专利名称：预防、治疗或应对转移癌的使用axl抑制剂的组合疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及预防，治疗或应对癌症患者体内或有其他增生性疾病或紊乱的患者体内的转移癌的组合疗法。
背景技术：
迄今在人基因组中已被识别的所有蛋白激酶均具有约300aa的高度保守的催化结构域。该结构域折叠成二叶结构(bilobed structure)，其中存在ATP结合与催化位点。 蛋白激酶调节的复杂性允许多种可能的抑制机理，包括与活化配体竞争、阳性和阴性调节剂调节、蛋白二聚干扰以及在底物或ATP结合位点的变构或竞争抑制。Axl (也称为UF0、ARK和Tyro7 ；核苷酸登录号NM_021913和NM_001699 ；蛋白质登录号NP_068713和NP_001690)是包含C-末端细胞外配体结合结构域和含有催化结构域的 N-末端细胞质区域的受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)。Axl的细胞外结构域具有独特的使免疫球蛋白和III型纤维连接蛋白重复单元并置的结构，并且使人联想到神经细胞粘附分子的结构。Axl与其两个近亲Mer/Nyk和Sky (Tyro3/Rse/Dtk)被共同称为RTK的Tyro3家族， 它们均被相同的配体结合并被刺激至不同程度，该相同的配体为Gas6(生长停滞特异性基因6)，它是与凝结级联调节剂(coagulation cascade regulator)-蛋白质S具有显著同源性的约76kDa的分泌蛋白。除了与配体结合之外，已经显示Axl细胞外结构域发生介导细胞聚集的嗜同性相互作用，这表明Axl的一个重要功能可能是介导细胞-细胞粘附。Axl主要在内皮细胞(EC’)和血管平滑肌细胞(VSMC' s)的脉管系统中和髓系的细胞中表达，并且还在乳腺上皮细胞、软骨细胞、塞尔托利细胞(Sertoli cells)和神经元中检测到。包括保护不发生由血清饥饿、TNF-α (肿瘤坏死因子-α)或病毒蛋白ElA诱导的凋亡，以及迁移和细胞分化在内的数种功能已被归因于细胞培养物中的Axl信号传导。 然而，Axl-/-小鼠不显示明显发展的显型，并且文献中未明确证实Axl在体内的生理学功能。血管发生(新血管的形成)限于诸如健康成人中的伤口愈合和女性生殖周期的功能。该生理学过程已被肿瘤指派，从而保证充足的血液供应以供给肿瘤生长并有助于转移。 失控的血管发生也是许多其它疾病(例如牛皮癣、类风湿性关节炎、子宫内膜异位和增龄性黄斑变性(AMD)导致的失明、早产儿视网膜病变以及糖尿病)的特征，并且经常促进疾病状态的发展或病理学。已经在包括但不限于乳腺、肾、子宫内膜、卵巢、甲状腺、非小细胞肺癌和葡萄膜黑色素瘤以及髓系白血病的多种实体瘤类型中报道了 Axl和/或其配体的过度表达。此外， 其在WH3T3和32D细胞中具有转化活性。已经证明，肿瘤细胞中Axl表达的缺失在体内 MDA-MB-231乳腺癌异种移植模型中阻断实体人肿瘤的生长。这些数据一起表明Axl信号传导能够独立地调节EC血管发生和肿瘤生长，并从而代表用于肿瘤治疗发展的新的靶类型。在包括子宫内膜异位、血管损伤和肾脏疾病在内的多种其它疾病状态中Axl和 Gas6蛋白的表达被上调，并且在后两种适应症中功能性地涉及Axl信号传导。Axl-GaS6信号传导放大血小板响应并涉及在血栓形成中。因此，Axl可以潜在地代表多种不同病理学状态的治疗靶，所述病理学状态包括实体瘤，其包括但不限于乳腺、肾、子宫内膜、卵巢、甲状腺、非小细胞肺癌和葡萄膜黑色素瘤；液体瘤(liquid tumors)，其包括但不限于白血病 (尤其是髓系白血病)和淋巴瘤；子宫内膜异位，血管疾病/损伤(包括但不限于再狭窄、 动脉粥样硬化和血栓症)，牛皮癣；由黄斑变性引起的视觉缺陷；糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变；肾脏疾病(包括但不限于肾小球肾炎、糖尿病肾病和肾脏移植排异)，类风湿性关节炎；骨质疏松症，骨关节炎和白内障。美国专利申请公开20070213375，美国专利申请公开20080153815，美国专利申请公开20080188454，美国专利申请公开20080176847，美国专利申请公开20080188455， 美国专利申请公开20080182862，美国专利申请公开20080188474，美国专利申请公开 20080117789，美国专利申请公开 20090111816, PCT 专利申请公开 W02007/0030680，PCT 专利申请公开WO 2008/045978，PCT专利申请公开W02008/083353，PCT专利申请公开 2008/0083357, PCT 专利申请公开 W02008/083367，PCT 专利申请公开 W02008/083;354，PCT 专利申请公开W02008/083356，PCT专利申请公开W02008/080134和PCT专利申请公开 W02009/054864披露了作为Axl抑制剂用的化合物，这些文献所公开的内容整体全部并入本发明作为参考。
发明内容
本发明涉及组合疗法，该组合疗法提供比目前利用Axl抑制剂的单剂疗法或其它组合疗法更好的治疗效果。本发明涉及一种或多种Axl抑制剂与一种或多种化疗剂 (chemotherapeutic agents)的组合疗法，该化疗剂具有至少一种添加的效力(additive potency)或至少一种添加的治疗效果。优选的，本发明涉及效果优于添加，例如，在联合给药时，存在于Axl抑制剂和一种或多种化疗剂之间的协同作用，的组合疗法。优选的，这样的组合疗法还可以降低或避免不必要的或不利的作用。在某些实施方式中，相比于单独给药治疗试剂本身，本发明的组合疗法可以提高整体疗效。在某些实施方式中，使用本发明的组合疗法可以减少现有的化疗剂的剂量或降低给药频率，从而提高患者的依从性，提高疗效和降低不必要的或不利的作用。因此，本发明的组合疗法涉及对患者进行预防，治疗或应对癌症，优选为转移癌， 其中，该组合疗法包括给药需要的患者Axl抑制剂和一种或多种化疗剂。特别是，本发明提供对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选为转移癌的方法，包括给药需要的患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂以及给药治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂。在一种实施方式中，本发明组合疗法所使用的Axl抑制剂为式(I)所示的化合物， 以及该式(I)所示的化合物的分离的立体异构体或混合物，或者该式(I)所示的化合物的互变异构体或混合物，或者该式(I)所示的化合物的药物可接受的盐或N-氧化物
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权利要求
1.一种对需要的患者进行预防、治疗或应对癌症的方法，其特征在于，该方法包括给药患者治疗有效量或预防有效量的Axl抑制剂以及治疗有效量或预防有效量的一种或多种化疗剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述Axl抑制剂是式(I)所示的化合物以及该式(I)所示的化合物的分离的立体异构体或混合物，或者该式(I)所示的化合物的互变异构体或混合物，或者该式(I)所示的化合物的药物可接受的盐或N-氧化物
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述式(I)所示的化合物选自由下面的化合物组成的组1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N3-((7-吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7-(S)-吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7-(R)-吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-(3-氟-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1Η-1，2，4_三唑-3， 5- 二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N5-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N5-(7-(S)-吡咯烷-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-IH-1,2,4-三唑-3，5- 二胺； 1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(乙酰氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-((2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-6，7，8，9_四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3， 5- 二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-(7-G，4-二氟哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N3-(7-((甲氧基羰基甲基)(甲基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3， 5- 二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-(7-((2R)-2-(羧基)吡咯烷-I-基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N3-(7-(乙氧基羰基)哌啶-I-基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N3-(7-(羧基) 哌啶-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N3-(7-((羧基甲基) (甲基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺； 1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c] 1 嗪-3-基)-N3-(7-(4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3， 5- 二胺；41-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N3-(7-(羧基甲基)哌嗪-I-基)-6，7，8，9_ 四氢-5H-苯并[7]轮烯 _2_ 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N3-(7-(吡咯烷-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪_3_基)-N3-((7S)_7-氨基-6， 7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1!1-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-( 二(环丙基甲基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-(甲基丙基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺； 1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-((丙基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-( 二丙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7_( 二乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7_(环己基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-(环戊基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((1-环戊基乙基)氨基)-6，7，8，9_四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-(2-丙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((3， 3-二甲基丁-2-基)氨基)-6，7，8，9_四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3， 5- 二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-((环己基甲基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺； 1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-( 二(环己基甲基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-((5-氯噻吩-2-基)甲基)氨基_6，7，8，9-四氢-5!1-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3， 5- 二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-((2-羧基苯基)甲基)氨基-6，7，8，9-四氢-5!1-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-((3-溴苯基)甲基)氨基_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-( 二甲基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-(环丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-(3-戊基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((2， 2-二甲基丙基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3， 5- 二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-( 二(环戊基甲基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯_2_基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-((环戊基甲基)氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺； 1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-( 二(二环[2. 2. 1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6，7，8，9_四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5!1-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-(( 二环 [2. 2. 1]庚-2-烯-5-基甲基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(3-甲基丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-( 二 (3-甲基丁基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5!1-苯并[7]轮烯 _2_ 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c] 1 嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-(2-乙基丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6, 7- 二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[l，2-c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-( 丁 -2-烯基氨基)-6，7，8，9_ 四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1!1-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6，7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪 _3_ 基)-N3-((7S)-7-( 丁基 (丁-2-烯基)氨基)-6，7，8，9_ 四氢-5H-苯并[7]轮烯 _2_ 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N5-((7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-6，7，8，9_四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1!1-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-氨基-6，7，8，9-四氢 _5H_ 苯并[7]轮烯 _2_ 基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3- ((7S) -7- ( 二甲基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-( 二乙基氨基)-6，7，8，9-四氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-( 二丙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-( 二(环丙基甲基)氨基)-6，7，8，9_四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1!1-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-( 二(3-甲基丁基)氨基)-6，7，8，9_ 四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1!1-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3- ((7S) -7-(环丁基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(环己基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-((甲基乙基)氨基)-6，7，8，9_四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1!1-1，2，4-三唑-3，5-二胺；1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3- ((7S) -7-(环戊基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺；以及1-(6,7- 二氢-5H-吡啶并[2，，3，:6,7]环庚三烯并[l，2_c]哒嗪-3-基)-N3-((7S)-7-(2-丁基氨基)-6，7，8，9-四氢 _5H_ 苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3，5-二胺。
4.根据权利要求1-3中任意一项的所述方法，其中，所述一种或多种化疗剂选自由抗代谢药物，烷化剂，配位化合物，钼配合物，DNA交联化合物，转录酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，蛋白激酶抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，DNA小沟结合化合物，长春花碱，紫杉烷，抗肿瘤抗生素，激素，芳香酶抑制剂，酶，生长因子受体抗体，细胞因子，细胞表面标记抗体，组蛋白去乙酰酶抑制剂，热休克蛋白90抑制剂，B细胞淋巴瘤/白血病-2抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体组成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述一种或多种化疗剂选自由二氯甲基二乙胺， 环磷酰胺，异环磷酰胺，马法兰，苯丁酸氮芥，乙亚胺，甲基三聚氰胺，甲基苄胼，达卡巴嗪， 替莫唑胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，甲氨蝶呤，氟脲嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，阿糖胞苷，巯嘌呤，氟达拉滨，克拉屈滨，硫鸟嘌呤，硫唑嘌呤，长春碱，长春新碱，紫杉醇，多西紫杉醇，秋水仙素，放线菌素D，柔红霉素，博莱霉素，L-天门冬酰胺酶，顺钼，卡钼， 奥沙利钼，强的松，地塞米松，氨鲁米特，福美司坦，阿那曲唑，乙酸羟孕酮，安宫黄体酮，三苯氧胺，安吖啶，米托蒽醌，拓扑替康，伊立替康，喜树碱，阿昔替尼，博舒替尼，西地尼布，达沙替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替尼，来他替尼，尼洛替尼，司马沙尼，舒尼替尼，凡德他尼，瓦他拉尼，抗人类表皮生长因子受体2抗体，干扰素- α，干扰素-Y，白细胞介素_2，粒-巨噬细胞集落刺激因子，抗细胞毒T淋巴细胞抗原-4抗体，利妥昔单抗，抗 ⑶33抗体，MG⑶0103，伏立诺他，17-AAG，沙利度胺，雷利度胺，雷帕霉素，CCI-779，索拉非尼，阿霉素，吉西他滨，马法兰，硼替佐米，ΝΡΙ052,吉妥单抗，阿仑单抗，替伊莫单抗，托西莫单抗，碘131托西莫单抗，曲妥珠单抗，贝伐单抗，利妥昔单抗和抗肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体死亡受体抗体组成的组。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，所述Axl抑制剂和所述一种或多种化疗剂同时给药。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，所述Axl抑制剂和所述一种或多种化疗剂依次给药。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，所述癌症是转移癌。
全文摘要
本发明涉及对患者进行预防、治疗或应对癌症，优选是转移癌的方法。该方法包括给药有效量的Axl抑制剂，以及组合给药有效量的一种或多种化疗剂。
文档编号A61K31/00GK102281875SQ201080004818
公开日2011年12月14日 申请日期2010年1月15日 优先权日2009年1月16日
发明者D·G·帕扬, S·霍兰, 等泰道 申请人:里格尔药品股份有限公司