专利名称：：5-溴正戊酰溴的制法的制作方法
技术领域：
：本发明涉及有机化合物的制备方法。二、
背景技术：
s5-溴正戊酰溴是医药合成的中间体，用量巨大，但目前该产品经文献检索，未见文献报道，为新化合物，文献也没有给出该^S合物的具体合成工艺。三
发明内容本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种5-溴正戊酰溴的制法，流程简短，工艺简单，产品收率高，纯度高。本发明为实现上述目的所采用的技术方案是5-溴正戊酰溴的制法，具体分三步-第一步中间体I的合成在反应釜中加入原料间氯过氧苯甲酸和干燥氯仿，室温下缓慢加入原料环戊酮的千燥氯仿溶液，原料间氯过氧苯甲酸与环戊酮的摩尔比为1.2-2.5，加入完毕加热回流监控至环戊酮含量小于0.5%停止反应，然后进行后处理，得到中间体I粗口叩5第二步中间体II的合成在反应釜中加入原料中间体I，氢溴4酸及溴化钠，搅拌下升温至80-ll(TC，将浓硫酸缓慢加入反应釜中，加入完毕，继续保温0.5-2h，原料氢溴酸与中间体I的摩尔比为1.5-6，停止反应，反应液降至室温，用二氯甲垸萃取，水洗，硫酸镁干燥，得到中间体II不提纯直接进入下一步反应；第三步5-溴正戊酰溴的合成在反应釜中加入三苯基磷和二氯甲垸，降温至O'C左右，开始缓慢加入溴素的二氯甲垸溶液，加入完毕，升温至室温继续加入原料中间体II含量为55-85%的中间体II的二氯甲烷溶液，保温l-2h，监控至中间体II含量小于0.5%停止反应，旋蒸除去二氯甲烷，得到黄色固状釜残，用乙醚/正己烷萃取至固体内无目标产品，从萃取液中蒸出溶剂，得到粗品，继续蒸馏纯化得到目标产品5-溴正戊酰溴。所述第一步中间体I的合成后处理是将反应混合物冷却，过滤除去间氯苯甲酸沉淀，滤液用10%(w/w)亚硫酸钠水溶液洗涤直至KI-淀粉试纸不变色为止，旋蒸脱除溶剂，残渣分别用10%碳酸钾水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体I粗品；所述第二步中间体II的合成反应温度控制在85-9(TC进行反应。所述第三步中原料中间体II质量含量为80-85%。本发明第一步反应在选定的工艺条件下可进行完全，几乎无其他杂质，但后处理残留大量间氯苯甲酸，实验中通过碱洗的方法较难除去，并且碱洗后产品水解，后续实验通过蒸馏的方法提纯中间体I，也可以采用购置的中间体I进行目标产品的合成；第二步反应中利用溴化钠和浓硫酸产生氢溴酸，从而增大了氢溴酸的浓度，实验转化完全，按本发明选定投料配比和反应时间等工艺条件，中间体I最多剩余2-3%，其他全部转化。为避免目标产品中含有杂质5-氯-戊酰溴(通过蒸馏也较难除去)，因此控制溴化钠中氯化钠的含量最低。第二步实验中将温度控制在85-90°C，可减少杂质酯化产物的产生。第三步反应中，即使使用没有反应完全的中间体II进行第三步反应(中间体11含量大于50%)，反应也可以进行完全，但中间体II含量低(小于30%)，反应进行很慢，需延长反应时间和提高反应温度，反应方可进行完全，因此从经济和快速的综合考虑，本发明第二步反应可采用较低的氢溴酸用量制备中间体II，使中间体11含量在50%以上，而无需继续增加溴化氢的量，后处理萃取后可不脱除溶剂直接进入第三步反应，第三步目标产品的获得需通过蒸馏提纯，纯度较高，收率理想，适合于工业化生产应用。四图l为本发明原料环戊酮谱图。图2为本发明中间体I谱图。图3为本发明中间体n谱图。图4为本发明终产品谱图。五具体实施方式-下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不局限于具体实施例。实施例15-溴正戊酰溴的制法，具体分三步，反应式如下:第一步中间体I的合成在装有磁力搅拌、温度计和冷凝管的100mL四口烧瓶中加入间氯过氧苯甲酸8.6g(85%，0.0425mol)和干燥氯仿19mL,室温下滴加环戊酮2.lgC0.025mo1)的干燥氯仿(13mL)溶液。滴加完毕加热回流监控至环戊酮含量小于0.5%停止反应，然后进行后处理，将反应混合物用冰水浴冷却，过滤除去间氯苯甲酸沉淀，滤液用10%左右的亚硫酸钠水溶液洗涤直至1(1-淀粉试纸不变色为止，旋蒸脱除溶剂，残渣分别用10%碳酸钾水溶液、水和饱和食盐水洗漆，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体I粗品，中间体I分子式C5H802，英文名S-Valerolactone，分子量100.12，沸点218-220°C;第二步中间体II的合成在装有机械搅拌、温度计、冷凝管和滴加漏斗的500mL四口烧瓶中加入中间体I40g(0.4mol)，40%氢溴酸121.5g(0.6mol)及溴化钠104g(lmol)，搅拌下升温至85-90°C，将浓硫酸100g(lmol)滴加反应釜中，滴加完毕，继续保温l-2h，停止反应，反应液降至室温，用200mL二氯甲烷萃取，200mL水水洗，硫酸镁干燥，脱溶后得到白色固体68.lg，含量85%，不提纯直接进入下一步反应，中间体II分子式C5H9Br02，英文名5-bromovalericacid,分子量181.03，熔点38-40。C，沸点142-145°C/13mmHg;第三步5-溴正戊酰溴的合成在装有机械搅拌、温度计、冷凝管和滴加漏斗的lOOOmL四口烧瓶中加入三苯基膦157.4g(0.6mo1)和二氯甲烷290mL,降温至(TC左右，开始滴加将96g(0.6mol)溴素的二氯甲垸(130mL)溶液，滴加完毕，升至室温继续加入中间体1168.lg的二氯甲烷(150mL)溶液，保温1-2h，监控至中间体II含量小于0.5%停止反应，旋蒸除去二氯甲烷，得到黄色固状釜残，用乙醚/正己烷(1/3,3*270ml)萃取至固体内无目标产品，从萃取液中蒸出溶剂，得到粗品86.lg,含量92.5%，二、三步合计收率80%左右，继续蒸馏纯化得到目标产品5-溴正戊酰溴37.8g,含量98%;5-溴正戊酰溴分子式C5H8Br20，英文名5-bromopentanoylbromide,分子量244，沸点67-69°C/3mmHg，无色透明液体。实例中各中间体及目标产品的分析条件:第一步产物中间体I的分析条件气相分析(安捷伦7890A);柱型HP-5(30.0m*320mm*0.25um);柱温70°C，lmin，10°C/min，280°C，15min分流比50/1;柱前压50kPa;汽化温度300°C;检测温度300'C;进样量0.2uL;样品处理取样后亚硫酸钠水溶液洗涤，碳酸钾水溶液洗涤，水洗，干燥后进样环戊酮3.2min，中间体16.3min,氯苯(间氯苯甲酸脱所所致)3.6min，间氯苯甲酸10.9min。第二步产物中间体II的分析条件气相分析(安捷伦7890A);柱型HP-5(30.0m*320mm*0.25um);柱温70°C，lmin，10°C/min,280。C，15min;分流比50/1;柱前压37.34kPa;汽化温度300°C;检测温度300°C;进样量0.2uL;样品处理取样后二氯甲垸萃取，水洗进样中间体II9.9min，杂质一5.6min，杂质二16-18min,杂质三8.2min。第三步目标产品的分析条件气相分析(安捷伦7890A);柱型HP-5(30.0m*320mm*0.25um);柱温70°C，lmin，10°C/min,280。C，15min;分流比50/1;柱前压37.34kPa;汽化温度300°C;检测温度300°C;进样量0.2uL;样品处理取样后加入到甲醇中进样目标产品5-溴戊酸甲酯8.4min。本发明通过以上实验，分别考察了氢溴酸用量、温度、加料方式、反应时间、浓硫酸对反应的影响，结果表明，加大氢溴酸用量可以加快反应速度，但仍不能使反应完全；反应在短时间内可进行，延长反应时间不但不能使反应进行完全，而且杂质明显增大；低温杂质量明显降低；加料方式对反应影响不大。实施例2-9按照实施例1所述的方法制备5-溴正戊酰溴，具体改变的工艺条件如下第一步中间体I的合成按照实施例l制备，或者外购；第二步中间体II的合成按照下表条件进行实验<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>第三步终产品5-溴正戊酰溴的合成按照下表条件进行实验,<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求1、5-溴正戊酰溴的制法，其特征是具体分三步第一步中间体I的合成在反应釜中加入原料间氯过氧苯甲酸和干燥氯仿，室温下缓慢加入原料环戊酮的干燥氯仿溶液，原料间氯过氧苯甲酸与环戊酮的摩尔比为1.2-2.5，加入完毕加热回流监控至环戊酮含量小于0.5％停止反应，然后进行后处理，得到中间体I粗品；第二步中间体II的合成在反应釜中加入原料中间体I，氢溴酸及溴化钠，搅拌下升温至80-110℃，将浓硫酸缓慢加入反应釜中，加入完毕，继续保温0.5-2h，原料氢溴酸与中间体I的摩尔比为1.5-6，停止反应，反应液降至室温，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥剂干燥，得到中间体II不提纯直接进入下一步反应；第三步5-溴正戊酰溴的合成在反应釜中加入三苯基磷和二氯甲烷，降温至0℃左右，开始缓慢加入溴素的二氯甲烷溶液，加入完毕，升温至室温继续加入原料中间体II含量为55-85％的中间体II的二氯甲烷溶液，保温1-2h，监控至中间体II含量小于0.5％停止反应，旋蒸除去二氯甲烷，得到黄色固状釜残，用乙醚/正己烷萃取至固体内无目标产品，从萃取液中蒸出溶剂，得到粗品，继续蒸馏纯化得到目标产品5-溴正戊酰溴。2、根据权利要求1所述的5-溴正戊酰溴的制法，其特征是第一步中间体I的合成后处理是将反应混合物冷却，过滤除去间氯苯甲酸沉淀，滤液用10%(w/w)亚硫酸钠水溶液洗涤直至KI-淀粉试纸不变色为止，旋蒸脱除溶剂，残渣分别用10%碳酸钾水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体I粗品。3、根据权利要求1所述的5-溴正戊酰溴的制法，其特征是第二步中间体II的合成反应温度控制在85-9(TC进行反应。4、根据权利要求1所述的5-溴正戊酰溴的制法，其特征是第三步中原料中间体II质量含量为80-85%。全文摘要本发明涉及化合物的合成方法。5-溴正戊酰溴的制法，第一步中间体I的合成在反应釜中加入原料间氯过氧苯甲酸和干燥氯仿，室温下缓慢加入原料环戊酮的干燥氯仿溶液反应，得到中间体I粗品；第二步中间体II的合成在反应釜中加入原料中间体I，氢溴酸及溴化钠，反应得到中间体II不提纯直接进入下一步反应；第三步5-溴正戊酰溴的合成在反应釜中加入三苯基磷和二氯甲烷，降温至0℃左右，开始缓慢加入溴素的二氯甲烷溶液，加入原料中间体II反应，纯化得到目标产品5-溴正戊酰溴。本发明制得产品纯度较高，收率理想，适合于工业化生产应用。文档编号C07C53/00GK101665427SQ20091001192公开日2010年3月10日申请日期2009年6月9日优先权日2009年6月9日发明者王永灿,王海瑛申请人:大连凯飞精细化工有限公司