专利名称：作为nk3受体拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法
作为NK3受体拮抗剂的脈啶衍生物本发明涉及式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体
权利要求
1.式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体
2.权利要求1的式Ia化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体
3.权利要求1的式Λ化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体
4.权利要求1的式Ic化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体变异构体
5.权利要求2的式Ia化合物，其中Ar1为6元杂芳基且Ar2为芳基。
6.权利要求5的式Ia化合物，其中所述化合物为[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶_2_基氧基甲基)-哌啶-1-基]-W-(3-甲基-[1，2，4]巧i 二唑-5-基)-苯基]-甲酮，[(3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)-4- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]44-(3-甲基-[1，2，4]巧f 二唑-5-基)-苯基]-甲酮{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基-[1，2，4] P恶二唑-3-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}44-(3-甲基-[1，2，4]气§二唑-5-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}44-(5-甲基-[1，2，4]巧§二唑-3-基)-苯基]-甲酮，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-[4- (3-甲基-[1，2，4]喷二唑-5-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-[4- (5-甲基-[1，2，4] 口恶二唑-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，6-{(S)-l-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1- ‘-氟-联苯 _4_ 羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_烟腈，或[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶_2_基氧基甲基)-3-(3，4_ 二氟-苯基)_哌啶-1-基]44-(3-甲基-[1，2，4] P恶二唑-5-基)-苯基]-甲酮。
7.权利要求2的式Ia化合物，其中Ar1和Ar2均为6元杂芳基。
8.权利要求7的式Ia化合物，所述化合物为{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6_甲基-哒嗪-4-基)-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6_甲基-哒嗪-4-基)-甲酮，或6-{(S)-l-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(6-甲基-哒嗪 _4_ 羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_烟腈。
9.权利要求3的式Λ化合物，其中Ar1为6元杂芳基且X为-N(SO2CH3)。
10.权利要求9的式Λ化合物，所述化合物为{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲磺酰基-哌嗪-1-基)_甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-ι-基甲磺酰基-哌嗪-ι-基)-甲酮，6- {⑶-1- [ (3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪羰基)_哌啶-4-基]-乙氧基}_烟腈。
11.权利要求4的式Ic化合物，其中Ar1为6元杂芳基且Y为NR7，。
12.权利要求11的式Ic化合物，所述化合物为{4- [ (3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)-4- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-环丙基)_甲酮，{4- [ (3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)~4~ (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-环丙基)-甲酮，(4- {(3SR，4SR) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (SR) -I- (5-氯代-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮，(4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_哌啶-1-基)-(1-甲基-环丙基)_甲酮，(4- {(3R，4R) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (R) -I- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-(1-甲基-环丙基)_甲酮，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氢-2H- [1，2 ‘]联吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_3，4，5，6-四氢-2!1-[1，2']联吡啶-5’ -甲腈，6-(⑶-1- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1- [1- (1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氢-2H-[1，2']联吡啶-5，-甲腈，{4- [ (3SR，4SR) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-ι-基}-(ι-甲基-环丙基)_甲酮，4- [ (3S，4S) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-I-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3']联吡啶 _6，-甲腈，4-[ (3S，4S) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-羰基]-3，4，5， 6-四氢-2H-[1，2']联吡啶-5’-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (3，4- 二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氢-2H-[1，2']联吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氢-2H- [1，2 ‘]联吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) + (4-氰基-苯氧基)-乙基]-哌啶+羰基}-3，4，5，6_ 四氢-2H-[1，2']联吡啶-5，-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氢-2H-[1，2']联吡啶-5’ -甲腈，4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-l-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶羰基}-3，4，5，6_ 四氢-2H-[1，2']联吡啶-5，-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (3,4- 二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶羰 基}-3，4，5，6_ 四氢-2H-[1，2']联吡啶-5，-甲腈，4- [ (3S，4S) -4- [(S)-I-(4-氯代-苯氧基)-乙基]_3_ (4-氯代-苯基)_哌啶羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶-5，-甲腈，4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-l-(3-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_ 四氢-2H-[1，2']联吡啶-5，-甲腈，4- [ (3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- ((S)-1-p-甲苯基氧基-乙基)_哌啶羰基]_3， 4，5，6_四氢-2H-[1，2']联吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (5-甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氢-2H-[1，2']联吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氢-2H-[1，2']联吡啶-5’ -甲腈，4- [ (3S，4S) -4- [ (S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]_3_ (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶-5’ -甲腈，{4- [ (3S，4S) -4- [(S)-I-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-环丙基)_甲酮，4- [ (3S，4S) -4- [ (S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]_3_ (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]_3，4，5，6-四氢-2!1-[1，2']联吡啶-5’ -甲腈，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (3,4- 二氟-苯基)-1-[1- (1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-烟腈，或4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (SR) -I- (5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2 ‘]联吡啶-5’ -甲腈。
13.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括 使下式化合物
14.权利要求1-12中任一项所要求保护的化合物，是通过权利要求13的方法或等同方法制备的。
15.药物，该药物含有一或多个权利要求1-12中任一项所要求保护的化合物和药学上可接受的赋形剂。
16.权利要求15的药物，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)。
17.权利要求1-12中任一项所要求保护的化合物在制备用于治疗下列的疾病的药物中的用途抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)
18.前面所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、光学异构体或互变异构体。在式I中，Ar1为芳基或6元杂芳基；Ar2为芳基或6元杂芳基；R1为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或氰基；R3为氢或低级烷基；R4为氢、低级烷基、任选被卤素取代的苯基，或者为任选被低级烷基取代的5元杂芳基，或者为任选被卤素取代的芳基；为6元杂环基团，其中X为-N(SO2CH3)；R6为氢；Y为-N(R7’)-；R7’为任选被氰基取代的6元杂芳基，或C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；n为1；m为1；o为1；p为1；s为0；t为1；u为1。已经发现，这些化合物对于NK-3受体拮抗剂有高活性，可以用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意力缺乏多动症(ADHD)。
文档编号A61P25/22GK102282139SQ201080004810
公开日2011年12月14日 申请日期2010年1月19日 优先权日2009年1月30日
发明者C·雷默, H·拉特尼, H·柯纳斯特, M·内特科文, W·维菲安 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司