肠应激综合征i的新疗法的制作方法

专利名称：：肠应激综合征i的新疗法的制作方法
技术领域：
：本发明涉及代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂治疗肠应激综合征(IBS)的用途。
背景技术：
：肠应激综合征(IBS)能根据以下文献而被定义ThompsonWG，LongstrethGF，DrossmanDA，HeatonKW，IrvineEJ，Mueller-LissnerSA.C.功能性肠紊乱和功能性腹部疼痛(FunctionalBowelDisordersandFunctionalAbdominalPain).InDrossmanDA，TalleyNJ，ThompsonWG，WhiteheadWE，CoraziarriE，eds.RomeII功能性胃肠紊乱诊断、病理生理学及治疗(FunctionalGastrointestinalDisordersDiagnosis，PathophysiologyandTreatment).2ed.McLean，VADegnonAssociates，Inc.；2000351-432和DrossmanDA，CorazziariE，TalleyNJ，ThompsonWG和WhiteheadWE.RomeIIAmultinationalconsensusdoeumentonFunctionalGastrointestinalDisorders.Gut45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999.这种疾病的病因是未知的。看来有多种因素在IBS的发病机理中发挥作用，包括精神社会疾病、遗传因素、能动性障碍(dysmotility)、急性胃肠道感染后(post-acutegastrointestinalInfection)、异常的脑-肠轴相互作用和内脏超敏。目前存在的IBS治疗大多是经验性的，并致力于缓解突出的症状。使用最普遍的疗法还包括膨胀剂(bulkingagent)、镇痉剂和抗抑郁剂。代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamatereceptor)(mGluR)是G-蛋白偶联受体，其涉及中枢神经系统(CNS)的许多突触的调节和活性。已经确定了八个代谢型谷氨酸受体亚型，并基于序列相似性而被细分为三个组。组I由mGluR1和mGluR5组成。这些受体激活了磷脂酶C并提高了神经元的兴奋性。组II，其由mGluR2和mGluR3组成，以及组III，其由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8组成，能抑制腺苷酸环化酶的活性并降低突触传递。一些受体还存在不同的同种型(isoforms)，是通过交替剪接而生成的。(Chen，C-Yetal.，JournalofPhysiology(2002)，538.3，pp.773-786；Pin，J-Petal.，EuropeanJournalofPharmacology(1999)，375，pp.277-294；Bruner-Osborne，Hetal.JournalofMedicinalChemistry(2000)，43，pp.2609-2645；Schoepp，D.D，JaneD.E.MonnJ.A.Neuropharmacology(1999)，38，pp.1431-1476).本发明的目的是寻找治疗IBS的新方法。发明概述现已经令人惊奇地发现，代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂能用于治疗IBS。因此，本发明是致力于代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制造用于治疗IBS的药物中的用途。本发明的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备用于治疗腹泻为主的IBS的药物中的用途。本发明的另一个方面是治疗腹泻为主的IBS的方法，由此将有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂给予患有所述疾病的受治者。本发明的另一个方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备用于治疗便秘为主的IBS的药物中的用途。本发明的另一个方面是治疗便秘为主的IBS的方法，由此将有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂给予患有所述疾病的受治者。本发明的另一个方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备用于治疗便秘的药物中的用途。本发明的另一个方面是治疗便秘的方法，由此将有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂给予患有所述疾病的受治者。另一个实施方案是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备用于抑制交替排便(alternatingbowelmovement)的药物中的用途。本发明的再一个方面是抑制交替排便的方法，由此将有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂给予需要此抑制的受治者。另一个实施方案是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备用于抑制交替排便为主的IBS的药物中的用途。本发明的再一个方面是抑制交替排便为主的IBS的方法，由此将有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂给予需要此抑制的受治者。IBS在本文中被定义为具有特定症状的慢性功能性紊乱，其中包括连续或复发性腹痛和不适，伴随有改变的肠功能，常常伴有腹部气胀和腹胀。其通常根据主要的肠模式而被分为3个亚型1-腹泻为主2-便秘为主3-交替排便。腹痛和不适是IBS的标志并出现于这三个亚型中。IBS的症状已经根据罗马标准(Romecriteria)而被分类，随后被罗马II标准改进。在IBS症状描述中的这种一致性已有助于实现设计和评价IBS临床研究的一致。罗马II诊断标准是1-腹痛或不适不计前一年已出现至少12周(不必须是连续的)2-有以下两种或多种症状a)排便缓解b)出现大便频率改变c)出现大便稠度改变就本发明的目的来说，术语“拮抗剂”应该被理解为包括全拮抗剂、逆激动剂(inverseagonists)、非竞争性拮抗剂或竞争性拮抗剂，以及部分拮抗剂，这里，“部分拮抗剂”应该被理解为能部分但不是全部钝化代谢型谷氨酸受体5的化合物。本发明是致力于对IBS有疗效的任何mGluR5拮抗剂的应用。术语“治疗”和/或“疗法”也包括“预防”，除非有具体的否定说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应该按此解释。术语“疗效”在本文被定义为在IBS治疗和/或疗法上下文中的有利效果。对代谢型谷氨酸受体5有拮抗亲合力，从而能根据本发明而被使用的化合物的一个实例是化合物2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(常常缩写为MPEP)。MPEP在商业上可以得到，例如由Tocris得到，或者可以根据公知的步骤合成，例如K.Sonogashira等在TetrahedronLett.(1975)，50，4467-4470中公开的内容。药物制剂对临床应用来说，代谢型谷氨酸受体5拮抗剂根据本发明适宜被制成药物制剂用于口服给药。直肠、胃肠外或任何其它的给药途径也都能够被制剂领域的技术人员所预期。这样，代谢型谷氨酸受体5拮抗剂就可用至少一种药学上和药理学上可接受的载体或辅料来配制。载体可以是固体、半固体或液体稀释剂的形式。在制备根据本发明的口服药物制剂中，将要被配制的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂(一种或多种)与固体、粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适宜的成分，以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后将该混合物加工成颗粒或压成片。软明胶胶囊可以由包含本发明活性化合物(一种或多种)、植物油、脂肪或其它适合软明胶胶囊的载体的胶囊制备。硬明胶胶囊可以包含与固体粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。直肠给药的剂量单位可以被制成(i)栓剂的形式，其包含与中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊的形式，其包含与植物油、石蜡油或其它适合明胶直肠胶囊的载体混合的活性物质；(iii)现成的微灌肠剂(aready-mademicroenema)；或(iv)干的微灌肠剂形式，临给药前在适宜的溶剂中重构。口服给药的液态制剂可以被制成糖浆或混悬液的形式，例如溶液或混悬液，其包含活性化合物和制剂的其余部份，后者由糖或糖醇，以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果希望的话，这样的液态制剂可以包含着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它的增稠剂。口服给药的液态制剂也可以被制成干粉的形式，在使用前用适宜的溶剂重构。用于胃肠外给药的溶液可以被制成本发明化合物在药学上可接受的溶剂中形成的溶液。这些溶液也可以包含稳定成分和/或缓冲成分并被调配成以安瓿或小瓶形式存在的单位剂量。用于胃肠外给药的溶液还可以被制成干的制剂，临使用前用适宜的溶剂重构。在本发明的一个方面中，代谢型谷氨酸受体5拮抗剂可以每日给予一次或两次，这取决于患者疾病的严重程度。生物学评价在这个研究中，研究了在大鼠中急性给予(acuteadministration)化合物时内脏运动对等压结肠直肠膨胀应答的影响(RitchieJ.在肠应激综合征中通过充气囊由盆腔结肠膨胀导致的疼痛(Painfromdistensionofthepelviccolonbyinflatingaballoonintheirritablebowelsyndrome).Gut1973；6105-112.NessTJ，GebhartGF.结肠直肠膨胀作为一种有害的内腔刺激在大鼠中假效应反射的生理和药理特征(Colorectaldistensionasanoxiousvisceralstimulusphysiologicalandpharmacologicalcharacterizationofpseudoeffectivereflexesintherat).BrainResearch1988；450153-169)。方法在所有的大鼠(SpragueDawley)中于80mmHg使用12个连续膨胀(或脉冲)的范例(paradigm)进行30秒，每个膨胀之间均有4.5分钟的间隔(12×80mmHg)，来形成结肠直肠膨胀(CRD)。内脏运动的应答通过定量气囊压力的阶段改变来确定，这可通过具体设计的计算机软件进行。将化合物溶解在盐水中并以1、3和10μmol/kg的剂量给予。化合物在第三和第四个膨胀之间由静脉内给予，给药体积为1mL/kg。结果MPEP当在结肠直肠膨胀期间静脉注射给予代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)拮抗剂2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)(10μmol/kg)时，其能降低内脏运动的应答(图1)。用MPEP处理的大鼠的平均应答小于在用载体处理的大鼠中观察到的应答的一半(46±11％对100±19，图1)。3μmol/kg仅在少数的膨胀中具有适度作用(图2)。在1μmol/kg的剂量下没有作用(图3)。图4概述了MPEP的剂量依赖性作用。在所有分析中，数据都以平均值±平均标准误差表示，n＝8。图中的虚线表示基线应答，在每次膨胀前30秒内测定。3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基甲基-苄腈代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)拮抗剂3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基甲基-苄腈(1μmol/kg)，其根据WO02/068417记载的步骤被制备，在大鼠中使VMR对CRD产生短暂的抑制作用(图5)。总之，对mGluR5受体的拮抗作用能降低对直肠结肠膨胀的内脏运动应答。权利要求1.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体，在制备用于治疗肠应激综合征(IBS)的药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中IBS是腹泻为主的IBS。3.根据权利要求1的用途，其中IBS是便秘为主的IBS。4.根据权利要求1的用途，其中IBS是交替排便为主的IBS。5.根据前述权利要求任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。6.根据权利要求5的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶的盐酸盐。7.根据权利要求1-4任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基甲基-苄腈。8.治疗肠应激综合征(IBS)的方法，由此给予需要这种治疗的受治者药学上或药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。9.根据权利要求9的方法，其中IBS是腹泻为主的IBS。10.根据权利要求9的方法，其中IBS是便秘为主的IBS。11.根据权利要求9的方法，其中IBS是交替排便为主的IBS。12.根据权利要求9-12任意一项的方法，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。13.根据权利要求13的方法，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶的盐酸盐。14.根据权利要求9-12任意一项的方法，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基甲基-苄腈。全文摘要本发明涉及代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂用于治疗肠应激综合征(IBS)的用途。文档编号A61K31/4427GK1897943SQ200480036670公开日2007年1月17日申请日期2004年12月8日优先权日2003年12月17日发明者E·林德斯特伦,H·拉松,A·勒曼申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司,Nps药物有限公司