专利名称：用于食管反流和肠易激综合征的预防与治疗的包含生姜亲脂性提取物和朝鲜蓟提取物的 ...的制作方法
用于食管反流和肠易激综合征的预防与治疗的包含生姜亲脂性提取物和朝鲜蓟提取物的组合物发明概述本发明涉及用于食管反流和肠易激综合征的预防和治疗、并减轻餐后嗜睡的包含生姜的亲脂性提取物和朝鲜蓟提取物组合的组合物。
现有技术胃肠道癌症是癌症的第二大最常见的形式，并且当该地区受影响时是第二大最高的死亡原因。食管癌与胃癌在工业化国家不是非常常见，但是其致死性极强。对这两种肿瘤已识别出许多成因，例如精神药物滥用，常与以下情况结合吸烟、 富有硝酸盐的饮食、和/或破坏胃和食管粘膜屏障的产品或习惯。在考察了来自不同大洲的人群中以下饮食习惯和一些痕量元素缺乏情况(普拉默-文森和百德新-凯利综合征) 后，已尝试通过改善饮食习惯与生活方式以及使用药物或膳食产品，预防由于所述成因导致的胃癌和食管癌的发病。尽管已消除了许多所述成因，因为罹患胃-食管反流病的人数增加，整体发病率升高，常与饮食和/或食管裂孔疝有关，这是食管肿瘤的主要病因之一。 腺癌的临床表现是食管远端的发育不良的柱状上皮，几乎总是存在慢性反流和胃上皮化生 (巴洛综合征)，这在肥胖个体中常见，并在多于50%的病例中变为恶性。因此降低这一障碍的发病率是非常重要的。研究方向常定位于能够减少反流的药物，特别是改善胃排空的药物。具体地，研究者正尝试开发易耐受的天然促动力剂，因为潜在药物以预防为基础将必需长期服用许多年，或根据消化道的需要间断服用。但是，近来一直用于改善胃排空的许多药物存在影响CNS的严重副作用，或有致癌作用，并因此已经或将要从市场撤回。胃-食管反流目前用例如质子泵抑制剂(雷尼替丁、拉唑类或简单的制酸剂)、酶类、各种消化系统药物、和促动力药例如多潘立酮的药物鸡尾酒进行治疗。但是，质子泵抑制剂的长期使用常导致大的消化系统问题。研究方向现在常定位于新的治疗方法。肠易激综合征影响了工业化国家达9%的人群。这是一种受心理影响的障碍，并用抗抑郁药、抗炎药、益生菌和其他药物治疗，这取决于其严重性与持续时间。肠易激综合征主要受应激、饮食不足、和各种来源的炎症状态而加剧。同样受胃的状态影响。食管反流的存在常使肠易激综合征相关的病症恶化。发明详述现已发现包含通过超临界条件下二氧化碳萃取的生姜的亲脂性提取物和朝鲜蓟的提取物的组合，发挥了令人惊异的促动力和抗消化不良活性，加速胃排空，消除了胃肠胀气并改善了消化功能。根据本发明的组合因此用于食管反流和肠易激综合征的预防与治疗。本发明因此涉及包含以下的组合物a)生姜的亲脂性提取物，和
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b)朝鲜蓟提取物用于增加胃排空，用于食管反流、胃排空和肠易激综合征的预防和治疗。此外，增加胃排空的能力显著减轻了餐后嗜睡，并因此消除了与此相关的问题。更具体地，根据本发明，生姜的亲脂性提取物将在超临界条件下用二氧化碳从植物根和根茎提取进行制备，粉末是在提取设备中在230至沈0巴，优选在235巴的压力下， 和40至60°C、优选50°C的温度下，从根提取1至10小时之间、优选七小时的时间；将所述提取物收集在冷凝器中，并在溶于正庚烷或庚烷的惰性气体中脱水，并在不超过40°C的温度下真空浓缩。所述提取物包含约30%的姜辣素，并可直接用于根据本发明的制剂中。所述朝鲜蓟提取物将通过传统方法，例如通过从植物的地上部分用醇或水-醇溶剂提取，并任选在树脂上分级分离进行制备。以不同方式处理的姜(生姜Zingiber officinale)的根和根茎，特别在亚洲和中东用作调味品和用在传统医学中，用于治疗消化不良、胀气、腹泻、咳嗽，以及较低程度地用于保护粘膜、对抗炎症、治疗尿失禁等等。生姜的亲脂性提取物中存在的活性成分主要包括姜辣素(一般以10%至15%范围的浓度存在)，其具有抗消化不良、防恶心和防呕吐活性，并用于治疗晕动病、嗳气、消化不良、腹痛、呕吐、消化不良和胃肠痛。但是，最近的临床试验已证实，通过传统方法制备的生姜的亲脂性提取物由于熟知的姜辣素化学不稳定性表现为低活性，由于缺少令人信服的证据美国药典因此建议对归因于该植物的性质进行全面审查。传统方法制备的生姜的亲脂性提取物中包含的姜辣素迅速破坏，得到了缺乏疗效的一系列化合物，例如生姜酚和其他氧化产物。这些相互矛盾的数据部分由于通常使用的提取物中的活性成分的不稳定性。但是，用于本发明中的提取物是亲脂性提取物，在充分定义的超临界条件下用二氧化碳稳定和制备。生姜提取物加速了胃排空，通过平衡了前者的副作用消除了餐后恶心并完成治疗作用。朝鲜蓟(Cynara scolymus)提取物已知其促胆汁分泌作用、利胆作用与抗消化不良作用，但通常患有肠易激综合征患者不能使用，因为它们因促胆汁分泌作用使便秘与腹泻交替发生的情况恶化；它们还减慢了胃排空和消化功能。根据本发明可被有利地使用的朝鲜蓟提取物以预定比例具有三类物质的内容物 咖啡酰奎宁酸、木犀草素衍生的黄酮类和菜蓟苦素。咖啡酰奎宁酸发挥促胆汁分泌作用与护肝作用，黄酮类具有涉及胆固醇合成的降血脂作用，木犀草素由于与核因子NFkB和 TNF-α的相互作用具有抗炎作用。朝鲜蓟提取物优选包含不低于20%的咖啡酰奎宁酸，不低于5%的黄酮类，和不低于5%的菜蓟苦素。在临床领域，已令人惊异地发现这两种提取物的组合出人意料地降低了胃-食管反流和小肠参数，其是通过加速胃排空、消除肠胃胀气并改善消化功能的间接连带原因。在患有肠易激综合征伴有疼痛和消化不良并对益生菌与抗抑郁药组合耐受的患者中，在施用了根据本发明的组合物后症状迅速消失，生活质量有了明确改善。这一活性不能归因于单独服用的两种成分的任何一种。事实上正如已经陈述的，朝鲜蓟提取物的促胆汁分泌、利胆和抗消化不良作用通常不能用于肠易激综合征患者中，因为利胆作用使便秘与腹泻的交替发作的情况恶化，并
4降低了胃排空速率和消化功能。本组合令人惊异地改善了胃排空和消化功能，具有抗消化不良活性，并用于胃-食管反流与肠易激综合征的预防与治疗，因此理论上本组合预防食管肿瘤的发病。根据优选的方面，根据本发明的组合物将包含的两种组分在以下重量区间内a)生姜的亲脂性提取物1至25mg ；和b)朝鲜蓟提取物50至200mg。根据特别优选的方面，所述组合物将包含两种成分，以重量计为以下用量a)生姜的亲脂性提取物12. 5mg ；和b)朝鲜蓟的提取物100mg。根据优选的方面，生姜的亲脂性提取物和朝鲜蓟提取物将被制备在富含ω 3/ω 6 多不饱和脂肪酸的植物油例如月见草油中。根据另一方面，根据本发明的组合物可与具有有用或补充活性的其他物质一同施用。已证实在人体中有活性的剂量是1至25mg生姜亲脂性提取物和50至200mg的朝鲜蓟提取物，更具体地，每个剂量IOOmg朝鲜蓟提取物与12. 5mg生姜提取物，每顿随主餐服用或针对待治疗的障碍进行调整。根据本发明的组合物将按照传统方法，例如如“Remington，s Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co.美国纽约中描述的方法进行调制。具体地，根据本发明的组合物将按照预期用于口服施用的亲脂性成分的传统制剂技术制成，主要为对设计在胃中迅速分散的油类的舌下片或软胶囊或纤维素胶囊。亲脂性剂型使用富含ω-3脂肪酸的油类，其促进活性成分的迅速吸收，以分散活性成分。口服制剂的实例是片剂、糖丸、软明胶胶囊和硬明胶胶囊与纤维素胶囊。下文的实施例进一步说明本发明。实施例1-朝鲜蓟的提取干燥、切碎的朝鲜蓟叶IOOOg装料至装有加热套的渗滤提取器，并用4L 70%的 KOH在70°C下提取5次。合并过滤的渗滤液并真空浓缩至约15%的干燥残留物。将叶子在室温冷却，然后离心。将上清液装至此前混悬于水中的装有1. 5L AMBERLITE XAD 7HP树脂的柱(罗门哈斯)。用1. 5L水清洗柱，然后用3. 75L的90% KOH洗脱。浓缩水-醇洗脱液至软，然后在50°C真空干燥M小时得到82. 4g纯化的朝鲜蓟叶提取物。HPLC测定总的咖啡酰奎宁酸31. 76%，总黄酮14. 31%，菜蓟苦素17.51%。实施例2-软明胶胶囊单位组成
朝鲜蓟提取物150 mg
生姜脂溶性提取物12· 5 mg甘油单硬脂酸酯大豆卵磷脂月见草油适量
实施例3-硬明胶胶囊单位组成
朝鲜蓟提取物生姜脂溶性提取物微晶纤维素乳糖
二氧化硅硬脂酸镁
Ooo
3 1 O 7
mg mg mg
O 5 O O O O 7 12 3 1 1
mg mg mg mg mg mg
权利要求
1.组合物，其包含a)通过超临界条件下二氧化碳萃取的生姜的亲脂性提取物，和b)朝鲜蓟提取物。
2.如权利要求1所述的组合物，包含在以下重量范围内的两种成分a)生姜的亲脂性提取物1至25mg；和b)朝鲜蓟提取物50至200mg。
3.如权利要求1和2所述的组合物，包含以下重量的两种成分a)生姜的亲脂性提取物12.5mg ；和b)朝鲜蓟的提取物100mg。
4.如权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述的朝鲜蓟提取物通过从植物的地上部分用醇或水-醇溶剂提取、在树脂上分级分离获得。
5.如权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述的朝鲜蓟提取物含有不低于20%的咖啡酰奎宁酸、不低于5%的黄酮类、和不低于5%的菜蓟苦素。
6 根据上述权利要求的组合物，其用于口服施用。
7.如权利要求6所述的组合物，其为适合含有油性物质的软明胶胶囊或纤维素胶囊的形式。
8.a)通过超临界条件下二氧化碳萃取获得的生姜亲脂性提取物，和b)朝鲜蓟提取物用于制备预防和治疗食管反流和肠易激综合征的组合物的用途。
9.a)通过超临界条件下二氧化碳萃取获得的生姜亲脂性提取物，和 b)朝鲜蓟提取物用于制备减轻餐后嗜睡的组合物的用途。
10.a)通过超临界条件下二氧化碳萃取获得的生姜亲脂性提取物，和 b)朝鲜蓟提取物用于制备具有促动力和抗消化不良活性的组合物的用途。
全文摘要
本发明涉及包含生姜的亲脂性提取物和朝鲜蓟提取物组合的组合物，其用于食管反流和肠易激综合征的预防和治疗，减轻餐后嗜睡，并具有促动力和抗消化不良的活性。
文档编号A61K36/9068GK102281886SQ201080004814
公开日2011年12月14日 申请日期2010年1月15日 优先权日2009年1月20日
发明者E·邦巴尔代利 申请人:因德纳有限公司