专利名称：治疗肠易激综合征(ibs)的方法
治疗肠易激综合征(IB幻的方法相关申请
本申请要求2009年9月13日提交的US 61/M1，945、2009年11月18日提交的US 61/262，475、和2010年4月四日提交的US 61/329，511的权益，并且是2009年2月洸日提交的12/393,979的CIP，其全部内容通过引用明确并入本文。
背景技术：
利福昔明(INN ；參见The Merck Index, XIII Ed. , 8304)是ー种属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑利福霉素的抗生素。利福昔明发挥其广泛的抗菌活性，例如在胃肠道中抑制局部胃肠細菌，该细菌引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、 克罗恩病和/或胰腺功能不全。已有报道，利福昔明的特征是可忽略的全身吸收，原因在于其化学和物理学性质(Pescombe J. J. #"X Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in heal thy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14_ (2), 51-56，(1994))。发明概述
本文公开了预防、改善和/或治疗肠病(BD)的方法。通常，可受益于利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)治疗的受试者包括对于BD易感的那些、有活跃(active)或急性疾病的那些以及由ー种或多种BD缓解的那些。BD包括，例如，肠易激综合征(IBS)、腹泻占主导的肠易激综合征(dIBS)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠细菌过度生长、 慢性胰腺炎、胰腺功能不全、结肠炎、憩室病和/或肝性脑病。可特別受益于此治疗的受试者包括是IBS或者可罹患IBS或对IBS易感的那些。在ー个方面，本文提供了具有持久抗生素应答的治疗肠病(BD)的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗有效量的利福霉素类抗生素、在治疗约1至约M周之后选择对治疗有应答的受试者、以及从治疗中排除应答的受试者，其中在排除治疗后存在持久性应答。在ー个方面，本文提供了治疗肠病(BD)的方法，其包括给有需要的受试者施用 550 mg利福昔明TID，从而治疗BD。在一个实施方案中，所述肠病包括肠易激综合征(IBS)。在一个实施方案中，所述肠病包括腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)。在一个实施方案中，所述肠病包括肝性脑病。在另ー实施方案中，肝性脑病(HE)将被施用利福霉素类抗生素达约观天周至M 个月。在治疗HE中，所述利福霉素类抗生素可以施用必要长的时间，例如，达12个月及更长，或者达到受试者的整个生存期，例如，在怀疑或诊断具有HE之后。在--个实施方案中，至少50%的患者应答。
在--个实施方案中，所述治疗有效量包含约25 mg至约6000 mg。
在--个实施方案中，所述治疗有效量包含阳0 mgTID。
在--个实施方案中，所述治疗有效量包含阳0 mgBID。
在--个实施方案中，所述治疗有效量包含600 mgTID。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含600 mg BID。在一个实施方案中，所述治疗有效量包含1650 mg/天。在一个实施方案中，所述BD包括腹泻占主导的肠易激综合征(dIBS)。在一个实施方案中，所述BD包括交替-占主导的(alternating-predominant)肠易激综合征。在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括式I化合物。在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。在一个实施方案中，所述BD包括交替-占主导的肠易激综合征。在一个实施方案中，受试者在选择之前被治疗约7天至约4周。 在一个实施方案中，所述受试者在对所述利福霉素类抗生素应答后即选择。在一个实施方案中，所述受试者在确认对所述利福霉素类抗生素应答时选择。在一个实施方案中，所述持久性应答包括至少约1至约M周的症状充分缓解。在一个实施方案中，所述持久性应答包括至少约1至约5周的症状充分缓解。在一个实施方案中，症状包括所有BD症状或腹胀的ー种或多种。在一个实施方案中，BD症状充分缓解包括BD症状的減少。在一个实施方案中，所述BD症状的减少是基于基线症状的减少。在一个实施方案中，基线症状是在治疗之前确立的。在一个实施方案中，BD症状充分缓解包括当询问包括或类似于以下问题时来自受试者的‘是’应答“在过去7天，你的BD症状的你的症状是否有充分缓解？”在一个实施方案中，BD症状充分缓解包括如果询问他们是否有BD症状充分缓解时来自受试者的肯定应答(例如，是)。在一个实施方案中，BD症状包括下列的ー种或多种痉挛、疼痛、腹泻、便秘、块状便、水样便、经常性粪便生成、腹痛、腹部不适和/或便急。在一个实施方案中，其中腹胀症状充分缓解包括腹胀症状的減少。在一个实施方案中，其中所述腹胀症状的减少是基于基线症状的減少。在一个实施方案中，基线症状是在治疗之前确立的。在一个实施方案中，腹胀症状充分缓解包括当询问包括或类似于以下问题时来自受试者的‘是’应答“在过去7天，你的腹胀症状是否有充分缓解？”在一个实施方案中， BD症状充分缓解包括如果询问他们是否有腹胀充分缓解时来自受试者的肯定应答(例如， 是)。在一个实施方案中，腹胀症状包括下列症状的ー种或多种腹部饱胀感、腹胀、气胀或膨胀。在一个实施方案中，BD包括下列的ー种或多种肠易激综合征(IBQ、失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、结肠炎、憩室病、肝性脑病和/或结肠袋炎。在一个实施方案中，BD还可包括下列的ー种或多种纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CM)、抑郁症、注意缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MQ和/或系统性红斑狼疮 (SLE)。在ー个方面，本文提供了治疗男性肠病(BD)的方法，其包括给有需要的男性施用治疗有效量的利福昔明。
在ー个方面，本文提供了治疗女性肠病(BD)的方法，其包括给有需要的女性施用治疗有效量的利福昔明。在一个实施方案中，所述方法进ー步包括确定受试者的性別以及给男性受试者施用所述治疗有效量。在一个实施方案中，所述方法进ー步包括确定受试者的性別以及给女性受试者施用所述治疗有效量。在一个实施方案中，所述方法进ー步包括确定男性受试者的症状缓解以及如果症状仍然未解決则施用第二疗程的利福昔明治疗。在ー个方面，本文提供了在男性中治疗由于BD的腹胀的方法，其包括给有需要的男性施用治疗有效量的利福昔明。在ー个方面，本文提供了在老年受试者中治疗BD的方法，其包括给有需要的老年受试者施用治疗有效量的利福昔明、确定老年受试者中症状缓解以及如果症状未解决则施用第二疗程的利福昔明治疗。如本文使用的，老年受试者是指例如年龄大于65岁的受试者、年龄约50岁或更大的受试者、年龄约55岁或更大的受试者、年龄约60岁或更大的受试者、或者年龄约70岁或更大的受试者。如本文使用的“长期持续的疾病”是指例如受试者罹患该疾病达约4至约10或更多年，或者受试者罹患该疾病约5年至约10年，或者受试者罹患该疾病约5年至约20年或更长。在ー个方面，本文提供了针对BD预测对利福昔明治疗应答的方法，其包括评价罹患BD的受试者以及给一个或多个受试者施用治疗有效量的利福昔明，所述受试者经确定为老年(有长期的BD)男人或者基线严重度为轻度至中度的那些。在ー个方面，本文提供了治疗老年受试者中的BD的方法，其包括给有需要的老年受试者施用治疗有效量的利福昔明。如本文应用的，老年受试者指例如65岁或更老的受 1 式书O在一个实施方案中，该方法进ー步包括确定(根据临床数据)受试者是否会对治疗有积极应答。在一个实施方案中，该确定是根据下列的一种或多种进行的受试者年齢、 受试者BD持续时间、性別、或BD的基线严重度。在一个实施方案中，所述临床数据提供于药物产品上的标签中。在一个实施方案中，该方法进ー步包括确定(根据临床数据)受试者是否会对治疗有积极应答。在一个实施方案中，该确定是根据下列的一种或多种进行的受试者年齢、 种族或性別。在一个实施方案中，所述临床数据提供于药物产品上的标签中。在一个实施方案中，如果受试者是男性，则有应答的预期。在一个实施方案中，如果受试者是老年，则有应答的预期。在一个实施方案中，如果受试者有长期持续的疾病，则有应答的预期。在一个实施方案中，该方法进ー步包括确定(根据临床数据)受试者是否会对治疗有积极应答。在一个实施方案中，该确定是根据下列的一种或多种进行的受试者年齢、 种族或性別。在一个实施方案中，所述临床数据提供于药物产品上的标签中。在一个实施方案中，基线严重度确定包括7-点Lickert评分表(scale)。在一个实施方案中，所述方法进ー步包括告知该受试者应答的可能性。在一个实施方案中，受试者应答的可能性随年龄以及BD持续时长而增加。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含约100 mg至约6000 mg ；550 mg TID ；550 mg BID ；600 mg TID ；600 mg BID ；或 1650 mg。在ー个方面，本文提供了治疗BD的方法，其包括提供包含利福霉素类抗生素的容器，其中该容器包括印刷标签，其描述了持久抗生素应答并建议选择在从治疗中排除之后对治疗应答具有持久性应答的受试者；以及从该容器中给该受试者施用利福昔明。在ー个方面，本文提供了治疗BD的方法，其包括提供包含利福昔明的容器，其中该容器包括印刷标签，其描述了施用说明书；以及从该容器中给该受试者施用利福昔明以治疗BD。在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。在ー个方面，本文提供了用于治疗BD的试剂盒，其包括包含利福霉素类抗生素的容器以及标签，该标签描述了施用治疗有效量的抗生素在对该治疗有应答的受试者中导致持久性应答。在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素是利福昔明。在一个实施方案中，所述标签描述了不利事件，其包括下列的ー种或多种感染和侵袭、胃肠道病症、神经系统病症、以及肌肉骨骼和结缔组织病症。在一个实施方案中，所述标签描述了用所述利福霉素类抗生素治疗的时长，从而根据标签说明如果健康护理专业人员开具所述利福霉素类抗生素处方则根据对治疗的应答选择受试者。在一个实施方案中，所述标签描述了用所述利福昔明治疗的时长，从而根据标签说明如果健康护理专业人员开具所述利福霉素类抗生素处方则根据对治疗的应答选择受
1式,O在一个实施方案中，所述标签描述了用所述利福霉素类抗生素治疗的时长，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具所述利福霉素类抗生素处方则从治疗中排除受
1式,O在一个实施方案中，所述标签描述了用所述利福昔明治疗的时长，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具所述利福霉素类抗生素处方则从治疗中排除受试者。在ー个方面，所述利福霉素类抗生素包括下列的ー种或多种利福昔明，或者利福昔明的α型、β型、Y型、S型、ε型、ζ型、η型、α-干型、t型、β 型、β _2型、 ε -干型、甲磺酸型或无定型，以及药学可接受的载体。利福昔明可以配制成药物组合物。 在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。在一个实施方案中，该药物組合物进ー步包含赋形剂。根据另ー实施方案，该赋形剂包括下列的ー种或多种稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂。在另ー实施方案中，所述组合物被配制成供选择的包衣和未包衣片剂、硬和软胶囊剂、包糖衣丸、锭剂、糯米纸剂(wafer sheets)、丸剂和在封闭包装中的散剂。在一个实施方案中，该组合物被配制成供用于局部使用。根据另ー实施方案，所述肠相关病症是下列的ー种或多种肠易激综合征(IBS)、 腹泻占主导的肠易激综合征(dIBS)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、结肠炎、憩室病、肝性脑病和/或结肠袋炎 ^pouchitis)ο
根据ー个方面，本文提供了改善BD受试者的QOL指标(measure)的方法，其包括施用利福昔明。根据ー个方面，本文提供了改善BD受试者的QOL指标的方法，其包括施用利福霉素类抗生素。在一个实施方案中，利福昔明被施用14天。在一个实施方案中，在施用利福昔明后改善了包括烦躁不安、身体印象、健康忧虑、社会反应和关系的生活质量(QOL)指标的ー种或多种。在一个实施方案中，选择包括遵循药物产品的包装插页上的给药说明。在一个实施方案中，所述包装插页指示施用所述利福霉素类抗生素达14天。在一个实施方案中，排除包括指导受试者遵循药物产品的包装插页上的给药说明。在一个实施方案中，所述包装插页指示施用所述利福霉素类抗生素达14天。在一个实施方案中，所述包装插页指示施用所述利福昔明达14天。在一个实施方案中，所述产品包含550 mg标示用于治疗肠易激综合征的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含550 mg标示用于治疗肝性脑病的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含600 mg标示用于治疗肠易激综合征的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含600 mg标示用于治疗肝性脑病的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含550mg标示用于治疗肠易激综合征、旅行者腹泻或肝性脑病的ー种或多种的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含550mg的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含600mg的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含200mg的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含400mg的利福昔明。在一个实施方案中，所述产品包含400mg的利福昔明BID。在一个实施方案中，所述产品包含400mg的利福昔明TID。在一个实施方案中，该方法进ー步包括在施用所述利福霉素类抗生素之前通过遗传学描绘该受试者BD的风险以确定受试者的BD风险，以及选择给有风险的受试者施用利福霉素类抗生素。在一个实施方案中，确定风险包括确定下列的ー种或多种的多态性Nod2、CFTR、 CARD15、rs6822844、rs2305767、rs6822844、8q24 区域；Marker :rs6983267、L0C727677、 IL23R(1)、NKX2-3、5pl3 区域、PTPN2、MST1、IRGM、IL23R(2)或 10q21 区域。根据ー个方面，本文提供了为症状性腹泻占主导的肠易激综合征(dIBQ提供急性治疗的方法，该方法包括给有需要的受试者施用1650 mg/天利福昔明达14天，其中14 天之后从治疗中排除所述受试者产生持久性应答。在一个实施方案中，所述1650 mg是以550mg每天三次施用的。根据ー个方面，本文提供了为失控性腹泻占主导的肠易激综合征(dIBQ提供急性治疗的方法，该方法包括给有需要的受试者每天施用^Omg利福昔明两或三次达2周，其中2周之后从治疗中排除所述受试者产生持久性应答。在一个实施方案中，所述治疗提供了 dIBS的症状性缓解。在一个实施方案中，药物产品的包装插页警告不利事件，包括，例如，感染和侵袭、 胃肠道病症、神经系统病症、以及肌肉骨骼和结缔组织病症。在另ー实施方案中，本发明提供了治疗与肠易激综合征(dIBQ关联的腹痛的方法，其通过给有需要的受试者施用550 mg利福昔明TID实施，从而治疗腹痛肠易激综合征 (IBS)。在一个实施方案中，IBS是腹泻-占主导的IBS。在另ー实施方案中，IBS是交替 -占主导的IBS。在--个实施方案中，治疗IBS包括治疗IBS痗:痛症状。
在--个实施方案中，IBS疼痛症状包括腹痛。
在--个实施方案中，治疗IBS疼痛症状包括疼痛的充分缓解。
在--个实施方案中，疼痛的充分缓解包括疼痛症状的減少。
在--个实施方案中，疼痛的减少包括基于基线症状的減少。
在--个实施方案中，基线症状在治疗前确立。
在--个实施方案中，预测具有长于20年糖尿病史的受试者对利福昔明有反应。
本发明的其它实施方案公开于下文。
图1显示在非治疗随访期间IBS症状持续充分缓解的图。图2显示在非治疗随访期间腹胀症状持续充分缓解的图。图3显示用利福昔明治疗以显示持久性应答的提出的研究设计。图4显示IBS症状充分缓解的图解結果。图5显示腹胀症状充分缓解的結果。图6显示用利福昔明治疗后基于基线的腹胀症状的变化的結果。图7显示3至6周的IBS分析。图8显示3至6周的IBS腹胀数据。图9显示3至6周的IBS —致性数据。图10显示整个3个月研究的IBS数据。图11显示前4周IBS症状的缓解。图12显示前2周IBS症状的缓解。图13显示1至12周的每日IBS症状。发明详述
禾Ij 福昔明(USAN, INN ；參见 The Merck Index, XIII Ed. , 8304，CAS No. 80621-81-4), (2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E) -5, 6，21，23，25 五羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2, 7_(环氧十五-(1，11，⑶三烯亚胺基)苯并呋喃并(4，5-e)吡啶并(1，2，_a)苯并咪唑-1，15(2H)_ ニ酮，25-乙酸盐)是从利福霉素0制备的半合成抗生素。利福昔明是属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑利福霉素的分子。利福昔明发挥广泛的抗菌活性，例如，在胃肠道中对抗局部胃肠細菌，该细菌引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病和/或胰腺功能不全。利福昔明还描述于意大利专利IT 1154655和EP 0161534。欧洲专利01615；34公开了使用利福霉素0作为起始物质制备利福昔明的方法(The Merck Index, XIII Ed.， 8301)。与 USSN 11/658, 702 ；USSN 61/031, 329；USSN 12/119, 622 ；USSN 12/119, 630 ； USSN 12/119, 612 ；USSN 12/119, 600 ；USSN 11/873，841 ；出版物 WO 2006/094662 ；和 USSN 12/393012 —祥，US 7，045，620 Bl公开了利福昔明的多晶型形式。此处提及的申请和专利以其全部内容通过引用并入本文，用于全部目的。利福霉素类抗生素是例如具有式I结构的化合物
权利要求
1.治疗肠易激综合征(IBS)的方法，包括向有需要的受试者施用阳0 mg的利福昔明TID， 从而治疗肠易激综合征(IBS)。
2.权利要求1所述的方法，其中所述IBS是腹泻-占主导的IBS。
3.权利要求1所述的方法，其中所述IBS是交替-占主导的IBS。
4.权利要求1所述的方法，其中对受试者施用利福昔明约14日至约对个月。
5.权利要求1所述的方法，其中治疗IBS包括治疗ー种或多种IBS症状或腹胀的IBS症状。
6.权利要求5所述的方法，其中所述治疗ー种或多种IBS症状是基于基线症状的减轻。
7.权利要求6所述的方法，其中基线症状在治疗之前确立。
8.权利要求6所述的方法，其中IBS症状的充分缓解包括当询问包括以下的问题时来自受试者的‘是’应答“在过去7天，你的IBS症状的你的症状是否有充分缓解？”。
9.权利要求8所述的方法，其中IBS症状的充分缓解包括如果询问他们是否有IBS症状充分缓解时来自受试者的肯定应答。
10.权利要求1所述的方法，其中IBS症状包括下列的ー种或多种痉挛、疼痛、腹泻、 便秘、块状便、水样便、经常性粪便生成、腹痛、腹部不适、便急或里急后重。
11.权利要求5所述的方法，其中腹胀症状的充分缓解包括腹胀症状的減少。
12.权利要求11所述的方法，其中所述腹胀症状的减少是基于基线症状的減少。
13.权利要求12所述的方法，其中基线症状在治疗之前确立。
14.权利要求13所述的方法，其中腹胀症状的充分缓解包括当询问包括以下的问题时来自受试者的‘是’应答“在过去7天，你的腹胀的IBS症状是否有充分缓解？”。
15.权利要求14所述的方法，其中IBS症状的充分缓解包括如果询问他们是否有腹胀的IBS症状充分缓解时来自受试者的肯定应答。
16.治疗女性中的IBS的方法，包括向有需要的女性施用治疗有效量的利福昔明。
17.权利要求16所述的方法，进ー步包括确定受试者的性別和向女性受试者施用治疗有效量。
18.治疗女性中IBS引起的腹胀的方法，包括向有需要的女性施用550mg的利福昔明TID。
19.治疗老年受试者中的IBS的方法，包括向有需要的老年受试者施用550mg的利福昔明TID，从而治疗老年受试者中的IBS。
20.权利要求53所述的方法，其中老年受试者包括65岁或年龄更大的受试者。
21.治疗受试者中的IBS的方法，包括向有需要的受试者施用550mg的利福昔明TID， 其中所述受试者进ー步包括确定受试者的种族。
22.权利要求21所述的方法，其中所述受试者确定为非白种人。
23.用于治疗IBS的试剂盒，包括包含利福昔明的容器以及标签，该标签描述了施用治疗有效量的利福昔明导致IBS的治疗。
24.权利要求23所述的试剂盒，其中所述标签进ー步包含关于根据年龄、性别或种族开具利福昔明的说明。
25.用于治疗患有皮肤或皮下组织病症的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的利福霉素。
26.权利要求1-25的任一项所述的方法，其中治疗是通过下列任ー项的改善确定的 每周IBS总体症状，每周腹胀的IBS症状，IBS每日评估症状，毎日IBS总体症状，毎日腹胀的IBS症状，或毎日腹痛的IBS症状。
27.治疗与肠易激综合征(IBQ有关的腹痛的方法，包括 向有需要的受试者施用阳0 mg的利福昔明TID，从而治疗腹痛肠易激综合征(IBS)。
28.权利要求27所述的方法，其中所述IBS是腹泻-占主导的IBS。
29.权利要求27所述的方法，其中所述IBS是交替-占主导的IBS。
30.权利要求1所述的方法，其中治疗IBS包括治疗疼痛的IBS症状。
31.权利要求1所述的方法，其中所述疼痛的IBS症状包括腹痛。
32.权利要求31所述的方法，其中治疗疼痛的IBS症状包括疼痛的充分缓解。
33.权利要求32所述的方法，其中疼痛的充分缓解包括疼痛症状的減少。
34.权利要求33所述的方法，其中所述疼痛的减少包括基于基线症状的減少。
35.权利要求34所述的方法，其中基线症状在治疗前确立。
36.权利要求1所述的方法，其中具有不超过20年糖尿病史的受试者预期对利福昔明治疗有应答。
全文摘要
本发明提供了新的方法和试剂盒，其用于治疗IBS、治疗女性中的IBS、治疗老年受试者中的IBS和治疗非白种人受试者中的IBS。
文档编号A61K39/395GK102596250SQ201080050984
公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月13日 优先权日2009年9月13日
发明者E.博尔泰, W.福布斯 申请人:萨利克斯药品有限公司