专利名称：一种枸橼酸莫沙必利滴丸的制作方法
技术领域：
本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种消化道促动力剂一枸橼酸莫沙必
利的滴丸制剂。
背景技术：
枸橼酸莫沙必利(Mos即ride Citrate)是新型的第三代胃动力药，主要用于治疗 食管返流疾病。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等 副作用，且耐受性良好。枸橼酸莫沙必利为第一个选择性5_HT4受体激动剂，为苯甲酰胺衍 生物，通过剌激肠肌丛的5-HT4受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放量增加，促进胃肠运动及 胃排空，具有受体选择性强，选择性地作用于5-HT4受体，因而和甲氧氯普胺相比较，没有拮 抗多巴胺02受体导致的中枢神经系统副反应、锥体外系反应及作用于其他受体导致的副反 应；其吸收不受食物的影响，故饭前或饭后均可服药；选择性作用于上消化道，对结肠运动 无影响，与西沙必利相比较，导致腹泻的不良反应显著减轻。 CN1615877(
公开日2005. 05. 18)公开了一种以甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-300 和聚乙二醇-400等辅料作为必要成分的枸橼酸莫沙必利口服溶液。 CN1359680 (
公开日2002. 07. 24)公开了一种含有活性成分枸橼酸莫沙必利、崩解 剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂的分散片剂。 枸橼酸莫沙必利，是一种在水溶液中对光和热极不稳定的药物，现有技术制备的 枸橼酸莫沙必利口服液，为降低介电常数，保证主药在口服液中的稳定性，加入较多量的丙 二醇或聚乙二醇，口感较为苦涩，即便加入较多量的矫味剂，也难以彻底改善口味，造成患 者顺应性差，难以入口 ；枸橼酸莫沙必利片，又因为主药的溶解性差，造成吸收困难。
滴丸剂是指采用滴制法将固体或液体药物与基质加热熔化制备成固体分散体后， 滴入到与基质不相溶的冷凝液中收縮冷凝而成的丸剂。滴丸剂可分为速效高效型、缓控释 型、肠溶型、外用型硬胶囊、脂质体和包衣滴丸等，制备成滴丸后还可以压片、制成栓剂等， 应用范围广泛，可供口服、外用、局部给药和黏膜给药，与传统的片剂相比，具有表面积大、 溶出速率快、生物利用度高、胃肠剌激作用小等优点。自1998年复方丹参滴丸通过美国FDA IND临床用药申请后，滴丸剂倍受国内瞩目。《中国制药信息》2005年《中国内新药品新剂 型研究开发新动向》公开了 2004-2005年期间作为新剂型研究开发的滴丸剂，有香草醛滴 丸、盐酸普萘洛尔滴丸、丹皮酚滴丸、阿魏酸钠滴丸、水飞蓟素滴丸等。近年来，为提高临床 用药依从性而将难溶性药物制备成缓释滴丸的研究理论不断深入，使得缓释滴丸的制备工 艺、应用范围和生产设备有了很大发展，并具备了一定的工业化生产条件。
目前尚无枸橼酸莫沙必利滴丸的公开文献报道。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种给药方便、疗效稳定、毒副作用小的枸橼酸莫沙必 利滴丸制剂。
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本发明的目的是这样来实现的首先本发明提供一种含枸橼酸莫沙必利的滴丸制 剂。所述滴丸含有如下质量百分含量的组分活性物质、滴丸基质和其他辅料。其中，活性 物质占片芯质量的5 25%，滴丸基质占片芯质量的50 95% ;其他辅料包括表面活性 剂、着色剂，矫味剂、崩解剂等。
所述滴丸含有如下质量百分含量的组分
枸橼酸莫沙必利 5 25 %
滴丸基质 50 95%
其他辅料 余量 其他辅料包括表面活性剂、着色剂、矫味剂、崩解剂中的一种或几种。滴丸基质选 自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯和泊洛沙姆中的 一种或几种；表面活性剂包括吐温、司盘和十二烷基硫酸钠中的一种或几种；崩解剂包括 羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和交联羧甲 基纤维素钠中的一种或几种。 由实施例4可以看出，本发明的滴丸制剂，可明显提高难溶性药物枸橼酸莫沙必 利的生物利用度，使枸橼酸莫沙必利形成微细晶粒分散在滴丸基质中，形成固体分散体，提 高了药物的溶解速度而有利于吸收，另外消除了药物的聚集与附聚，在胃肠道中能很快湿 润和分散，利于吸收。 我们将豚鼠随机分为枸橼酸莫沙必利滴丸组、枸橼酸莫沙必利口服液组、枸橼酸 莫沙必利片组和对照组，分别于相应药物灌胃后10、20、30min和lh、2h采用称重法测定胃 排空率。结果灌胃10min后，枸橼酸莫沙必利滴丸组和口服液组的胃排空率较普通枸橼 酸莫沙必利片组和对照组显著增加(P < 0. 01)，滴丸组和口服液组胃排空率没有显著差异 (P《0. 05)。灌胃20min后，枸橼酸莫沙必利滴丸组和口服液组的胃排空率与普通枸橼酸 莫沙必利片组和对照组没有显著差异(P《0.05)。灌胃30min、lh和2h后，枸橼酸莫沙必 利滴丸组和口服液组的胃排空率较普通枸橼酸莫沙必利片组和对照组有增加的趋势，但无 统计学意义。 因此，枸橼酸莫沙必利滴丸对豚鼠胃排空的影响较普通枸橼酸莫沙必利片起效更 快，更适用于功能性消化不良胃排空延迟的治疗。与普通的枸橼酸莫沙必利制剂如片剂和 分散片相比，它具有起效迅速、服用方便等显著的特点；与枸橼酸莫沙必利口服液相比，本 品又具有携带方便的优点，也为不愿服用口服液和不方便服用片剂的患者提供了一种给药 方便、便于吞服、生物利用度高的制剂。
具体实施例方式
实施例1 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。 组成 枸橼酸莫沙必利(无水物计) 5g 聚乙二醇4000 95g _ 制备成 1000丸 常规方法滴制即得。
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实施例2 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
组成 枸橼酸莫沙必利(无水物计) 5g 聚乙二醇4000 5g 聚乙二醇1500 9g 羧甲基淀粉钠 lg _ 制备成 1000丸 常规方法滴制即得。 实施例3 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。 组成 枸橼酸莫沙必利(无水物计) 5g 聚乙二醇4000 3g 聚乙二醇1500 llg 吐温80 lg _ 制备成 1000丸 常规方法滴制即得。 实施例4 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。 组成 枸橼酸莫沙必利(无水物计) 5g 聚氧乙烯(40)硬脂酸酯 15g 吐温80 lg 羧甲基淀粉钠 4g _ 制备成 1000丸 常规方法滴制即得。 实施例5 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
组成 枸橼酸莫沙必利(无水物计) 5g 泊洛沙姆 17g 十二烷基硫酸钠 2g 微晶纤维素 12g _ 制备成 1000丸 常规方法滴制即得。 实施例6枸橼酸莫沙必利滴丸的生物利用度检验 临床研究结果 1、试验药品
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试验制剂枸橼酸莫沙必利滴丸，5mg/粒，本发明实施例3制备的枸橼酸莫沙必利滴丸； 参比制剂枸橼酸莫沙必利片，5mg/片，批号041113。山东鲁南贝特制药有限公司。 2、试验设计 本次试验为单剂量给药，采用两制剂双周期交叉试验设计，以减少不同试验周期
和个体差异对试验结果的影响。 3、采血服药前(0h)及服药后10min、20min、30min、45min、lh、1. 5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h，肘静脉采血5ml。血样置于肝素化试管中，离心分离血浆，_201:冷冻贮存待分析。
4、测定方法 采用HPLC法测定血浆药物浓度。测定方法按方法学试验要求，经充分验证，符合
人体生物利用度研究的技术要求。 5、药代动力学分析 采用DAS1. 0程序分别计算各受试者的有关药代动力学参数，并计算各参数的平均值与标准差，以梯形法计算AUC。 — 1Q， AUC。_按AUC。_ = AUC。 — ^+Q。"z计算，Cmax、 Tmax为实测值。 6、生物利用度的计算 分别计算各个受试者的相对生物利用度F值，公式为F = (AUCq —10)t/(AUCq —10)KX100%， T为受试制剂，R为参比制剂。试验药分别以AUC。 —w计算生物利用度，分别为125. 141% ±35. 913%和127. 587% ±35. 887%。
7、生物等效性评价 采用方差分析及双单侧t检验分别对受试制剂和参比制剂的AUC、Cmax及Tmax等参数进行统计分析，作出生物等效性评价。 经方差分析及双单侧t检验表明AUC。 —1Q和Cmax均接受试验药与对照药生物等效性的假设，Tmax经秩和检验有显著性差异(P〈0.05，可判断两种受试制剂具有明显差异。) 可见，本发明的滴丸制剂明显地提高了生物利用度。
权利要求
一种含枸橼酸莫沙必利的滴丸制剂，含有如下质量百分含量的组分枸橼酸莫沙必利5～25％滴丸基质 50～95％其他辅料 余量。
2. 根据权利要求1所述的滴丸制剂，其特征在于，所述滴丸基质选自聚乙二醇1500、聚 乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯和泊洛沙姆中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的滴丸制剂，其特征在于，所述其他辅料包括表面活性剂、着色 剂、矫味剂、崩解剂中的一种或几种。
4. 根据权利要求3所述的滴丸制剂，其特征在于，所述表面活性剂包括吐温、司盘、 十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
5. 根据权利要求3所述的滴丸制剂，其特征在于所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、羟丙 基纤维素、交联聚维酮、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种 或几种。
6. 根据权利要求1 5任一所述的滴丸制剂，其特征在于，外面包一层含有高分子材 料、增塑剂和致孔剂的薄膜衣。
全文摘要
本发明涉及枸橼酸莫沙必利滴丸制剂及其制备方法，该制剂溶散时限短，释药速率快。主要由药物、滴丸基质、其他辅料构成。滴制法制丸的设备简单，操作方便，生产周期短，剂量准确，操作过程中药物损耗小，质量稳定，可提高难溶性药物的生物利用度。
文档编号A61K9/28GK101756945SQ200810188490
公开日2010年6月30日 申请日期2008年12月24日 优先权日2008年12月24日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司