物，经硫酸镁干燥合并的有机提取液，真空浓缩并经BiotageHorizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-40％EtOAc/己烷)纯化产物，得到1.08g(79％)为澄明油状物的(3-氯苯基)(环戊基)乙酸。C13H15ClO2-H的HRMS理论值237.06823；实测值(ESI，[M-H]-)237.0682。
ss)以类似的方法，自3-氯苯乙酸和环己基溴制备(3-氯苯基)(环己基)乙酸。C14H17ClO2-H的HRMS理论值251.0817；实测值(ESI，[M-H]-)251.0849。
tt)以类似的方法，自3-氯苯乙酸和环庚基溴制备(3-氯苯基)(环庚基)乙酸。C15H19ClO2-H的HRMS理论值265.0974；实测值(ESI，[M-H]-)265.0985。
uu)以类似的方法，自3-氯苯乙酸和环己烯氧化物制备(3-氯苯基)(2-羟基环己基)乙酸。C14H17ClO3-H的HRMS理论值267.0766；实测值(ESI，[M-H]-)267.0779。
实施例2261-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]哌嗪二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环戊基)乙酸(参考实施例2-a)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C22H31ClN2O3+H的HRMS理论值407.2123；实测值(ESI，[M+H]+)407.2094。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]哌嗪二盐酸盐。C17H25ClN2+H的HRMS理论值293.17845；实测值(ESI，[M+H]+)293.1776。
实施例2271-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]哌嗪(参见实施例226)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐。MS(ES)m/z 307.2；C18H27ClN2+H的HRMS理论值307.19410；实测值(ESI，[M+H]+)307.1935。
实施例2281-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环戊基)乙酸(参考实施例2-a)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。C23H33ClN2O3+H的HRMS理论值421.2280；实测值(ESI，[M+H]+)421.2269。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 321.2；C19H29ClN2+H的HRMS理论值321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)321.2088。
实施例2291-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例228)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 335.2；C20H31ClN2+H的HRMS理论值335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)335.2243。
实施例2301-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]哌嗪二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环己基)乙酸(参考实施例2-b)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C23H33ClN2O3+H的HRMS理论值421.2280；实测值(ESI，[M+H]+)421.2261。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]哌嗪二盐酸盐。C18H27ClN2+H的HRMS理论值307.19410；实测值(ESI，[M+H]+)307.1943。
实施例2311-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]哌嗪(参见实施例230)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐。MS(ES)m/z 321.2；C19H29ClN2+H的HRMS理论值321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)321.2108。
实施例2321-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环己基)乙酸(参考实施例2-b)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。C24H35ClN2O3+H的HRMS理论值435.2436；实测值(ESI，[M+H]+)435.2422。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 335.3；C20H31ClN2+H的HRMS理论值335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)335.2245。
实施例2331-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例232)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。C21H33ClN2+H的HRMS理论值349.24105；实测值(ESI，[M+H]+)349.2422。
实施例2341-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]哌嗪二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环庚基)乙酸(参考实施例2-c)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(环庚基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 379。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(环庚基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]哌嗪二盐酸盐。MS(ES)m/z 321.2；C19H29ClN2+H的HRMS理论值321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)321.2105。
实施例2351-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]哌嗪(参见实施例234)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐。MS(ES)m/z 335.2；C20H31ClN2+H的HRMS理论值335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)335.2253。
实施例2361-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环庚基)乙酸(参考实施例2-c)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环庚基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 449。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(环庚基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 349.2；C21H33ClN2+H的HRMS理论值349.24105；实测值(ESI，[M+H]+)349.2412。
实施例2371-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例236)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 363.3；C22H35ClN2+H的HRMS理论值363.25670；实测值(ESI，[M+H]+)363.2578。
实施例2382-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1将(3-氯苯基)(2-羟基环己基)乙酸(参考实施例2-d)(1.25g，4.66mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐(3.1g，7.0mmol)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.87g，4.66mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液用三乙胺(0.98mL，7.0mmol)处理。使反应物在25℃下搅拌16小时，之后真空除去溶剂，经Biotage Horizon(FLASH40M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-25％EtOAc/己烷)纯化产物，得到0.97g(83％)为澄明油状物的内酯，3-(3-氯苯基)六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮。C14H15ClO2+H的HRMS理论值251.0861；实测值(ESI，[M+H]+)251.0844。步骤2在氮气下，使3-(3-氯苯基)六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮(540mg，2.19mmol)在干燥四氢呋喃(7mL)中的溶液冷却至-78℃，然后用滴加DiBAL溶液(1.0M在甲苯中，3.07mL，3.07mmol)处理。使生成的溶液在-78℃下搅拌2小时，之后用1M硫酸水溶液处理反应物以溶解沉淀的盐。使反应混合物温热至室温并在乙醚和水之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经Biotage Horizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)纯化粗品产物，得到0.38g(69％)为白色泡沫状物的内半缩醛3-(3-氯苯基)八氢-1-苯并呋喃-2-醇。C14H17ClO2-H的HRMS理论值251.0817；实测值(ESI，[M-H]-)251.0835。步骤3将3-(3-氯苯基)八氢-1-苯并呋喃-2-醇(175mg，0.69mmol)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯(128mg，0.69mmol)在二氯乙烷(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1.04mmol)处理。使反应物在室温下搅拌16小时。然后用二氯甲烷稀释反应物并用饱和氯化铵水溶液洗涤(3次)。经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩，经BiotageHorizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-30％EtOAc/己烷)纯化产物。使该物质溶于甲醇(0.5mL)中，并先后用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)和乙醚处理。在冰箱中结晶16小时后，收集生成的固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到250mg(83％)为白色固体的2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。C18H27ClN2O+H的HRMS理论值323.18901；实测值(ESI，[M+H]+)323.1891。
实施例2392-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例238步骤3类似的方法，自3-(3-氯苯基)八氢-1-苯并呋喃-2-醇(参见实施例238步骤2)和N-boc-4-氨基哌啶制备2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。C19H29ClN2O+H的HRMS理论值337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)337.2031。
实施例2401-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和4-羟基哌啶制备1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-醇。MS(ES)m/z 402.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-醇制备1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 388.0；C20H28F3NO3+H的HRMS理论值388.20995；实测值(ESI，[M+H]+)388.2103。
实施例2411-[2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和4-羟基哌啶制备1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-醇。MS(ES)m/z458.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-醇制备1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 444.1；C26H34ClNO3+H的HRMS理论值444.23055；实测值(ESI，[M+H]+)444.2316。
实施例2421-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1eee)和4-甲氧基哌啶(Baker，W.R.；Fung，A.K.I，Kleinhart，H.D et al.J.Med.Chem.1992，35(10)，1722-1734)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。MS m/z 379。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐。
C27H36ClNO3+H的HRMS理论值458.24620；实测值(ESI，[M+H]+)458.2443。
实施例2431-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 使外消旋4-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例23步骤1)以约50mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶液注射到超临界流体色谱仪上，注射体积为750μl。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的超临界流体层析条件下，采用分析型超临界流体色谱仪(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)，采用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以2.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。
SFC仪Berger MultiGram PrepSFC(BergerInstruments.Inc.Newark，DE 19702)柱 Chiralpak AD-H；5u；250mm L×20mm ID(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA，USA)柱温 35℃
SFC改性剂 10％EtOH流速 50mL/分钟出口压力 100巴检测器UV在220nm在峰1分离4-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.2；C24H33F3N2O5+H的HRMS理论值487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)487.2428；[α]D25＝+23°(c＝0.00116G/ML，EtOH)。
在峰2分离4-{(2S)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 487；C24H33F3N2O5+H的HRMS理论值487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)，[α]D25＝-19°(c＝0.0112G/ML，MeOH)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 373.2；C19H27F3N2O2+H的HRMS理论值373.21029；实测值(ESI，[M+H]+)373.2094；[α]D25＝+2.2°(c＝0.0099G/ML，MeOH)。
实施例2441-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(2S)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例243)制备1-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 373.1；C19H27F3N2O2+H的HRMS理论值373.21029；实测值(ESI，[M+H]+)373.2102。
实施例2451-{(1S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例243)制备1-{(1S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 387.2；C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)387.2249。
实施例2461-{(1R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例244)制备1-{(1R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)387.2269。
实施例2471-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例135)制备1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 447；C25H32Cl2N2O+H的HRMS理论值447.19699；实测值(ESI，[M+H]+)447.1979。
实施例2481-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和3-三氟甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 449；C25H31F3N2O2+H的HRMS理论值449.24159；实测值(ESI，[M+H]+)449.2434。
实施例2491-{2-哌嗪-1-基-1-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和4-三氟甲基苯基硼酸制备4-[2-(4’-三氟甲基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4’-三氟甲基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 433；C25H31F3N2O+H的HRMS理论值433.24667；实测值(ESI，[M+H]+)433.2474。
实施例2501-[1-(3’，4’-二甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和3’，4’-二甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3’，4’-二甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’-二甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 425；C26H36N2O3+H的HRMS理论值425.28042；实测值(ESI，[M+H]+)425.2801。
实施例2511-{1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤2以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤3以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-三氟甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(6-甲氧基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤4以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基-环己基)-2-(6-甲氧基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 479；C26H33F3N2O3+H的HRMS理论值479.25215；实测值(ESI，[M+H]+)479.2529。
实施例2521-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例251步骤2)和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 563；C30H40Cl2N2O4的HRMS理论值562.2365；实测值(ESI，[M+H]+)563.2471。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463；C25H32Cl2N2O2+H的HRMS理论值463.19191；实测值(ESI，[M+H]+)463.1933。
实施例2531-{1-[6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例251步骤2)和4-三氟甲基苯基硼酸制备4-[2-(4’-三氟甲基-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4’-三氟甲基-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463；C26H33F3N2O2+H的HRMS理论值463.25724；实测值(ESI，[M+H]+)463.256。
实施例2541-[1-(6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例251步骤2)和苯基硼酸制备4-[2-(6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 395.2；C25H34N2O2+H的HRMS理论值395.2695；实测值(ESI，[M+H]+)395.2693。
实施例2551-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例252)制备1-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 477.2；C26H34Cl2N2O2+H的HRMS理论值477.20756；实测值(ESI，[M+H]+)477.2064。
实施例2561-[1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-三氟甲氧基-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例251)制备1-[1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 493；C27H35F3N2O3+H的HRMS理论值493.26780；实测值(ESI，[M+H]+)493.2692。
实施例2571-[1-[6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例253)制备1-[1-[6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 477；C27H35F3N2O2+H的HRMS理论值477.27289；实测值(ESI，[M+H]+)477.2728。
实施例2581-[(1R)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 通过手性柱层析法(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)自4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例144)分离4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸R-叔丁基酯。洗脱时间＝9.9分钟，(-)-CD。以与实施例24类似的方法，自以上分离的产物制备1-[(1R)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。[α]D25＝-15°(c＝0.0092G/ML，MeOH)；MS(ESI)m/z 343.1627；C17H27ClN2OS+H的HRMS理论值343.16108；实测值(ESI，[M+H]+)343.1627。
实施例2591-[(1S)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 通过手性柱层析法(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)，自4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例144)分离4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸S-叔丁基酯。洗脱时间＝11.8分钟，(+)-CD。以与实施例24类似的方法，自以上分离的产物制备1-[(1S)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。[α]D25＝+16°(c＝0.0081G/ML，MeOH)；MS(ESI)m/z 343；C17H27ClN2OS+H的HRMS理论值343.16108；实测值(ESI，[M+H]+)343.1606。
实施例2601-[1-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例1步骤1类似的方法，自5-氯苯并噻吩-3-乙酸和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 395.0；C19H23ClN2O3S的HRMS理论值394.1118；实测值(ESI，[M+H]+)395.1201。步骤2以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤3以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤4以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐，并分离为无色粉末。MS m/z 379；C20H27ClN2OS+H的HRMS理论值379.16108；实测值(ESI，[M+H]+)379.1607。
实施例2611-[1-(1-苯并噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1使苯并[b]噻吩-2-甲醛(1.0g，6.17mmol)和四溴化碳(3.1g，9.25mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至0℃。滴加三苯基膦(4.86g，18.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。1/2小时后，将溶液置于硅胶填塞柱上，然后用20％乙酸乙酯己烷洗脱。浓缩洗脱液，得到分离的为黄色油状物的1.3g(67％)的2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯并[b]噻吩，其即可直接用于下一步。步骤2向50mL圆底烧瓶中加入2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯并[b]噻吩(1.0g，3.17mmol)、1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.09g，4.76mmol)和氢氧化钾(0.71g，12.5mmol)。加入四氢呋喃∶水溶液(4∶1)，并使溶液加热至70℃下应18小时。在这个时间结束时浓缩溶液，用2N盐酸水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取3次。干燥乙酸乙酯并浓缩，使残余物经Biotage(FLASH 40M，硅胶，60％EtOAc/己烷)层析化，得到0.75g(65％)为灰白色固体的4-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-1-羟基乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 305.1；C19H26N2O3S的HRMS理论值362.1664；实测值(ESI，[M+H]+)361.1569。步骤3以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-1-羟基乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(1-苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，其直接用于下一步。步骤4以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(1-苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(1-苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤5以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(1-苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-苯并噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z345.2；C20H28N2OS+H的HRMS理论值345.20006；实测值(ESI，[M+H]+)345.199。
实施例2621-(2-哌嗪-1-基-1-喹啉-3-基乙基)环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例261步骤1类似的方法，自喹啉-3-甲醛制备3-(2，2-二溴-乙烯基)-喹啉。步骤2以与实施例261步骤2类似的方法，自3-(2，2-二溴-乙烯基)-喹啉制备4-(喹啉-3-基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MSm/z 356；C20H25N3O3的HRMS理论值355.1896；实测值(ESI，[M+H]+)356.1963。步骤3以与实施例261步骤3类似的方法，自4-(喹啉-3-基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤4以与实施例261步骤4类似的方法，自4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤5以与实施例261步骤5类似的方法，自4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(2-哌嗪-1-基-1-喹啉-3-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS m/z 340；C21H29N3O+H的HRMS理论值340.23889；实测值(ESI，[M+H]+)340.2402。
实施例2631-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1使2-三氟甲基苯酚(5.0g，30.86mmol)和六亚甲基四胺(8.64g，61.72mmol)在三氟乙酸(50mL)中的溶液在65℃下加热18小时。在这个时间结束时，浓缩溶液并用2N盐酸水溶液稀释。将该酸相用乙酸乙酯提取2次，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并浓缩。使残余物经Biotage(FLASH 40M，硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)层析化，得到2.1g(36％)的4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛。MS(ES)m/z188.9；C8H5F3O2的HRMS理论值190.0242；实测值(ESI，[M+H]+)191.0324。步骤2使4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(1.5g，8.0mmol)、苄基溴(1.51g，8.8mmol)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)和水(100mL)中的溶液搅拌，然后用乙酸乙酯提取3次。合并乙酸乙酯提取液，用水洗涤两次并经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到1.7g的4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲醛，其即可用于下一步。步骤3以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-三氟甲基-苯。步骤4以与实施例261步骤2类似的方法，自1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-三氟甲基-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤5以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-{[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 577；C31H39F3N2O5的HRMS理论值576.2811；实测值(ESI，[M+H]+)577.2901。步骤6以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 563.1；C31H41F3N2O4的HRMS理论值562.3018；实测值(ESI，[M+H]+)563.3096。步骤7以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 463.0；C26H33F3N2O2+H的HRMS理论值463.25724；实测值(ESI，[M+H]+)463.2554。
实施例2641-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 477.1；C27H35F3N2O2+H的HRMS理论值477.27289；实测值(ESI，[M+H]+)477.2711。
实施例2651-[1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例263步骤2类似的方法，自3-溴-4-羟基-苯甲醛制备4-苄氧基-3-溴-苯甲醛。步骤2以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基-3-溴-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-溴-苯。步骤3以与实施例261步骤2类似的方法，自1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-溴-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-溴苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 432.9；C24H29BrN2O4的HRMS理论值488.1311；实测值(ESI，[M+H]+)489.1394。步骤4以与实施例135步骤2类似的方法，自4-{[4-(苄氧基)-3-溴苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z587.0；C30H39BrN2O5的HRMS理论值586.2042；实测值(ESI，[M+H]+)587.2139。步骤5以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤6.以与实施例24类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z487.0；C26H35BrN2O2+H的HRMS理论值487.19601；实测值(ESI，[M+H]+)487.1978。
实施例2662-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二盐酸盐 步骤1以与实施例160步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例265步骤5)制备4-[[4-(苄氧基)-3-氰基苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤2以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-氰基苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二盐酸盐。MS(ES)m/z 420.1；C26H33N3O2+H的HRMS理论值420.26510；实测值(ESI，[M+H]+)420.263。
实施例2672-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苄腈二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二盐酸盐(参见实施例267)制备2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苄腈二盐酸盐。MSm/z 434；C27H35N3O2+H的HRMS理论值434.28075；实测值(ESI，[M+H]+)434.2821。
实施例2681-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例263步骤1类似的方法，自2-三氟甲氧基苯酚制备4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛。MS(ES)m/z 204.9；C8H5F3O3的HRMS理论值206.0191；实测值(ESI，[M+H]+)207.0279。步骤2以与实施例263步骤2类似的方法，自4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛制备4-苄氧基-3-三氟甲氧基-苯甲醛。步骤3以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基-3-三氟甲氧基-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-(三氟甲氧基)-苯。C16H11Br2F3O2的HRMS理论值449.9078；实测值(EI，M+)449.9079。步骤4以与实施例261步骤2类似的方法，自1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-(三氟甲氧基)-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲氧基苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤5以与实施例135步骤2类似的方法，自4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲氧基苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤6以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤7以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 479.0；C26H33F3N2O3+H的HRMS理论值479.25215；实测值(ESI，[M+H]+)479.2506。
实施例2691-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-萘基)(1-羟基环辛基)乙酸(参考实施例1-ddd)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环辛基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环辛基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 367；C24H34N2O+H的HRMS理论值367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)367.2732。
实施例2701-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环辛醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐(参见实施例269)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环辛醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381；C25H36N2O+H的HRMS理论值381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)381.2893。
实施例2711-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-萘基)(1-羟基环庚基)乙酸(参考实施例1-fff)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环庚基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467.4。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环庚基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 353.3；C23H32N2O+H的HRMS理论值353.25929；实测值(ESI，[M+H]+)353.2609。
实施例2721-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环庚醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐(参见实施例271)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环庚醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 367.3；C24H34N2O+H的HRMS理论值367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)367.2733。
实施例2734-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸(参考实施例1-ggg)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z411.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 297；C16H25ClN2O+H的HRMS理论值297.17337；实测值(ESI，[M+H]+)297.1734。
实施例2743-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐(参见实施例273)制备3-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z325；C18H29ClN2O+H的HRMS理论值325.20467；实测值(ESI，[M+H]+)325.2063。
实施例2753-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸(参考实施例1-ggg)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z397.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 283.0；C15H23ClN2O+H的HRMS理论值283.15772；实测值(ESI，[M+H]+)283.1581。
实施例2763-(3-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐(参见实施例275)制备3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 297.0；C16H25ClN2O+H的HRMS理论值297.17337；实测值(ESI，[M+H]+)297.1719。
实施例2771-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酸(参考实施例1-hhh)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z379.3；C22H35ClN2O+H的HRMS理论值379.25161；实测值(ESI，[M+H]+)379.2527。
实施例2781-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐(参见实施例277)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 393；C23H37ClN2O+H的HRMS理论值393.26727；实测值(ESI，[M+H]+)393.2653。
实施例2791-[1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸(参考实施例1-iii)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 489.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 375.1；C21H30N2O2S+H的HRMS理论值375.21062；实测值(ESI，[M+H]+)375.2117。
实施例2801-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸(参考实施例1-iii)和4-N-boc-氨基哌啶制备4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 389.0；C22H32N2O2S+H的HRMS理论值389.22627；实测值(ESI，[M+H]+)389.2262。
实施例2811-[1-(4-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例261步骤1类似的方法，自4-溴-2-噻吩甲醛制备4-溴-2-(2，2-二溴乙烯基)噻吩。步骤2以与实施例261步骤2类似的方法，自4-溴-2-(2，2-二溴乙烯基)噻吩制备4-[(4-溴噻吩-2-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤3以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(4-溴噻吩-2-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤4以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤5以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 372.9；C16H25BrN2OS+H的HRMS理论值373.09492；实测值(ESI，[M+H]+)373.0932。
实施例2824-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酸(参考实施例1-u)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z411.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 353.3；C20H33ClN2O+H的HRMS理论值353.23597；实测值(ESI，[M+H]+)353.237。
实施例2831-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-甲基哌嗪制备1-甲基-4-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪。MS(ESI)m/z 401([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-甲基-4-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 387([M+H]+)。
实施例2841-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和4-哌啶子基哌啶制备1-{2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 469([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 455([M+H]+)。C25H37F3N2O2·2HCl·0.1H2O的分析理论值C，56.92；H，7.45；N，5.31。实测值C，56.39；H，7.64；N，5.28。
实施例2851-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-胡椒基哌嗪制备1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 521([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 507([M+H]+)。C27H33F3N2O42HCl·0.25H2O的分析理论值C，55.53；H，6.13；N，4.80。实测值C，55.29；H，6.14；N，4.74。
实施例2861-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-环己基甲基)哌嗪制备1-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 483([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 469([M+H]+)。C26H39F3N2O22HCl的分析理论值C，57.67；H，7.63；N，5.17。实测值C，57.23；H，7.64；N，4.86。
实施例2871-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-乙基哌嗪制备1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z415([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z401([M+H]+)。C21H31F3N2O22HCl0.25H2O的分析理论值C，52.78；H，7.06；N，5.86。实测值C，52.48；H，6.93；N，5.81。
实施例2881-{2-[顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和顺式-2，6-二甲基哌啶制备1-{2-[顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 415([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-[顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-[顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401([M+H]+)。C21H31F3N2O22HCl0.33H2O的分析理论值C，52.62；H，7.08；N，5.84。实测值C，52.69；H，6.97；N，5.61。
实施例2891-[1-(2’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用2-氟苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例163步骤2)制备4-[2-(2’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 483([M+H]+)；C29H39FN2O3+H的HRMS理论值483.3023；实测值(ESI，[M+H]+)483.3006。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 383([M+H]+)；C24H31FN2O+H的HRMS理论值383.2499；实测值(ESI，[M+H]+)383.2499。
实施例2904’-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1，1’-联苯-2-腈二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用2-氰基苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例163步骤2)制备4-[2-(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 490([M+H]+)。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4’-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1，1’-联苯-2-腈二盐酸盐。MS(ESI)m/z390([M+H]+)；C25H31N3O+H的HRMS理论值390.2545；实测值(ESI，[M+H]+)390.2532。
实施例2911-[1-(2’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，使用2，5-二氯苯基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例163步骤2)制备4-[2-(2’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 533([M+H]+)；C29H38Cl2N2O3+H的HRMS理论值533.2338；实测值(ESI，[M+H]+)533.2332。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。C24H30Cl2N2O+H的HRMS理论值433.1813；实测值(ESI，[M+H]+)433.1806。
实施例2921-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1eee)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 543([M+H]+)。以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 529/531([M+H]+)。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 429([M+H]+)；C25H33ClN2O2+H的HRMS理论值429.2309；实测值(ESI，[M+H]+)429.2318。
实施例2931-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(实施例292)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 443([M+H]+)；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值443.2465；实测值(ESI，[M+H]+)443.2459。
实施例2941-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例182)制备1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 385([M+H]+)；C23H29ClN2O+H的HRMS理论值385.20467；实测值(ESI，[M+H]+)385.2054。
实施例2951-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环丁醇(实施例183)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 435([M+H]+)；C24H29F3N2O2+H的HRMS理论值435.2259；实测值(ESI，[M+H]+)435.2256。
实施例2961-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例184)制备1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z419([M+H]+)；C23H28Cl2N2O+H的HRMS理论值419.1657；实测值(ESI，[M+H]+)419.1667。
实施例2971-[1-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例185)制备1-[1-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z419([M+H]+)；C23H28Cl2N2O+H的HRMS理论值419.1657；实测值(ESI，[M+H]+)419.1660。
实施例2981-[1-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例162步骤1类似的方法，使用(三甲基硅烷基乙炔基)三丁基锡，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例135步骤2)制备4-(2-(1-羟基环己基)-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z485([M+H]+)；C28H44N2O3Si+H的HRMS理论值485.3200；实测值(ESI，[M+H]+)485.3202。向4-(2-(1-羟基环己基)-2-{3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(104mg，0.215mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(300mg，2.17mmol)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。用氯化铵水溶液(5mL)猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到粗品油状物，将其经硅胶快速层析(梯度自10％乙酸乙酯/己烷-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到70mg(80％)为白色固体的4-[2-(3-乙炔基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 413([M+H]+)；C25H36N2O3+H的HRMS理论值413.2804；实测值(ESI，[M+H]+)413.2809。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3-乙炔基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 313([M+H]+)；C20H28N2O+H的HRMS理论值313.2280；实测值(ESI，[M+H]+)313.2280。
实施例2991-[1-(3-乙炔基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(实施例298)制备1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 327([M+H]+)；C21H30N2O+H的HRMS理论值327.2436；实测值(ESI，[M+H]+)327.2425。
实施例3001-[2-哌嗪-1-基-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例162步骤1类似的方法，使用(1-丙炔基)三丁基锡，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例135步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 427([M+H]+)；C26H38N2O3+H的HRMS理论值427.2961；实测值(ESI，[M+H]+)427.2967。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 327([M+H]+)；C21H30N2O+H的HRMS理论值327.2436；实测值(ESI，[M+H]+)327.2421。
实施例3011-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇(实施例300)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。C22H32N2O+H的HRMS理论值341.2593；实测值(ESI，[M+H]+)341.2585。
实施例3021-{2-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-苄基-高哌嗪制备1-{2-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 491([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477([M+H]+)。C27H35F3N2O22HCl1H2O的分析理论值C，57.14；H，6.93；N，4.94。实测值C，57.02；H，7.44；N，4.98。
实施例3031-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 501([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 387([M+H]+)。C20H29F3N2O22HCl的分析理论值C，52.29；H，6.80；N，6.10。实测值C，52.22；H，6.98；N，5.98。
实施例3041-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-aaa)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 459([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 345([M+H]+)。C17H23F3N2O22HCl0.5H2O的分析理论值C，47.90；H，6.15；N，6.57。实测值C，47.81；H，5.92；N，6.43。
实施例3051-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-aaa)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 473([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 359([M+H]+)。
实施例3061-{2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-aaa)和1-甲基高哌嗪制备1-{2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-乙基}环丁醇。MS(ESI)m/z 387([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-乙基}环丁醇制备1-{2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 373([M+H]+)。C19H27F3N2O22HCl0.60H2O的分析理论值C，50.03；H，6.67；N，6.10。实测值C，49.88；H，6.58；N，6.02。
实施例3071-[1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-bbb)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{(1-羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 495([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381([M+H]+)。C24H32N2O22HCl1H2O的分析理论值C，61.14；H，7.89；N，5.94。实测值C，60.96；H，7.89；N，5.96。
实施例3081-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-bbb)和1-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 409([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)。C25H34N2O22HCl0.9H2O的分析理论值C，62.08；H，7.88；N，5.79。实测值C，62.26；H，8.11；N，5.70。
实施例3091-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-bbb)和1-(环己基甲基)哌嗪制备1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 491([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z477([M+H]+)。C31H44N2O22HCl1H2O的分析理论值C，65.59；H，8.52；N，4.94。实测值C，65.55；H，8.79；N，4.90。
实施例3101-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-bbb)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 509([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z395([M+H]+)。
实施例3111-[1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{(1-羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 495([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381([M+H]+)。C24H32N2O22HCl1.8H2O的分析理论值C，59.33；H，7.80；N，5.77。实测值C，59.09；H，7.15；N，5.48。
实施例3121-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和1-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 409([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)。C25H34N2O22HCl0.9H2O的分析理论值C，62.08；H，7.88；N，5.79。实测值C，62.26；H，8.11；N，5.70。
实施例3131-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和1-(环己基甲基)哌嗪制备1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 491([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z477([M+H]+)。
实施例3141-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和4-哌啶子基哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z477([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463([M+H]+)。C30H42N2O22HCl0.25H2O的分析理论值C，66.72；H，8.31；N，5.18。实测值C，66.96；H，8.87；N，4.32。
实施例3151-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 509([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z395([M+H]+)。
实施例3161-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和4-吡咯烷基哌啶制备1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z463([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z449([M+H]+)。
实施例3171-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例32)制备1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。C25H36N2O+H的HRMS理论值381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)381.2887。
实施例3181-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(参见实施例25)制备1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C22H35BrN2O2+H的HRMS理论值439.19601；实测值(ESI，[M+H]+)439.1938。
实施例3191-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇(参见实施例18)制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C21H33BrN2O+H的HRMS理论值409.18545；实测值(ESI，[M+H]+)409.1841。
实施例3201-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇(参见实施例14)制备1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C21H32Cl2N2O+H的HRMS理论值399.19699；实测值(ESI，[M+H]+)399.197。
实施例3211-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例39)制备1-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C22H33F3N2O+H的HRMS理论值399.26232；实测值(ESI，[M+H]+)399.2607。
实施例3221-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[4-苯基甲氧基)苯基]乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例27)制备1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[4-苯基甲氧基)苯基]乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 409。C26H36N2O2+H的HRMS理论值409.28550；实测值(ESI，[M+H]+)409.2831。
实施例3231-{(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 使外消旋4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例292步骤1)以约50mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶液注射到超临界流体色谱仪上，注射体积为750μL。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的超临界流体层析条件下，采用分析型超临界流体色谱(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)，采用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以2.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。
SFC仪Berger MultiGram PrepSFC(BergerInstruments.Inc.Newark，DE 19702)柱 Chiralcel OJ-H；5u；250mm L×20mmID(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA，USA)柱温 35℃SFC改性剂40％MeOH流速 60mL/分钟出口压力 100巴检测器 UV在220nm在峰1分离4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543.1；C30H39ClN2O5+H的HRMS理论值543.26258；实测值(ESI，[M+H]+)543.262。
在峰2分离4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 543；C30H39ClN2O5+H的HRMS理论值543.26258；实测值(ESI，[M+H]+)543.263。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 429；C25H33ClN2O2+H的HRMS理论值429.23088；实测值(ESI，[M+H]+)429.3206。CD＝(-)@260-280nm。
实施例3241-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例323)制备1-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 429.0；C25H33ClN2O2+H的HRMS理论值429.23088；实测值(ESI，[M+H]+)429.2319。CD＝(+)@260-280nm。
实施例3251-[(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例323)制备1-[(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 443；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)443.2474。CD＝(-)@260-280nm。
实施例3261-[(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例324)制备1-[(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 443.1；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)443.2473。CD＝(+)@260-280nm。
实施例3272-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酸(参考实施例1-cc)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基-2-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 505.3。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘-2-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z391.4；C23H35ClN2O+H的HRMS理论值391.25161；实测值(ESI，[M+H]+)391.2527。
实施例3284-乙基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例91)制备4-乙基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381；C25H36N2O+H的HRMS理论值381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)381.2888。
实施例3292-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酸(参考实施例1-jjj)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-羟基十氢萘-2-基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z507。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(2-羟基十氢萘-2-基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。MS m/z 393；C26H36N2O+H的HRMS理论值393.29059；实测值(ESI，[M+H]+)393.2891。
实施例3301-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酸(参考实施例1-kkk)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 465.3。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS m/z351；C20H31ClN2O+H的HRMS理论值351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)351.2219。
实施例3311-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-1-醇(参见实施例72)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 391.3；C23H35ClN2O+H的RMS理论值391.25161；实测值(ESI，[M+H]+)391.2528。
实施例3322-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇(参见实施例74)制备2-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。MS m/z 391；C23H35ClN2O+H的HRMS理论值391.25161；实测值(ESI，[M+H]+)391.2522。
实施例3334-甲基-1-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例97)制备4-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 367；C24H34N2O+H的HRMS理论值367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)367.2738。
实施例3341-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(4-甲基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-kkk)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 451/453([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 337.2；C19H29ClN2O+H的HRMS理论值337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)337.20。
实施例3351-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-甲基环己醇(参见实施例335)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 351.3；C20H31ClN2O+H的HRMS理论值351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)351.221。
实施例3361-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-乙基环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(4-乙基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-lll)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-乙基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 465/467([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-乙基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-乙基环己醇。MS(ESI)m/z 351；C20H31ClN2O+H的HRMS理论值351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)351.2209。以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-乙基环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-乙基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 365.4；C21H33ClN2O+H的HRMS理论值365.23597；实测值(ESI，[M+H]+)365.236。
实施例3371-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自吡啶-3-基-乙酸和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 306。以与实施例141步骤3类似的方法，自4-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和环己酮制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-吡啶-3-基乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 404.3。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)-2-吡啶-3-基乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐。MS m/z 290；C17H27N3O+H的HRMS理论值290.22324；实测值(ESI，[M+H]+)290.2221。
实施例3381-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自吡啶-2-基-乙酸和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。在氮气下，将4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(466mg，1.60mmol)在干燥四氢呋喃(6mL)中的溶液冷却至-78℃，然后用滴加的正丁基锂溶液(2.5M在己烷中，0.70mL，1.75mmol)处理。使生成的溶液在-78℃下搅拌1小时。然后用环己酮(174mg，1.77mmol)在干燥四氢呋喃(0.8mL)中的溶液处理反应物。在-78℃下搅拌反应物45分钟，之后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，然后真空除去四氢呋喃。在水和乙酸乙酯之间分配生成的残余物并分离各层。用乙酸乙酯(3×30mL)提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并真空浓缩，经Biotage Horizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自0％甲醇/EtOAc-10％甲醇/EtOAc)纯化产物，得到484mg(78％)为无色油状物的4-[2-(1-羟基-环己基)-2-吡啶-2-基-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基-环己基)-2-吡啶-2-基-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐。MS(ESI)m/z 290；C17H27N3O+H的HRMS理论值290.22324；实测值(ESI，[M+H]+)290.2232。
实施例3391-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和4-甲氧基哌啶(Baker，W.R.；Fung，A.K.I，Kleinhart，H.D等.J.Med.Chem.1992，35(10)，1722-1734.)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ES)m/z 472.0；C27H34ClNO4+H+的HRMS理论值472.22491；实测值(ESI，[M+H]+)472.2238。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐。C27H36ClNO3+H+的HRMS理论值458.24565；实测值(ESI，[M+H]+)458.2443。
实施例3401-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C28H38N2O5+H+的HRMS理论值483.28535；实测值(ESI，[M+H]+)483.2834。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。C23H32N2O2+H+的HRMS理论值369.25365；实测值(ESI，[M+H]+)369.2525。
实施例3411-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例340)制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 383；C24H34N2O2+H+的HRMS理论值383.26930；实测值(ESI，[M+H]+)383.2682。
实施例3421-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。C29H40N2O5+H+的HRMS理论值497.30100；实测值(ESI，[M+H]+)497.3034。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。C24H34N2O2+H+的HRMS理论值383.26930；实测值(ESI，[M+H]+)383.2704。
实施例3431-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例342)制备1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z411.2；C26H38N2O2+H+的HRMS理论值411.30060；实测值(ESI，[M+H]+)411.3002。
实施例3441-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。C29H40N2O5+H+的HRMS理论值497.30100；实测值(ESI，[M+H]+)497.3034。以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 397；C25H36N2O2+H+的HRMS理论值397.28495；实测值(ESI，[M+H]+)397.2863。
实施例3451-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇。MS(ES)m/z 451.2；C28H38N2O3+H+的HRMS理论值451.29552；实测值(ESI，[M+H]+)451.2939。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。C28H40N2O2+H+的HRMS理论值437.31625；实测值(ESI，[M+H]+)437.3177。
实施例3461-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ES)m/z465.2；C29H40N2O3+H+的HRMS理论值465.31117；实测值(ESI，[M+H]+)465.3096。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。C29H42N2O2+H+的HRMS理论值451.33190；实测值(ESI，[M+H]+)451.3325。
实施例3471-{(1S)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例117类似的方法，自3-苯基丁醛和1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例243)制备1-{(1S)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C29H39F3N2O2的HRMS理论值504.29636；实测值(ESI，[M+H]+)505.3025，[α]D25＝-12°(c＝0.0091g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm。
实施例3481-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1使外消旋(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参见参考实施例1-f)以约67mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶液注射到超临界流体色谱仪上，注射体积为1mL。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的超临界流体层析条件下，采用分析型超临界流体色谱仪(Berger Instruments，Inc.Newark，DEUSA)，采用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以2.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。
SFC仪 Berger MultiGram Prep SFC(BergerInstruments.Inc.Newark，DE 19702)柱Chiralpak AD-H；5u；250mm L×20mm ID(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA，USA)柱温 35℃SFC改性剂 10％MeOH流速 50mL/分钟出口压力 100巴检测器UV在220nm分离作为峰1的(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸；MS(ES)m/z 316.9；C15H17F3O4+H+的HRMS理论值319.11517；实测值(ESI，[M+H]+)319.1145；CD＝+@281nm；[α]D25＝+36°(c＝0.0113g/mL，MeOH)。步骤2以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和(S)-(+)-2-甲基哌嗪制备1-{(1R)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 401；C20H27F3N2O3+H+的HRMS理论值401.20465；实测值(ESI，[M+H]+)401.2044。步骤3以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 387；C20H29F3N2O2+H+的HRMS理论值387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)387.2241。[α]D25＝-2.3°(c＝0.011g/mL，MeOH)；CD＝+@267nm。
实施例3491-{(1S)-2-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例348步骤3)制备1-{(1S)-2-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2的HRMS理论值400.23376；实测值(ESI，[M+H]+)400.2425。CD＝+@281nm。
实施例3501-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和2-乙基哌嗪制备1-{(1R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。C21H29F3N2O3的HRMS理论值414.21303；实测值(ESI，[M+H]+)415.2225。CD＝+@281nm。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 401.2；C21H31F3N2O2+H+的HRMS理论值401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)401.2409。
实施例3511-{(1S)-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例350)制备1-{(1S)-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 415.2；C22H33F3N2O2+H+的HRMS理论值415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)415.2561。
实施例3521-{(1S)-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例350)制备1-{(1S)-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C22H33F3N2O2+H+的HRMS理论值415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)415.2563。
实施例3531-[(1S)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 使外消旋1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例346)以约50mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶液注射到超临界流体色谱仪上。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的超临界流体层析条件下，采用分析型超临界色谱仪(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)，采用ChiralcelOJ-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以2.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。
SFC仪 Berger MultiGram Prep SFC(BergerInstruments.Inc.Newark，DE19702)。
柱 Chiralcel OJ-H；5u；250mm L×20mmID(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA，USA)柱温35℃SFC改性剂 15％MeOH，含有0.75％DEA流速50mL/分钟出口压力100巴检测器 UV在220nm制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰1的1-[(1S)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 451；C29H42N2O2+H+的HRMS理论值451.33190；实测值(ESI，[M+H]+)451.3327；CD＝+@281nm；[α]D25＝+17.4°(c＝0.009G/ML，MeOH)。
实施例3541-[(1R)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例353类似的方法，制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰2的1-[(1R)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。C29H42N2O2+H+的HRMS理论值451.33190；实测值(ESI，[M+H]+)451.3322；CD＝-@281nm；[α]D25＝-29°(c＝0.0088G/ML，MeOH)。
实施例3551-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐 使外消旋1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例232)以约50mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶液注射到制备型高效液相色谱仪上。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的HPLC条件下，采用HP 1100HPLC(AgilentTechnologies.Palo Alto，Califomia，USA)，采用Chiralcel OD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以1.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。
HPLC仪 2Dynamax SD-300泵，Varian Prostar420自动进样器，Varian Prostar 345UV-Vis检测器(Varian，Inc.，WalnutCreek，CA 94598)。
柱 Chiralcel OD-H；5u；250mm L×20mm ID(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA，USA)柱温室温HPLC溶剂2％IPA/98％己烷(含有0.2％DEA)
流速 20mL/分钟检测器 UV在268nm制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰1的1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ESI)m/z 335；C20H31ClN2+H+的HRMS理论值335.22485；实测值(ESI，[M+H]+)335.225；CD＝+@281nm。
实施例3561-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐 以与实施例355类似的方法，制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰2的1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。C20H31ClN2+H+的HRMS理论值335.22485；实测值(ESI，[M+H]+)335.2244；CD＝-@281nm。
实施例3571-[(1S)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 使外消旋1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例311)以约50mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶液注射到制备型高效液相色谱仪上。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的HPLC条件下，采用HP 1100HPLC(AgilentTechnologies.Palo Alto，California，USA)，采用Chiralcel OD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以1.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。
HPLC仪2Dynamax SD-300泵，Varian Prostar420自动进样品，Varian Prostar 345UV-Vis检测器(Varian，Inc.，WalnutCreek，CA 94598)。
柱Chiralcel OD-H；5u；250mm L×20mm ID(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA，USA)柱温度室温HPLC溶剂系统 25％EtOH/75％己烷(含有0.15％DEA)流速 20mL/分钟检测器UV在225nm制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰1的1-[(1S)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381；C24H32N2O2+H+的HRMS理论值381.25365；实测值(ESI，[M+H]+)381.2552；CD＝+@281nm。
实施例3581-[(1R)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例357类似的方法，制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰2的1-[(1R)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381；C24H32N2O2+H+的HRMS理论值381.25365；实测值(ESI，[M+H]+)381.2538；CD＝-@281nm。
实施例3591-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和4-N-boc-氨基哌啶制备(1-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 501；C25H35F3N2O5+H+的HRMS理论值501.25708；实测值(ESI，[M+H]+)501.2589。以与实施例13步骤2类似的方法，自(1-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H+的HRMS理论值401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)401.2433；CD＝+@281nm。
实施例3601-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例359)制备1-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C22H33F3N2O2+H+的HRMS理论值415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)415.259；CD＝+@281nm。
实施例3611-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和4-哌啶-4-基-吗啉制备1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ES)m/z 471.1；C24H33F3N2O4+H+的HRMS理论值471.24652；实测值(ESI，[M+H]+)471.2455。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 457；C24H35F3N2O3+H+的HRMS理论值457.26725；实测值(ESI，[M+H]+)457.2688。
实施例3621-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和1-异丙基-哌嗪制备1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。C22H31F3N2O3+H+的HRMS理论值429.23595；实测值(ESI，[M+H]+)429.2358。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 415.1。
实施例3631-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和1-(1(S)-苯基乙基)哌嗪(Ley，S.V.；Bolli，M.H.；Hinzen，B.；Gervois，A.；Hall，B.J.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；15；1998；2239-2242.)制备1-{(1R)-2-氧代-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ES)m/z 492.2；C27H33F3N2O3+H+的HRMS理论值491.25160；实测值(ESI，[M+H]+)491.2514。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-氧代-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477；C27H35F3N2O2+H+的HRMS理论值477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)477.2718。CD＝+@267nm。
实施例3641-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和1-(1(R)-苯基乙基)哌嗪(Ley，S.V.；Bolli，M.H.；Hinzen，B.；Gervois，A.；Hall，B.J.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；15；1998；2239-2242.)制备1-{(1R)-2-氧代-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ES)m/z 491.2；C27H33F3N2O3+H+的HRMS理论值491.25160；实测值(ESI，[M+H]+)491.2537。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-氧代-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477；C27H36F3N2O2+H+的HRMS理论值477.2729；实测值(ESI，[M+H]+)477.2720。CD＝+@270nm。
实施例3651-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-{(1R)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 455；C24H33F3N2O3+H+的HRMS理论值455.25160实测值(ESI，[M+H]+)455.252。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 441；C24H35F3N2O2+H+的HRMS理论值441.27234；实测值(ESI，[M+H]+)441.2716。[α]D25＝-16°(c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@267nm。
实施例3661-{(1S)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-{(1R)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 469；C25H35F3N2O3+H+的HRMS理论值469.26725；实测值(ESI，[M+H]+)469.2656。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 455；C25H37F3N2O2+H+的HRMS理论值455.28799；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)455.28826。[α]D25＝-17°(c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@265nm。
实施例3671-{(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和2(S)，6(R)-二甲基哌嗪制备1-{(1R)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 415；C21H29F3N2O3+H+的HRMS理论值415.22030；实测值(ESI，[M+H]1+)415.2202。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H+的HRMS理论值401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)401.2418。[α]D25＝-10°(c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm。
实施例3681-{(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例367)制备1-{(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C22H33F3N2O2+H+的HRMS理论值415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)415.2589。[α]D25＝-6°(c＝0.009g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm。
实施例3691-{(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和2(R)-甲基哌嗪制备1-{(1R)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 401；C20H27F3N2O3+H+的HRMS理论值401.20465；实测值(ESI，[M+H]+)401.2039。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 387；C20H29F3N2O2+H+的HRMS理论值387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)387.2243。[α]D25＝-16°(c＝0.0094g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm。
实施例3701-{(1S)-2-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例369)制备1-{(1S)-2-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H+的HRMS理论值401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)401.241。[α]D25＝-13°(c＝0.0085g/mL，MeOH)；CD＝+@281nm。
实施例3711-{(1S)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪制备1-{(1R)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 441；C23H31F3N2O3+H+的HRMS理论值441.23595；实测值(ESI，[M+H]+)441.2369。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 427；C23H33F3N2O2+H+的HRMS理论值427.25669；实测值(ESI，[M+H]+)427.258。[α]D25＝-10°(c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm。
实施例3721-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1将1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例23)(0.15g，0.403mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(0.2mL，2.25mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加热至75℃反应2小时。之后，真空除去溶剂并经HPLC纯化产物。使粗品化合物以约42mg/mL的浓度溶于乙腈和水中，并注射到制备型高效液相色谱仪上，注射体积为200μL。采用以下描述的条件收集基线拆分的组分。在相同的色谱条件下，采用HP 1100 HPLC(Agilent Technologies.Palo Alto，California，USA)，采用Xterra MS C18，5u，150mm L×3.0mm ID柱，以0.5mL/分钟流速，测定每一种组分的纯度。
HPLC仪 2Dynamax SD-1泵，Dynamax UV-1UV-Vis检测器(Varian，Inc.，WalnutCreek，CA 94598)。
柱 Xterra MS C18制备型，5u；150mm L×19mm ID(Waters Corp.，Milford，Massachusetts 01757)柱温 室温HPLC溶剂系统 70％ACN/30％水(含有0.05％NH4OH)流速 20mL/分钟检测器 UV，210nm得到为澄清油状物的作为峰1的(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。步骤2使(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(30mg)溶于甲醇(0.5mL)中，然后先后用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)和乙醚处理。在冰箱中结晶16小时后，收集生成的固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到16mg(54％)为白色固体的(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 445；C23H35F3N2O3+H+的HRMS理论值445.26725；实测值(ESI，[M+H]+)445.268。
实施例3731-{2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 制备其盐酸盐(以与实施例372步骤2类似的方法)后，以与实施例372步骤1类似的方法，分离作为峰2的1-{2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C23H35F3N2O3+H+的HRMS理论值445.26725；实测值(ESI，[M+H]+)445.2687。
实施例3741-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-q)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 453.1；C27H36N2O4+H+的HRMS理论值453.27478；实测值(ESI，[M+H]+)453.2732。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z339；C22H30N2O+H+的HRMS理论值339.24309；实测值(ESI，[M+H]+)339.243。
实施例3751-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例374)制备1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z367.1；C24H34N2O+H+的HRMS理论值367.27439；实测值(ESI，[M+H]+)367.275。
实施例3761-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-q)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 453.1；C27H36N2O4+H+的HRMS理论值453.27478；实测值(ESI，[M+H]+)453.2732。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z353；C23H32N2O+H+的HRMS理论值353.25874；实测值(ESI，[M+H]+)353.2583。
实施例3771-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-e)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 453.1；C27H36N2O4+H+的HRMS理论值453.27478；实测值(ESI，[M+H]+)453.2735。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z339；C22H30N2O+H+的HRMS理论值339.24309；实测值(ESI，[M+H]+)339.2409。
实施例3781-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇(参见实施例377)制备1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z367.2；C24H34N2O+H+的HRMS理论值367.27439；实测值(ESI，[M+H]+)367.2735。
实施例3791-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-e)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 453.1；C27H36N2O4+H+的HRMS理论值453.27478；实测值(ESI，[M+H]+)453.2735。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z353；C23H32N2O+H+的HRMS理论值353.25874；实测值(ESI，[M+H]+)353.2578。
实施例3801-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-n)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 509.1；C30H40N2O5+H+的HRMS理论值509.30100；实测值(ESI，[M+H]+)509.2988。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395；C25H34N2O2+H+的HRMS理论值395.26930；实测值(ESI，[M+H]+)395.2684。
实施例3811-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例380)制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 423.1；C27H38N2O2+H+的HRMS理论值423.30060；实测值(ESI，[M+H]+)423.3002。
实施例3821-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-n)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 509.1；C30H40N2O5+H+的HRMS理论值509.30100；实测值(ESI，[M+H]+)509.2988。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 409；C26H36N2O2+H+的HRMS理论值409.28495；实测值(ESI，[M+H]+)409.2876。
实施例3831-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543.0；C30H39ClN2O5+H+的HRMS理论值543.26203；实测值(ESI，[M+H]+)543.2637。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 429.1；C25H33ClN2O2+H+的HRMS理论值429.23033；实测值(ESI，[M+H]+)429.2306。
实施例3841-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例383)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 457.1；C27H37ClN2O2+H+的HRMS理论值457.26163；实测值(ESI，[M+H]+)457.2608。
实施例3851-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543.0；C30H39ClN2O5+H+的HRMS理论值543.26203；实测值(ESI，[M+H]+)543.2637。以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 443；C28H35ClN2O2+H+的HRMS理论值443.24598；实测值(ESI，[M+H]+)443.2482。
实施例3861-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.0；C24H33F3N2O5+H+的HRMS理论值487.24143；实测值(ESI，[M+H]+)487.2421。以与实施例1步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 373；C19H27F3N2O2+H+的HRMS理论值373.20974；实测值(ESI，[M+H]+)373.2097。
实施例3871-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 使外消旋1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇(参考实施例16)以约100mg/mL的浓度溶于乙醇中。将生成的溶液注射到超临界流体色谱仪上，注射体积为200□L。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的超临界流体色谱条件下，采用分析型超临界流体色谱(Berger Instruments，Inc.Newark，DEUSA)，采用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以2.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。
SFC仪Berger MultiGram Prep SFC(BergerInstruments.Inc.Newark，DE 19702)柱 Chiralpak AD-H；5u；250mm L×20mm ID(Chiral Technologies，Inc，Exton，PA，USA)柱温 35℃SFC改性剂20％EtOH流速 50mL/分钟出口压力 100巴检测器 UV，在220nmA)在峰1处分离{(3S)-1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z437.2；C24H33F3N2O5+H的HRMS理论值487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)487.2428；[α]D25＝+9°(c＝0.010G/ML，MeOH)；CD＝+@281nm。
B)在峰2处分离{(3S)-1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 437.2；C24H33F3N2O5+H的HRMS理论值487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)；[α]D25＝-40°(c＝0.0095G/ML，MeOH)；CD＝-@281nm。以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(参考实施例387A)制备1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z323；C18H27ClN2O+H+的HRMS理论值323.18847；实测值(ESI，[M+H]+)323.1883；[α]D25＝-16°(c＝0.011g/mL，MeOH)；CD＝+@281nm。
实施例3881-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(参考实施例387B)制备1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 323.1；C18H27ClN2O+H+的HRMS理论值323.18847；实测值(ESI，[M+H]+)323.188；[α]D25＝+24°(c＝0.0105g/mL，MeOH)；CD＝-@281nm。
实施例3891-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-苄氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例27)制备4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z417.1。以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z405；MS(ESI)m/z403；C23H36N2O4+H+的HRMS理论值405.27478；实测值(ESI，[M+H]+)405.2736。向4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(120mg，0.30mmol)、萘-1-硼酸(54mg，0.31mmol)在干燥二氯甲烷(2mL)中的搅拌着的溶液中，加入乙酸铜(II)(19mg，0.10mmol)、三乙胺(71□L，0.51mmol)和粉末状4_分子筛(100mg)，并在室温下搅拌16小时，之后通过Celite_垫过滤反应物，用二氯甲烷(20mL)洗涤并真空浓缩。经Biotage Horizon(FLASH 25S，硅胶，梯度自10％EtOAc/己烷-60％EtOAc/己烷)纯化产物，得到为无色油状物的4-{2-(1-羟基环己基)-2-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 531；C33H42N2O4+H+的HRMS理论值531.32173；实测值(ESI，[M+H]+)531.3203。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-{2-(1-羟基环己基)-2-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 431；C28H34N2O2+H+的HRMS理论值431.26930；实测值(ESI，[M+H]+)431.2717。
实施例3901-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基苯甲醛制备1-溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-3-甲氧基-苯。以与实施例261步骤2类似的方法，自1-溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-3-甲氧基苯和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 503；C28H35BrN2O3+H+的HRMS理论值503.19038；实测值(ESI，[M+H]+)503.1892。
实施例3911-[1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例390)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 517.0；C27H37BrN2O3+H+的HRMS理论值517.20603；实测值(ESI，[M+H]+)517.2069。
实施例3921-{1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基-3，5-二溴-苯甲醛制备1，3-二溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-苯。以与实施例261步骤2类似的方法，自1，3-二溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-苯和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 551.0；C25H32Br2N2O2+H+的HRMS理论值551.09033；实测值(ESI，[M+H]+)551.0882。
实施例3931-[1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例392)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 565；C25H34Br2N2O2+H+的HRMS理论值565.10598；实测值(ESI，[M+H]+)565.1088。
实施例394(3R)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-qqq)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备(3R)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 373；C19H27F3N2O2+H+的HRMS理论值373.20974；实测值(ESI-FTMS，[M+H]+)373.20992。
实施例395(3R)-3-甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自(3R)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇(参见实施例394)制备(3R)-3-甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 387；C20H29F3N2O2+H+的HRMS理论值387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)387.2275。
实施例3962，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸(参考实施例1-rrr)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 387；C20H29F3N2O2+H+的HRMS理论值387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)387.2275。
实施例3972，2-二甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇(参见实施例396)制备2，2-二甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 401.2；C21H32F3N2O2+H+的HRMS理论值401.2416；实测值(ESI，[M+H]+)401.2403。
实施例398(3R)-1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-qqq)和N-(4-哌啶)哌啶制备(3R)-1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇。以与实施例1步骤2类似的方法，自(3R)-1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇制备(3R)-1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 455；C25H37F3N2O2+H+的HRMS理论值455.28799；实测值(ESI，[M+H]+)455.2901。
实施例3991-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例389)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 445；C29H36N2O2+H+的HRMS理论值445.28495；实测值(ESI，[M+H]+)445.2848。
实施例4004-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐 步骤1将4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.7g，2.87mmol)(参见实施例268步骤5)、甲酸铵(0.95g，15.0mmol)和催化量的披钯炭的混合物在甲醇(25mL)中于50℃下加热1小时。在该时间结束时，浓缩溶液，用乙酸乙酯处理残余物，并通过硅胶塞过滤，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。浓缩滤液，得到1.02g的4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 503；C24H33F3N2O6+H+的HRMS理论值503.23635；实测值(ESI，[M+H]+)503.2343。步骤2以与实施例135步骤3类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-[4-(羟基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤3以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(羟基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐。MS(ESI)m/z 389；C19H27F3N2O3+H+的HRMS理论值389.20465；实测值(ESI，[M+H]+)389.2066。
实施例4014-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐(参见实施例400)制备4-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐。MS(ESI)m/z 403；C20H29F3N2O3+H+的HRMS理论值403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)403.2201。
实施例4021-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1将4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.35g，0.72mmol)(参见实施例400步骤1)和碘甲烷(0.16g，1.08mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸钾(0.12g，0.86mmol)处理，并在室温下搅拌该溶液16小时。然后将反应物倾入到水中，然后用乙酸乙酯提取3次。将合并的提取液用水洗涤两次，然后经硫酸镁干燥并浓缩，得到0.31g的4-{(1-羟基环己基)[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。该产物无须进一步纯化即可用于下一步。步骤2以与实施例135步骤3类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-[4-(甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤3以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 403；C20H29F3N2O3+H+的HRMS理论值403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)403.2197。
实施例4031-[1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例402)制备1-[1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 403；C20H29F3N2O3+H+的HRMS理论值403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)403.2201。
实施例4041-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例402步骤1类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例400步骤1)和溴乙烷制备4-{(1-羟基环己基)[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤2以与实施例135步骤3类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-[4-(乙氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤3以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(乙氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 417.1；C21H31F3N2O3+H+的HRMS理论值417.23595；实测值(ESI，[M+H]+)417.2354。
实施例4051-[1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例404)制备1-[1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐。C22H33F3N2O3+H+的HRMS理论值431.25160；实测值(ESI，[M+H]+)431.25。
实施例4061-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例402步骤1类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例400步骤1)和异丁基溴制备4-{(1-羟基环己基)[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤2以与实施例135步骤3类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-[4-(异丁氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。步骤3以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(异丁氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 445；C23H35F3N2O3+H+的HRMS理论值445.26725；实测值(ESI，[M+H]+)445.267。
实施例4071-[1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例406)制备1-[1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐。C24H37F3N2O3+H+的HRMS理论值459.28290；实测值(ESI，[M+H]+)459.2813。
实施例4081-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例268)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 493.3；C27H35F3N2O3+H+的HRMS理论值493.26725；实测值(ESI，[M+H]+)493.2689。
实施例4091-{1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(2-苯基乙基)苯基]乙酸(参考实施例1-lll)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 393；C26H36N2O+H+的HRMS理论值393.29004；实测值(ESI，[M+H]+)393.2904。
实施例4101-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例409)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 407；C27H38N2O+H+的HRMS理论值407.30569；实测值(ESI，[M+H]+)407.3062。
实施例4111-[(2S)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例27)制备4-[2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。通过手性柱层析法(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)，自4-[2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯分离4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。[α]D25＝+29°(c＝0.0097g/mL，MeOH)；C30H42N2O4+H+的HRMS理论值495.32173；实测值(ESI，[M+H]+)495.3203。以与实施例24类似的方法，自以上分离的产物制备1-[(2S)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。[α]D25＝+36°(c＝0.0094g/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 409；C26H36N2O2+H+的HRMS理论值409.28495；实测值(ESI，[M+H]+)409.2857。
实施例4121-[(2R)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 通过手性柱层析法(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)自4-[[4-苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例411)分离4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。[α]D25＝-27°(c＝0.0097g/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z495。以与实施例24类似的方法，自以上分离的产物制备1-[(2R)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 409；C26H36N2O2+H+的HRMS理论值409.28495；实测值(ESI，[M+H]+)409.2873。
实施例4131-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-mmm)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 527。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 413；C25H33FN2O2+H+的HRMS理论值413.25988；实测值(ESI，[M+H]+)413.2593。
实施例4141-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例413)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 427.1；C26H35FN2O2+H+的HRMS理论值427.27553；实测值(ESI，[M+H]+)427.2756。
实施例4151-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 步骤1以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例413)制备4-[(3-氟-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 437；MS(ESI)m/z 435。步骤2以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氟-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-三氟甲基苄基溴制备4-[(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 595。步骤3以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 481；C26H32F4N2O2+H+的HRMS理论值481.24727；实测值(ESI，[M+H]+)481.2492。
实施例4161-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例415)制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 495；C27H34F4N2O2+H+的HRMS理论值495.26292；实测值(ESI，[M+H]+)495.2659。
实施例4171-(1-{3-氟-4-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氟-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例415步骤1)和4-甲基苄基溴制备4-[(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 541.2。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 427；C26H35FN2O2+H+的HRMS理论值427.27553；实测值(ESI，[M+H]+)427.2776。
实施例4181-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例417)制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 441；C27H37FN2O2+H+的HRMS理论值441.29118；实测值(ESI，[M+H]+)441.2941。
实施例4191-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例292步骤1)制备4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-三氟甲基苄基溴制备4-[(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 611。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 497；C26H32ClF3N2O2+H+的HRMS理论值497.21771；实测值(ESI，[M+H]+)497.2176。
实施例4201-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例419)制备1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 511。
实施例4211-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和2-三氟甲基苄基溴制备4-[(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 611。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 497；C26H32ClF3N2O2+H+的HRMS理论值497.21771；实测值(ESI，[M+H]+)497.22。
实施例4221-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例421)制备1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 511；C27H34ClF3N2O2+H+的HRMS理论值511.23336；实测值(ESI，[M+H]+)511.2314。
实施例4231-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和3-三氟甲基苄基溴制备4-[(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。C26H32ClF3N2O2+H+的HRMS理论值497.21771；实测值(ESI，[M+H]+)497.2203。
实施例4241-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例423)制备1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 511；C27H34ClF3N2O2+H+的HRMS理论值511.23336；实测值(ESI，[M+H]+)511.231。
实施例4251-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和4-溴-2-氟苄基溴制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 639。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{4-[[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 525；C25H31BrClFN2O2+H+的HRMS理论值525.13142；实测值(ESI，[M+H]+)525.1335。
实施例4261-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐(参见实施例421)制备1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 539；C26H33BrClFN2O2+H+的HRMS理论值539.14707；实测值(ESI，[M+H]+)539.1453。
实施例4271-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和2-氯甲基萘制备{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 639。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备]-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 479；C29H35ClN2O2+H+的HRMS理论值479.24598；实测值(ESI，[M+H]+)479.2481。
实施例4281-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 557；C31H41ClN2O5+H+的HRMS理论值557.27768；实测值(ESI，[M+H]+)557.2805。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 443；C26H35ClN2O2+H+的HRMS理论值443.24598；实测值(ESI，[M+H]+)443.2461。
实施例4291-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 以与实施例36类似的方法，自{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例428)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 471；C28H39ClN2O2+H+的HRMS理论值471.27728；实测值(ESI，[M+H]+)471.2786。
实施例4301-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例400步骤1类似的方法，自{1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(参见实施例428)制备{1-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467；MS(ESI)m/z 465。以与实施例402步骤1类似的方法，自{1-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯和2-氯甲基萘制备{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 607.1。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 493；C30H37ClN2O2+H+的HRMS理论值493.26163；实测值(ESI，[M+H]+)493.2599。
实施例4311-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例430)制备1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 521；C32H41ClN2O2+H+的HRMS理论值521.29293；实测值(ESI，[M+H]+)521.2932。
实施例4321-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇 以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-苄氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例27)制备4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z417.1。以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基萘制备4-{(1-羟基环己基)[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z559。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇。MS(ES)m/z 445.1；C29H36N2O2+H+的HRMS理论值445.28495；实测值(ESI，[M+H]+)445.2838。
实施例4331-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例432)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ES)m/z 459.1；C30H38N2O2+H+的HRMS理论值459.30060；实测值(ESI，[M+H]+)459.2996。
实施例4341-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例432)和4-溴-2-氟苄基溴制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 605.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇。MS(ESI)m/z491；C25H32BrFN2O2+H+的HRMS理论值491.17039；实测值(ESI，[M+H]+)491.1695。
实施例4351-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例434)制备1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 505.0；C26H34BrFN2O2+H+的HRMS理论值505.18604；实测值(ESI，[M+H]+)505.1839。
实施例4361-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例432)和4-三氟甲基苄基溴制备4-[(1-羟基环己基)(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 577.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463。
实施例4371-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例436)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477；C27H35F3N2O2+H+的HRMS理论值477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)477.2702。
实施例4381-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例432)和4-三氟甲基苄基溴制备4-[(1-羟基环己基)(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 577。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463；C26H33F3N2O2+H+的HRMS理论值463.25669；实测值(ESI，[M+H]+)463.2576。
实施例4391-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例438)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477；C27H35F3N2O2+H+的HRMS理论值477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)477.2708。
实施例4401-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例432)和1-溴甲基-2-三氟甲基-苯制备4-[(1-羟基环己基)(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 577。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 463.3；C26H33F3N2O2+H+的HRMS理论值463.25669；实测值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)463.2574。
实施例4411-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例440)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477；C27H35F3N2O2+H+的HRMS理论值477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)477.2738。
实施例4421-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-nnn)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 539.1。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 425.2；C26H36N2O3+H+的HRMS理论值425.27987；实测值(ESI，[M+H]+)425.2805。
实施例4431-[1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例442)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 439.2；C27H38N2O3+H+的HRMS理论值439.29552；实测值(ESI，[M+H]+)439.2944。
实施例4441-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例442)制备4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 447.0。以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基萘制备4-{(1-羟基环己基)[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 589.1。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 475；C30H38N2O3+H+的HRMS理论值475.29552；实测值(ESI，[M+H]+)475.2938。
实施例4451-[1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例444)制备1-[1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 489；C31H40N2O3+H+的HRMS理论值489.31117；实测值(ESI，[M+H]+)489.3126。
实施例4461-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例444)和4-溴-2-氟苄基溴制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 635。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇。MS(ES)m/z 521.0；C26H34BrFN2O3+H+的HRMS理论值521.18096；实测值(ESI，[M+H]+)521.1846。
实施例4471-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇 以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例446)制备1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇。MS(ES)m/z 534.9；C27H36BrFN2O3+H+的HRMS理论值535.19661；实测值(ESI，[M+H]+)535.196。
实施例4481-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例444)和4-三氟甲基苄基溴制备4-[(1-羟基环己基)(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 607.0。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 493；C27H35F3N2O3+H+的HRMS理论值493.26725；实测值(ESI，[M+H]+)493.2701。
实施例4491-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例448)制备1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 507；C28H37F3N2O3+H+的HRMS理论值507.28290；实测值(ESI，[M+H]+)507.2808。
实施例4501-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-nnn)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 553.2。以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 439.2。
实施例4511-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例36类似的方法，自1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇(参见实施例450)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 467.1。
实施例4521-{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例402步骤类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和2-苯基乙基溴制备4-[[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 557。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 443；C26H35ClN2O2+H+的HRMS理论值442.23870；实测值(ESI，[M+H]+)443.2483。
实施例4531-[1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例451)制备1-[1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。C27H37ClN2O2的HRMS理论值456.25435；实测值(ESI，[M+H]+)457.2629。
实施例4541-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[3-氯-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(1-羟基-环己基)-乙酸(参考实施例1-ooo)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 573。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 459。
实施例4551-[1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例454)制备1-[1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 473；C27H37ClN2O3+H+的HRMS理论值473.25655；实测值(ESI，[M+H]+)473.259。
实施例4561-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自[3-氯-4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(1-羟基-环己基)-乙酸(参考实施例1-ppp)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 573。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 459；C26H35ClN2O3+H+的HRMS理论值459.24090；实测值(ESI，[M+H]+)459.2444。
实施例4571-[1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例456)制备1-[1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 473.3；C27H37ClN2O3+H+的HRMS理论值473.25655；实测值(ESI，[M+H]+)473.2582。
实施例4581-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-ttt)和4-哌啶子基哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 449([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酮制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z435；C25H39ClN2O2+H+的HRMS理论值435.27728；实测值(ESI，[M+H]+)435.2785。
实施例4591-{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)-(4-苯乙基氧基苯基)乙酸(参考实施例1-uuu)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(4-(2-苯基乙氧基)苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 523([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4-(2-苯基乙氧基)苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
实施例4601-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例459)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(APCI)m/z423。
实施例4611-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)-(4-苯乙基氧基苯基)乙酸(参考实施例1-uuu)和4-哌啶子基哌啶制备1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 505([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 491。
实施例4621-(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(1-羟基-环己基)-乙酸(参考实施例1-vvv)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基){4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 541([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基){4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 427.2。
实施例4631-[1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例462)制备1-[1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 441。
实施例4641-(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸(参考实施例1-www)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基){4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 573([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基){4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 458([M+H]+)。
实施例4651-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例464)制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 473([M+H]+)。
实施例4661-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(参考实施例1-xxx)和1-甲基哌嗪制备1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇。MS(ESI)m/z 467([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇制备1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 453([M+H]+)。
实施例4671-(2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(参考实施例1-xxx)和4-哌啶子基哌啶制备1-(2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-氧代乙基)环己醇。MS(ESI)m/z 535([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-(2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-氧代乙基)环己醇制备1-(2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 521([M+H]+)。
实施例4681-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-环己基甲氧基-苯基)-(1-羟基-环己基)-乙酸(参考实施例1-yyy)和1-甲基哌嗪制备1-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇。MS(ESI)m/z 429([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇制备1-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415([M+H]+)。
实施例4691-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)-[4-((1R)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸(参考实施例1-zzz)和1-甲基哌嗪制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇。MS(ESI)m/z 437([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇二盐酸盐制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 423([M+H]+)。
实施例4701-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐 以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)-[4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸(参考实施例1-aaa)和1-甲基哌嗪制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇。MS(ESI)m/z 437([M+H]+)。以与实施例1步骤2类似的方法，自1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 423([M+H]+)。
细胞系、培养试剂和试验将用人hNET(Pacholczyk，T.，R.D.Blakely和S.G.Amara，Nature，1991，350(6316)第350-4页)稳定转染的MDCK-Net6细胞在含高葡萄糖DMEM(Gibco，目录号11995)、10％FBS(透析，热灭活，USBio-Technologies，Lot FBD 1129HI)和500μg/ml G418(Gibco，目录号10131)的生长培养基中培养。将细胞，以300000/T75烧瓶铺展并且每周将细胞分裂两次。JAR细胞系(人胎盘绒毛膜癌)购自ATCC(目录号HTB-144)。在含RPMI 1640(Gibco，目录号72400)、10％FBS(Irvine，目录号3000)、1％丙酮酸钠(Gibco，目录号1136)和0.25％葡萄糖的生长培养基中培养细胞。将细胞以250000/T75烧瓶铺展并且每周将细胞分裂两次。对所有试验，在Wallac 96孔无菌板(PerkinElmer，目录号3983498)上铺展细胞。
去甲肾上腺素(NE)摄取试验第1天，在生长培养基中以3000细胞/孔铺展细胞，并且保持在细胞孵育器(37℃，5％CO2)中。第2天，用200μl含0.2mg/ml抗坏血酸和10μM帕吉林的试验缓冲液(25mM HEPES；120mMNaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH7.4，37℃))替换生长培养基。在37℃下，将包含含有200μl试验缓冲液的细胞的各板平衡10分钟，然后加入化合物。在DMSO(10mM)中制备去地昔帕明的储备液，并且传递至含终试验浓度为1μM的细胞的孔中，一式三份进行。使用得自这些孔的数据定义非-特异性NE摄取(最小NE摄取)。制备受试化合物，的DMSO溶液(10mM)并且按照实验范围(1-10000nM)用试验缓冲液稀释。将25微升的试验缓冲液(最大NE摄取)或者受试化合物直接加入到含200μl试验缓冲液中的细胞的一式三份的各孔中。在37℃下，将在含受试化合物的试验缓冲液中的细胞温育20分钟。为启动NE摄取，将用试验缓冲液(120nM终试验浓度)稀释的[3H]NE以25μM等分试样传递至每孔中，并且将各板温育5分钟(37℃)。通过自板上倾析上清液终止反应。用200μl试验缓冲液(37℃)冲洗含细胞的各板两次，以除去放射性配体。然后倒置各板，使之静止干燥2分钟，然后再倒置回来，空气干燥另外10分钟。在25μl的0.25N NaOH溶液(4℃)中溶解细胞，放置在摇床上并且剧烈振摇5分钟。细胞溶解后，将75μl的闪烁混合剂加入到每孔中，用薄膜带密封各板。将各板重新放置到摇床上并且剧烈振摇最少10分钟，以确保有机物和水溶液的充分分配。用Wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)将各板计数以收集原始cpm数据。
5-羟色胺(5-HT)摄取试验采用先前文献报道(Prasad，et al.，Placenta，1996.17(4)201-7)，将采用JAR细胞系的5-HT功能重摄取的方法修改。第1天，在含生长培养基(RPMI 1640，含有10％FBS)的96孔板中，以15000细胞/孔铺展细胞，并且保持在细胞孵育器(37℃，5％CO2)中。第2天，用星形孢菌素(40nM)刺激细胞以增加5-HT转运蛋白[17]的表达。第3天，试验前2小时自细胞孵育器中移出细胞，然后保持在室温下以使生长培养基平衡至环境氧浓度。随后，用200μl含0.2mg/ml抗坏血酸和10μM帕吉林的试验缓冲液(25mM HEPES；120mMNaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH7.4，37℃))替换生长培养基。用DMSO(10mM)制备帕罗西汀(AHR-4389-1)的储备液，然后传递至含终试验浓度为1μM细胞的一式三份的各孔中。使用得自这些孔的数据定义非-特异性5-HT摄取(最小5-HT摄取)。制备受试化合物的DMSO溶液(10mM)，并且按照实验范围(1-1000nM)用试验缓冲液稀释。将25微升的试验缓冲液(最大5-HT摄取)或者受试化合物直接加入到含在200μl试验缓冲液中的细胞的一式三份的各孔中。将细胞与受试化合物温育10分钟(37℃)。为启动反应，将用试验缓冲液稀释的[3H]5-羟色胺肌酸酐硫酸盐以25μl等分试样传递至每孔中，终试验浓度为15nM。在37℃下将细胞与反应混合物温育5分钟。通过倾析试验缓冲液终止5-HT摄取反应。用200μl试验缓冲液(37℃)冲洗细胞两次以除游离的放射性配体。倒置各板并使之静止干燥2分钟，然后重新倒置并且空气干燥另外10分钟。随后，用25μl的0.25N NaOH(4℃)溶解细胞，然后放置在摇床上并且剧烈振摇5分钟。细胞溶解后，将75μl的闪烁混合剂加入到各孔中，用薄膜带密封板并重新放置到摇床上最少10分钟。用Wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)将各板计数以收集原始cpm数据。
结果评价对每一实验，将自Wallac Microbeta计数器收集的cpm值的数据流下载至Microsoft Excel统计应用程序中。采用WyethBiometrics Department写的转化-双侧剂量应答程序计算EC50值。统计学程序采用表示最大结合或者摄取的各孔的平均cpm值和表示最小结合或者摄取((1μM地昔帕明(hNET)或1μM帕罗西汀(hSERT))的各孔的平均cpm值。以log标度完成EC50值测算，并且在最大和最小结合或者摄取值之间拟合线性。基于最大和最小结合或者摄取值，通过将每一数据点归一化为平均百分数，生成所有图形数据表示法。通过累积各实验的原始数据计算自多重实验报道的EC50值，并且分析作为一个实验的累积数据。结果报道在表1中。
表1当本发明中使用各种范围说明物理性质(例如分子量)或者化学性质(例如化学式)时，其中各范围的具体实施方案的所有的组合和亚组合都打算包括在内。在本文中引用或者描述的各专利、专利申请和出版物的公开内容在此通过引用以全文结合到本文中。本领域技术人员应意识到可进行各种变化和改进使成为本发明的优选实施方案，并且可在不违背本发明的精神下进行这些变化和改进。因此，所附的权利要求覆盖处于本发明的真实精神和范围内的所有这样的等价改变形式。
权利要求
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；U是N或O；W是H或OR8；R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、任选被一个或多个R1取代的苄氧基、任选被一个或多个R1取代的苯氧基、任选被一个或多个R1取代的萘氧基、任选被一个或多个R1取代的苯基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的苯氧基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的萘基甲氧基、任选被一个或多个R1取代的苯基羰基氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基氨基羰基、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、亚磺酰氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基、任选被一个或多个R1取代的杂芳基、任选被一个或多个R1取代的杂芳氧基或任选被一个或多个R1取代的杂芳基甲氧基；R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基、任选被一个或多个R1取代的苄基、任选被一个或多个R1取代的萘基甲基、苯基(C2-C6)烷基、杂芳基甲基、环烷基、环烯基或其中所述环烷基甲基的任何碳原子可任选被N、S或O置换的环烷基甲基，条件是当U为O时，R3和R4之一不存在；或者当U是N时，R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R6和R7独立为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；或者R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；其中所述R6和R7的任何碳原子可由N、S或O任选置换；其中R6和R7可由R5或OH任选取代；或其中R6和R7可形成稠合于4-6个碳原子的环烷基环的具有4-8个碳的环；R8为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；t为1、2或3；x为0、1或2；y为0、1或2；和z为0、1或2。
2.一种权利要求1的化合物，其中A为苯基、萘基或苯并噻吩基。
3.一种权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1和R2各自相同或不同，选自氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、苯氧基、任选被R1取代基取代的苯基乙氧基、苄氧基和萘基甲氧基。
4.一种权利要求1-3中任何一项的化合物，其中W为OH。
5.一种权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R6和R7形成4、5或6个碳原子的环，其任选稠合于6个碳原子的环；所述环任选被至多4个C1-C6烷基取代。
6.一种权利要求5的化合物，其中R6和R7形成环己醇环。
7.一种权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R6和R7各自相同或不同，为C1-C6烷基。
8.一种权利要求1-7中任何一项的化合物，其中t为1。
9.一种权利要求1-8中任何一项的化合物，其中y为1。
10.一种权利要求1-9中任何一项的化合物，其中x为0或1。
11.一种权利要求1-10中任何一项的化合物，其中z为0或1。
12.一种权利要求1-11中任何一项的化合物，其中U为N。
13.一种权利要求12的化合物，其中R3和R4独立是H或C1-C6烷基，或者与氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。
14.一种权利要求1-11中任何一项的化合物，其中U为O，且R3和R4之一不存在时，则另一个为(C1-C6)烷基。
15.一种权利要求1的化合物，其中A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；U是N或O；W是H或OR8；R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、任选被一个或多个R1取代的苄氧基、任选被一个或多个R1取代的苯氧基、任选被一个或多个R1取代的萘氧基、任选被一个或多个R1取代的苯基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的苯氧基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的萘基甲氧基、任选被一个或多个R1取代的苯基羰基氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基氨基羰基、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、磺酰氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基、任选被一个或多个R1取代的杂芳基、任选被一个或多个R1取代的杂芳氧基或任选被一个或多个R1取代的杂芳基甲氧基；R3和R4独立为H或(C1-C6)烷基；或者R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；R8为H；t为1或2；x为0、1或2；y为0、1或2；和z为0。
16.一种权利要求1的化合物，其中A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；U是N；W是OR8；R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、任选被一个或多个R1取代的苄氧基、任选被一个或多个R1取代的苯氧基、任选被一个或多个R1取代的萘氧基、任选被一个或多个R1取代的苯基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的苯氧基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的萘基甲氧基、任选被一个或多个R1取代的苯基羰基氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基氨基羰基、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、磺酰氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基、任选被一个或多个R1取代的杂芳基、任选被一个或多个R1取代的杂芳氧基或任选被一个或多个R1取代的杂芳基甲氧基；R3和R4独立为H或(C1-C6)烷基；或者R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环；R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；R8为H；t为1；x为1或2；y为1或2；和z为0。
17.一种权利要求1的化合物，其中所述化合物为1)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；2)1-[1-(3-氯代苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；3)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-溴代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；4)1-[1-(3-溴代苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；5)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；6)1-[1-(3-溴代-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；7)1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；8)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；9)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；10)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；11)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；12)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；13)1-{1-(3-溴代苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；14)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；15)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；16)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴代-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；17)1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；18)1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；19)1-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；20)1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；21)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；22)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；23)1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；24)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；25)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐；26)1-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；27)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己烷；28)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；29)1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；30)1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；31)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；32)1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；33)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；34)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；35)1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；36)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；37)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；38)1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；39)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；40)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；41)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；42)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；43)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；44)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；45)1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；46)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；47)1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；48)1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；49)-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；50)1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；51)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；52)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；53)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；54)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；55)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；56)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；57)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；58)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；59)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；60)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；61)1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；62)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；63)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；64)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；65)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；66)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；67)1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；68)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；69)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；70)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；71)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；72)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；73)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环庚基乙基}-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；74)2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；75)1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐酸盐；76)1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐；77)1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐；78)4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐；79)3-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐；80)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐；81)4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐；82)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；83)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；84)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐；85)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；86)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；87)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；88)1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；89)1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；90)1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；91)1-{1-(3-溴代苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；92)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐；93)1-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；94)2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐；95)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐；96)1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇；97)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；98)1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；99)1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇；100)1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇；101)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；102)1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；103)1-[(1R)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；104)1-[(2S)-2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；105)1-[(2R)-2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；106)1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；107)1-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；108)1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；109)1-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；110)1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；111)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇；112)1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇；113)1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇；114)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；115)1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；116)1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；117)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇；118)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇；119)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇；120)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇；121)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇；122)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇；123)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇；124)1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇；125)1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇；126)(3R)-1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环己醇；127)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己醇；128)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇；129)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇；130)1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇；131)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇；132)1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇；133)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；134)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇；135)1-(2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇；或其药学上可接受的盐。
18.一种组合物，它包含a.至少一种权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐；和b.至少一种药学上可接受的载体。
19.一种在有需要的受治疗者中治疗或预防通过单胺重摄取而改善的疾病的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种权利要求19的方法，其中所述通过单胺重摄取而改善的疾病选自血管舒缩症、性机能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统疾病及其组合。
21.一种权利要求19的方法，其中所述通过单胺重摄取而改善的疾病选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组合。
22.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防至少一种血管舒缩症的方法，该方法包括以下步骤给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种权利要求22的方法，其中所述血管舒缩症为潮热。
24.一种权利要求22或23的方法，其中所述受治疗者为人。
25.一种权利要求24的方法，其中所述人为女性。
26.一种权利要求25的方法，其中所述女性为绝经前期女性。
27.一种权利要求25的方法，其中所述女性为围绝经期女性。
28.一种权利要求25的方法，其中所述女性为绝经后期女性。
29.一种权利要求24的方法，其中所述人为男性。
30.一种权利要求29的方法，其中所述男性为自然的、化学的或外科手术所致的性欲丧失。
31.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防至少一种抑郁症的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
32.一种权利要求31的方法，其中所述抑郁症为重度抑郁症、焦虑症、睡眠障碍或社会恐怖症。
33.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防至少一种性机能障碍的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
34.一种权利要求33的方法，其中所述性机能障碍与性欲望相关或与性觉醒相关。
35.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防疼痛的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
36.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防胃肠道和泌尿生殖道疾病的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
37.一种权利要求36的方法，其中所述疾病为紧张性尿失禁或急迫性尿失禁。
38.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
39.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防肌纤维疼痛综合征的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
40.一种权利要求31-39中任何一项的方法，其中所述受治疗者为人。
41.一种用于制备如在权利要求1中所要求的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤之一a)还原下式的化合物 其中R1-7、x、y、z、t、A、U和W如权利要求1中所定义，得到其中W为OH的式I化合物；如果必要，任何活性基团或位点可在反应期间被保护并在之后除去；或者b)用烷化剂使其中R3和/或R4为氢的式I化合物烷基化，得到其中R3和/或R4为烷基的式I化合物；或者c)将一种具有活性取代基的式I化合物转化为具有不同取代基的另一种式I化合物；或者d)使式I的碱性化合物转化为药学上可接受的盐，或者反之亦然。
全文摘要
本发明涉及取代的式(I)的N－杂环衍生物、包含这些衍生物的组合物和它们在制备用于预防和治疗通过单胺重摄取改善的症状的药物中用途，所述症状尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠道和泌尿生殖功能障碍、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统疾病和它们的组合症状，特别是那些选自重度抑郁症、血管舒缩症状、应力性或急迫性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性经神病及它们的组合症状，在式(I)中A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1－3个碳原子任选被氮原子置换；U是N或O；W是H或OR
文档编号A61K31/454GK1897946SQ200480036839
公开日2007年1月17日 申请日期2004年10月13日 优先权日2003年10月14日
发明者P·E·马哈尼, L·D·克林, D·J·詹金斯 申请人:惠氏公司