专利名称：一种匹维溴胺的制备工艺改进方法
技术领域：
本发明涉及一种肠易激综合征治疗药物的制备，尤其涉及高选择性钙离子拮抗剂 匹维溴胺的制备工艺改进方法。
背景技术：
匹维溴胺为高选择性钙离子拮抗剂，化学名为4-[(2_溴代-4，5_ 二甲氧基苯基) 甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，结构式
为
权利要求
1. 一种匹维溴胺的制备工艺改进方法，其特征在于包括以下步骤 (1)诺卜醇和卤化剂发生置换反应制备2- -卤乙基)-6，6_ [3·1·1]-2-庚烯(中间体II)甲基双环II其中中间体II中X代表卤素F、C1、Br、I ；
2.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 为乙醚、DMF、丙酮、苯和甲苯中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求2所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 为甲苯或DMF。
4.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷和卤化亚砜中的一种或一种以上的混合物。
5.如权利要求4所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 三氯化磷、三溴化磷和氯化亚砜中的一种。
6.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 卤化剂的摩尔比为1 1.05。
7.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 钾或钠。
8.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 中间体 II = 0. 3 0. 34mol 0. Imol0
9.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 钯碳或雷内镍。
10.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 醇、乙醇和丙醇中的一种。
11.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 为1. 01 X IO5Pa,反应温度为50 60°C，反应时间为5 8小时。
12.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤
13.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤 PH值为8. 5 9. 5。
14.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤IV 吗啉碱=Imol1. Imol 1. 5 2. 5mol。
15.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤G 氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或一种以上的混合物。中反应溶剂 中反应溶剂 中卤化剂为 中卤化剂为 中诺卜醇和 中碱金属为 中碱金属 中催化剂为 中溶剂为甲 中反应压力3)中中间体4)中反应液 4)中中间体中的碱为氢
16.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤(4)中的溶剂为 乙酸乙酯、氯仿、乙烷和环己烷中的的一种或一种以上的混合物。
17.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤(5)中的乙 酸3，4_ 二甲氧基苯甲醇溴=200ml 0. Imol 0.2_0.25mol。
18.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤(6)中的溶剂为 二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和DMF中的一种或一种以上的混合物。
19.如权利要求1所述的匹维溴胺制备工艺改进方法，其特征在于步骤(6)中的反应温 度为55 65°C，反应时间为8 12小时。
全文摘要
本发明的目的是提供一种匹维溴胺新的制备工艺改进方法，本发明采用新的合成工艺路线，起始原料廉价易得，反应条件更加温和，降低了对设备的要求，克服了传统方法反应条件苛刻，容易发生副反应，杂质难以除去等问题，更加有利于工业化生产，产品纯度达99.8％(HPLC检测)、最大杂质小于0.1％，符合《欧洲药典标准》第六版的要求。
文档编号C07D295/096GK102060807SQ20101061870
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者夏明军, 李安章, 肖月华, 赵志全, 高佃台 申请人:鲁南制药集团股份有限公司