专利名称：匹维溴胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种肠易激综合征治疗药物的制备，尤其涉及高选择性钙离子拮抗剂
匹维溴胺的制备方法。
背景技术：
匹维溴胺为高选择性钙离子拮抗剂，化学名为4_[(2-溴代-4，5_ 二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，结构式
为
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匹维溴铵在1975年首次上市，目前已在50多个国家销售，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收縮而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。 匹维溴胺是四价胺的复合物，关于匹维溴胺的合成有多种合成路线，《沈阳药科大学报》第25巻、第5期《匹维溴胺的合成》中介绍了国内外报道的3条路线，3条路线都是以诺卜醇为起始原料第l条是诺卜醇先氢化，与4-(2-氯乙基)吗啉縮合后，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得；第2条路线是诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉縮合，再氢化，然后与2-溴-4， 5- 二甲氧基溴苄反应制得；第3条路线是诺卜醇先氢化，与N- (2-羟乙基)吗啉縮合后，溴代，再与2-溴-4， 5- 二甲氧基溴苄反应制得。三条路线没有太大的区别，第3条路线多一步溴代从而使总收率降低，由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻，所以多用第2条路线，合成路线图如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
《化学研究与应用》第20巻第5期《肠易激综合征治疗药匹维溴胺的合成》也是采用第2条路线诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉縮合，再氢化，然后与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应制得。这几条路线均是以半合成中间体4-(2-氯乙基)吗啉或N-(2-羟乙基)吗啉发生縮合反应后，再与2-溴-4， 5- 二甲氧基溴苄反应，半合成中间体在市场上难以购买，成本较高，且氢化反应均是发生在与2-溴-4， 5- 二甲氧基溴苄反应之前，反应条件过于苛刻；再者中间体未经纯化处理，杂质过多引起副反应，终产品不易精制纯度低。
GB1351505、US3845048提供一种匹维溴胺的合成方法，以P _蒎烯为原料，与多聚甲醛縮合生成诺卜醇，再氢化制得二氢诺卜醇后，与氯乙基吗啉縮合，再与2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应，生成匹维溴胺，由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻(以雷内镍为催化剂，高温高压，180°C 200°C 、65 100atm下进行)，且产物收率较低，不利于工业化生产。 江西农业大学学报，2001，23 :116-120，《诺卜醇及其新型四员环类化合物分析》提供匹维溴胺中间体诺卜醇的制备方法，由天然P-蒎烯通过Prins反应合成诺卜醇，其方法主要有(1)以ZnCl2为催化剂，13 -蒎烯与甲醛在一定温度和压力下縮合；(2)不加催化剂，粉末状多聚甲醛和过量的P-蒎烯在密闭的反应釜内加热反应(IO(TC -120°C )，该方法对设备要求较高。 FR2097031提供一种制备匹维溴胺的方法，其中间体精制多是通过减压蒸馏取适当温度和压力下的馏分，达到提纯化合物的目的，操作繁琐，不易控制且收率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种匹维溴胺新的制备方法，此法选择新的工艺合成路线，
以更加廉价易得的起始原料入手反应，催化加氢放在最后一步反应，克服了常规方法反应条件苛刻，容易发生副反应，杂质难以除去等问题，应用此工艺路线具有降低原料成本，反应条件温和，产品纯度和收率有较大提高。 本发明通过以下技术方案实现 (1)诺卜醇和卤化剂发生置换反应制备2-(2_卤乙基)-6，6-二甲基双环-2-庚烯(中间体II)
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中中间体II中X代表卣素F、Cl、Br、 I ; 在溶剂存在下，加入诺卜醇，.搅拌滴加卤化剂，滴加完毕保温反应，反应完毕水洗，有机相干燥，减压蒸馏得油状物2-(2_卤乙基)-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]-2-庚烯(中间体II); 反应溶剂为乙醚、匿F、丙酮、苯、甲苯、二氧六环和乙腈中的一种或一种以上的混合物，优选甲苯、二氧六环和DMF中的一种或一种以上的混合物；卤化剂为氢卤酸、三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷和卤化亚砜中的一种或一种以上的混合物，优选氢碘酸、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三氯氧磷和氯化亚砜中的一种和一种以上混合物，更优选三氯化磷和三溴化磷中的一种或二者混合物；诺卜醇卤化剂=i : 1.05(摩尔比)、反应温度75t:
8(TC，反应时间为1. 5 2. 5小时。 (2)2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]_2-庚烯和溴乙醇碱金属化合物縮合
制备2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]-2-庚烯
溴乙醇+碱金属.
II III
其中中间体II中X代表卣素F、Cl、Br、 I ; 在反应器中加入溴乙醇，搅拌升温，分批加入活泼碱金属，反应完毕后，滴加中间 体2-(2_卤乙基)-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]-2-庚烯，滴加完毕后，保温搅拌反应，反应完 毕冷却，用碱液PH至7左右，倒入冰水，加入萃取剂萃取料液，干燥剂干燥，减压蒸馏的油状 物为2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]-2-庚烯。 本发明活泼性碱金属优选价格低廉的钾和钠中一种或二者混合物；碱金属反应物 加入前温度为55°C _651:，温度高反应速度加快，但温度过高因反应剧烈易发生危险；中
间体ii滴加完毕后，保温搅拌反应温度为sere -90°c ;调ra所用碱液为常用无机碱碳酸
钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的水溶液，优选10% _20%的碳 酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液，更优选10% _15%碳酸氢钠溶液。萃取剂为能溶解 反应生成物，且溶解性大于水，与水不互溶，可以为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类和醚类中 的一种或一种以上的混合物，如苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸 乙酯和乙醚中的一种或一种以上的混合物；干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠，碱金属 中间体II = 0. lmol : 0. 3mo1 0. 34mol，溴乙醇碱金属萃取剂=200ml : 0. 3 0. 34mol : 200ml ;反应时间为8 12小时。 (3) 3， 4- 二甲氧基苯甲醇和Br2发生溴代反应制备2_溴_4， 5_ 二甲氧基
H3CO
、^^0H ，\
H3CO
Br,
H3CO
Br
IV V
在反应瓶中加入乙酸，再加入3， 4- 二甲氧基苯甲醇，搅拌，滴加液溴与乙酸混和
液，反应产生的溴化氢碱液吸收，搅拌反应完毕，减压蒸去乙酸，所得固体重结晶，得固体中 间体2-溴-4， 5- 二甲氧基_苄基溴。 反应中乙酸3，4_ 二甲氧基苯甲醇(中间体IV):溴= 200ml : 0. lmol : 0. 2-0. 25mol，吸收溴化氢碱液通常为氢氧化钠、氢氧化钾等无机强碱水 溶液，液溴与乙酸混和液应缓慢加入反应瓶，滴加时间为50 60分钟，也可在加大乙酸溶 剂用量的情况下直接滴加液溴，此反应终点可用TLC检测控制，展开剂用石油醚乙酸乙 脂=4 : 1(体积比)，通常滴加完毕后再搅拌反应5 7小时，重结晶所用试剂为沸程60 9(TC的石油醚，2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴粗品(中间体V):石油醚=lg : 10ml，减
8压蒸馏温度为55 60。C，真空度^ 0. 09MP。 (4) 2-溴_4， 5- 二甲氧基-苄基溴和吗啉在碱性条件下发生縮合反应制备2_甲基
吗啉-4，5二甲氧基-溴苯(中间体VII)
H3CO
HN
H3CO
H3CO
H3CO
VI V VD 反应瓶中加入溶剂与吗啉，搅拌后加入碱，再加入中间体V(2_溴-4， 5- 二甲氧基_苄基溴)，升温后保温反应，反应完毕，水洗、分液，收集有机相并干燥，减压蒸馏得油状物2_甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯(中间体VII)。 反应溶剂应与水不互溶且对原料有很好的溶解性，为卤代烃、酯类、芳香烃和脂肪烃中的一种或一种以上混合物，优选乙酸乙酯、苯、甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或一种以上混合物；加入的碱为常用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或强碱弱酸盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等一种或一种以上混合物，以上碱可单独或任意比混和使用，使反应溶液呈弱碱性ra为8 9，保温反应温度为58 62°C ，保温反应时间为10 12小时，中间体V :吗啉碱=lmol : l 1.05mol : 1. 5 2. 5mol，中间体V :溶剂=lmol : 2500ml，干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。 (5)2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]_2-庚烯和2_甲基吗啉-4，5二甲
氧基_溴苯縮合制备中间体VIII
H3CO、
H3CO
Br一
vn m viii 将中间体111(2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]_2_庚烯)、中间体
VII (2-甲基吗啉-4， 5 二甲氧基-溴苯)、溶剂加入到反应瓶中，搅拌溶解，升温后保温反
应，有白色固体析出，反应完毕降至室温，过滤，烘干的类白色固体中间体。 反应溶剂可以为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、醚类、酮类、腈类有机试剂一种或
一种以上混合物，优选苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙
醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、乙腈和DMF中一种或一种以上混合物，更优选丙酮、环己烷
和乙酸乙酯中的一种或一种以上混合物；反应温度随试剂或溶剂的变化而不同，通常在
45°C -S(TC进行，优选55°C 70°C ;反应时间随反应条件的变化而变化，为6小时至15小
时，优选8小时至12小时；中间体III :中间体VII :溶剂=lmol : l 1.05mol : 2
2. 5L，干燥温度58 65°C。
(6)中间体VIII催化加氢制备匹维溴胺
<formula>formula see original document page 10</formula> 将中间体、溶剂、催化剂加入到氢化釜中，控制反应温度和压力，反应完毕，滤出催 化剂，滤液减压蒸干，重结晶，抽滤，烘干得匹维溴铵。 反应溶剂可以为酯类、醚类、酮类和醇类中的一种或一种以上混合物，优选乙酸乙 酯、丙酮、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇中的一种或一种以上混合物，更优选乙酸乙酯、丙 酮和乙醇中的一种或一种以上的混合物；催化剂为钯碳、雷内镍、钼等常用催化剂一种或一 种以上混合物；反应时间随温度和压力的增加而縮短，但过高的压力和温度会引起副反应 的发生，降低反应收率，反应压力为0. 2 0. 5MPa，温度为35°C 6(TC，优选反应压力为 0. 3 0. 4MPa，温度为45°C 55°C ;反应时间为5 8小时，重结晶所用溶剂为丙酮。
本发明的有益效果在于，通过选择适合制备产品的反应路线，反应条件更加温和， 操作简便，收率有较大提高，以更加廉价易得的起始原料入手反应，解决了直接利用半合成 中间体加大产品成本的缺点，更加有利于工业化生产，产品纯度达99. 8% (HPLC检测)、最 大杂质小于0. 18%，符合《欧洲药典标准》第五版的要求。
实施方式 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于 例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见 的改变和修饰也包含在本发明范围之内。 实施例l 2-(2-溴乙醇)-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]-2-庚烯的制备 在装有温度计的反应瓶中，加入200ml的干燥甲苯，加入40g (0. 24mol)诺卜醇，搅
拌，滴加三溴化磷25ml (0. 24mol)，滴加完毕继续搅拌10分钟，缓慢升温至80°C ，反应2小
时，加入50ml水，分液，取有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，露液减压蒸馏得油状物49. 5g，收
率90%。 实施例2 2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]-2-庚烯的制备 在装有温度计的500mL的四颈瓶中，加入200mL的溴乙醇，搅拌升温至6(TC，分批
加入7. 5g(0. 33mol)金属钠，在金属钠反应完毕之后，滴加23g (0. lmol)中间体2-(2-溴乙
基)-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]-2-庚烯，滴加完毕后，在8(TC-9(TC继续搅拌反应12小时，
停止反应，冷却，用10%碳酸氢钠溶液调节pH值至7左右，倒入500mL的冰水中，加入200mL
氯仿，分液，取有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得油状物25. 6g，收率88. 6% 。 实施例3 2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴的制备 在500ml的四口瓶中，加入200ml的乙酸，加入17g(0. lmol) 3， 4_ 二甲氧基苯甲醇，搅拌，滴加32g(0. 2mo1)溴，反应产生的溴化氢用碱液吸收，滴加完毕继续搅拌 6小时，减压蒸去乙酸，所得固体用石油醚重结晶，得固体26. 5g，，收率为85.2%， mp : 86. 1-86. 5°C。 实施例4 2-甲基吗啉-4， 5 二甲氧基_溴苯的制备在装有温度计的500mL的四颈瓶中，加入200mL的氯仿，加入8. 8mL(0. lmol)吗 啉，搅拌，加入31.8g(0. 3mol)无水碳酸钠，室温搅拌10分钟，加入31g(0. lmol)中间体 2-溴-4， 5- 二甲氧基-苄基溴，缓慢升温至6(TC反应12小时，加入200mL水，分液，取有机 相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得油状物29. 6g，收率93. 7% 。
实施例5将25.6g(0.094mo1)中间体2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3. 1. 1]_2_庚烯， 31. lg(0.098mo1)中间体2-甲基吗啉-4， 5 二甲氧基-溴苯，200ml无水丙酮加入到500ml 四颈瓶中，开搅拌使其溶解，水浴缓慢加热到59t:反应12小时，析出白色固体，自然降至室 温后抽滤，烘干得类白色固体48. 7g收率88. 2% 。
实施例6匹维溴铵的制备 将48. 7(0. 083mol)上步中间体，200ml无水乙醇，4. 87g5X钯碳加入到1L氢化釜 中，用氮气置换釜内空气三次，再用氢气置换氮气三次，在0. 4Mpa、5(TC条件下反应12小时 后，过滤，滤液蒸除乙醇后加入200ml无水丙酮搅拌，析出白色固体，过滤，烘干得45g产品， 收率92. l%，mp 181°C 182。C，纯度99. 75% (HPLC检测)、最大杂质0. 14% 。
权利要求
一种制备匹维溴胺的方法，其包括以下步骤(1)诺卜醇和卤化剂发生置换反应制备2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I；(2)2-(2-卤乙基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II)和溴乙醇碱金属化合物缩合制备2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I；(3)3，4-二甲氧基苯甲醇(中间体IV)和Br2发生溴代反应制备2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴(中间体V)(4)2-溴-4，5-二甲氧基-苄基溴和吗啉在碱性条件下发生缩合反应制备2-甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯(中间体VII)(5)2-溴乙氧基乙基-6，6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯和2-甲基吗啉-4，5二甲氧基-溴苯制备中间体VIII(6)中间体VIII催化加氢制备匹维溴胺F2008101885632C0000011.tif,F2008101885632C0000012.tif,F2008101885632C0000013.tif,F2008101885632C0000014.tif,F2008101885632C0000021.tif,F2008101885632C0000022.tif
2. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(1)中反应溶剂为乙醚、DMF、丙酮、苯、甲苯、二氧六环和乙腈中的一种或一种以上的混合物。
3. 如权利要求1或2所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(1)中反应溶剂为甲苯、二氧六环和DMF中的一种或一种以上的混合物。
4. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(l)中卤化剂为氢卤酸、三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷和卤化亚砜中的一种或一种以上的混合物。
5. 如权利要求4所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(1)中卤化剂为氢碘酸、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三氯氧磷和氯化亚砜中的一种和一种以上混合物。
6. 如权利要求5所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(1)中卤化剂为三氯化磷和三溴化磷中的一种或二者混合物。
7. 如权利要求1所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(1)中诺卜醇卤化剂=1 : 1.05(摩尔比)、反应温度75" 80"、反应时间为1.5 2. 5小时。
8. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)中碱金属为钾和钠中一种或二者混合物。
9. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)中碱金属反应物加入前温度为55°C -65t:，保温搅拌反应温度为80°C _90°C。
10. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)中所用碱液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的水溶液。
11. 如权利要求1、10所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)中所用碱液为10% -20%的碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液。
12. 如权利要求1、10、11所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)中所用碱液为10% _15%碳酸氢钠溶液。
13. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)中萃取剂为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类和醚类中的一种或一种以上的混合物。
14. 如权利要求1、13所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)中萃取剂为苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚中的一种或一种以上的混合物。
15. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
16. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(2)碱金属中间体II = 0. lmol : 0. 3mo1 0. 34mol，溴乙醇碱金属萃取剂=200ml : 0. 3 [0. 34mol : 200ml，反应时间为8 12小时。
17. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(3)中乙酸3，4-二甲氧基苯甲醇(中间体IV):溴=200ml : 0. lmol : 0. 2-0. 25mol。
18. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(3)中TLC检测控制，展开剂用石油醚乙酸乙脂=4 : i(体积比)。
19. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(3)重结晶所用试剂为沸程60 9(TC的石油醚，2-溴-4，5-二甲氧基-节基溴粗品(中间体V):石油醚=lg : lOml。
20. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(3)减压蒸馏温度为55 6(TC，真空度^ 0. 09MP。
21. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(4)反应溶剂为卤代烃、酯类、芳香烃和脂肪烃中的一种或一种以上混合物。
22. 如权利要求1、21所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(4)反应溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或一种以上混合物。
23. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(4)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾一种或一种以上混合物。
24. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(4)中保温反应温度为58 62"，保温反应时间为10 12小时。
25. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(4)中间体V :吗啉碱=lmol : l 1.05mol : 1. 5 2. 5mo1，中间体V :溶剂=lmol : 2500ml。
26. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(4)干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
27. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(5)反应溶剂为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、醚类、酮类、腈类一种或一种以上混合物。
28. 如权利要求27所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(5)反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、乙腈和DMF中一种或一种以上混合物。
29. 如权利要求28所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(5)反应溶剂为丙酮、环己烷和乙酸乙酯中的一种或一种以上混合物。
30. 如权利要求1所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(5)反应时间为6 15小时，反应温度为45。C -80°C。
31. 如权利要求1或30所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(5)反应时间为8 12小时，反应温度为55°C _70°C。
32. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(5)中间体III :中间体VII :溶剂=lmol : l 1.05mol : 2 2. 5L，干燥温度58 65°C。
33. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(6)反应溶剂为酯类、醚类、酮类和醇类中的一种或一种以上混合物。
34. 如权利要求33所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(6)反应溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇中的一种或一种以上混合物。
35. 如权利要求34所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(6)反应溶剂为乙酸乙酯、丙酮和乙醇中的一种或一种以上的混合物。
36. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(6)催化剂为钯碳、雷内镍和铂一种或一种以上混合物。
37. 如权利要求1所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(6)反应压力为0. 2 0. 5MPa，温度为35°C 60°C 。
38. 如权利要求37所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(6)反应压力为0.3 0. 4MPa，温度为45°C 55°C。
39. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(6)反应时间为5 8小时。
40. 如权利要求l所述的匹维溴胺制备方法，其特征在于步骤(6)重结晶所用溶剂为丙酮。
全文摘要
本发明涉及一种肠易激综合征治疗药物的制备，尤其涉及高选择性钙离子拮抗剂匹维溴胺的制备方法。该制备方法为诺卜醇卤化后与溴乙醇的碱金属化合物缩合，然后再与吗啉和2-溴-4，5-二甲氧基溴苄反应产物缩合后催化加氢制得。反应条件更加温和，操作简便，收率有较大提高，更加有利于工业化生产，产品纯度达99.8％(HPLC检测)、最大杂质小于0.18％，符合《欧洲药典标准》第五版的要求。
文档编号A61P1/00GK101759666SQ20081018856
公开日2010年6月30日 申请日期2008年12月17日 优先权日2008年12月17日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司