专利名称：2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的合成新方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种合成枸橼酸莫沙必利的重要中间体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制 备方法，属于医药合成领域。
枸橼酸莫沙必利为选择性的5-羟色胺4 (5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能 中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善 功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。枸橼酸莫沙必利与大脑突触膜上的 多巴胺D2、 5-HTl、 5-HT2受体无亲和力，因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系的副作 用，具有受体选择性强、药动学性好、选择性作用消化道、剂量小等优点。由于其临床疗效 好，副作用低在国内外得到了广泛的应用。
现有的枸橼酸莫沙必利合成工艺存在较多的不足，主要表现在中间体2-乙氧基-4-乙酰氨 基-5-氯苯甲酸(结构如式(I )所示，以下简称"式(I )化合物")的制备成本较高，占 整个枸橼酸莫沙必利原料成本的比例较大。文献J. Med. Chem.,1991,34(2)，616-624中描述其制 备方法是以对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原料，经碘乙烷乙基化、氯代丁二酰亚胺氯代和酯 水解，酰胺键碱水解共四步反应得到产物。此方法起始原料价格贵、不易得，乙基化试剂碘 乙烷价格昂贵，成本高。CN1226295C公开其制备方法是以对氨基邻羟基苯甲酸钠为原料， 经盐酸酸化、甲醇酯化、乙酸酐乙酰化、溴乙烷乙基化、氯代丁二酰亚胺氯代和碱水解六步 反应得到产物。此方法反应步骤长，总收率低，污染较大，能耗高，成本高。
经过研究，发明人发明了一种制备式(I )化合物的新的合成方法。该方法以对氨基水 杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为原料，经乙酰化、双乙基化、氯代和水解四步反应 得到产物。该方法原料价格便宜、易得，合成步骤短、反应条件温和、易于控制，操作简单、 污染较小、总收率高、成本低、产品质量好且稳定，易于大规模工业化生产。
背景技术：
发明内容为解决现有技术制备式(I )化合物原料成本高、制备步骤长、污染高、能耗大的问题， 本发明提供了一种式(I )化合物的新制备方法及其两种新的中间体。
作为本发明的技术方案，本发明一方面提供了式(I )化合物的制备方法。它釆用对氨 基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为起始原料，经过乙酰化、双乙基化、氯代、水 解四步得到产物。本发明的合成路线为
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作为本发明的技术方案，本发明另一方面提供了制备式(I )化合物的两种新的中间体。 其中式(II)化合物为2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯，其结构式为
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式(in)化合物为2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯，其结构式为
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作为本发明的式(I)化合物的制备方法，使用的起始原料为对氨基水杨酸钠或其水合 物、对氨基水杨酸钾以及对氨基水杨酸。
所述的乙酰化反应以乙酸酐为酰化剂，在溶剂中进行反应，选用的溶剂是水、乙酸乙酯、
乙醇或丙酮，反应温度为室温至回流，反应时间为2-4小时。其中优选水作为溶剂，反应温 度为50'C，反应时间为2小时，反应完后用酸调节pH值至酸性，过滤，洗涤，干燥得到对 乙酰胺基水杨酸。所述的双乙基化反应以溴乙烷或者硫酸二乙酯为乙基化试剂,选用的溶剂是DMF( N，N-二甲基甲酰胺)、二甲基亚砜或乙腈等极性非质子性溶剂，反应温度为80-12(TC，反应时间为 5-10小时。其中优选溴乙烷为乙基化试剂，DMF为溶剂，以碳酸钾为碱于IOO'C反应8小时， 反应完后加水析晶，过滤，洗涤，干燥得到2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯。
所述的氯代反应以NCS ( N-氯代丁二酰亚胺)为氯代试剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂， 碳酸钾为碱于60-80。C反应l-4小时，反应完后加水析晶，过滤，洗涤，干燥得到2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯。
所述的水解反应采用氢氧化钠水溶液回流水解，反应完后用酸调节pH值至酸性，过滤， 水洗，干燥得到2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸。
作为本发明的式(I )化合物的制备方法，具体步骤为
步骤一，以对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为起始原料，以水为溶剂， 乙酸酐为酰化剂进行乙酰化反应；
步骤二，以溴乙垸或者硫酸二乙酯为乙基化试剂进行双乙基化反应；
步骤三，以氯代丁二酰亚胺为氯代反应试剂进行氯代反应；
步骤四，以氢氧化钠水溶液回流进行水解反应，得到式(I )化合物。
本发明的有益效果表现在
(1) 本发明的制备过程总收率高，可以达到71.7%，而根据中国专利CN1226295C提供 的方法制备式(I )化合物其收率只能达到55%。与CN1226295C描述的制备方法相比较， 缩短了反应步骤，有效的提高了 2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的总收率，降低了成本，减少了 污染，并且操作简单，降低了能源消耗，是一条很有工业应用价值的合成路线。
(2) 与文献J. Med. Chem.,1991，34(2)，616-624描述的制备方法相比较，本发明原料便宜、 易得，采用的乙基化试剂价格便宜，大大降低了产物的成本。
具体实施例方式
实施例l
步骤一 对乙酰胺基水杨酸的制备对氨基水杨酸钠(52.54g，0.3mo1)、水(260mL)和乙 酸酐(30.6g, 0.3mol)加入反应瓶，搅拌加热，5(TC反应2小时，反应完后调pH至酸性，过滤，水洗，干燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸(47.73g， 81.5%)。 mp232'C。 ^-NMR (400MHz, A-DMSO): <5 2.07 (s， 3H)， 7.02 (dd, J产8.4Hz, J2=8.4Hz， 1H)， 7.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (d， J=4.8 Hz， 1H), 10.20 (s, 1H), 11.35 (br, IH)， 13.67 (br， 1H).
步骤二 2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备对乙酰胺基水杨酸(46.848，0.2411101)、 DMF(500mL)、碳酸钾(66.34g， 0.48mol)和溴乙垸(65.38g， 0.6mol)投入反应瓶，搅拌加热，100 。C反应8小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基苯 甲酸乙酯(56.87g, 94.3%)。 mpl41。C。 ^-NMR (400MHz, CDC13):《1.35 (t， J尸7.2, J2=7.2Hz, 3H), 1.43 (t, J尸7.2 Hz， J2=6.8 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H, CH3), 4.07 (dd, J尸7.2 Hz， J2=7.2 Hz, 2H), 4.30 (dd， J尸7.2 Hz, J2=7.2 Hz， 2H)， 6.82 (dd， J尸7.2 Hz, J2=7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd， J产7.2 Hz， J2=7.2 Hz, 1H)， 7.58 (dd， J尸7.2 Hz， J2=7.2 Hz,lH), 7.77 (dd, Ji=7.2 Hz, J2=7.2 Hz， 1H). HR-MS(ESf): C13H17N04 (M+Na+), 274.1050， calcl 274.1052.
步骤三2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯的制备2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯 (55.28g，22mo1)、 DMF (280ml)、 NCS (29.38g， 0.22mol)投入反应瓶，搅拌加热，70。C反应1 小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸 乙酯(60.66g， 96.5%)。mp 115°C 。 ！H-NMR (400MHz, CDC13): ".36 (t, J产7.2Hz， J2=7.2Hz， 3H), 1.45 (t， J尸6.8Hz， J2=6.8Hz, 3H)， 2.27 (s, 3H), 4.12 (dd, J尸7.2Hz, J2=6.8Hz, 2H), 4.31 (dd, J尸7.2Hz, J2=7.2Hz， 2H), 7.74 (m， 1H)， 7.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H). HR-MS(ESf): C13H16C1N04 (M+Na+)， 308.660， calcl 308.674.
步骤四2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯 (60.00g, 0.21mol)、氢氧化钠(67.2g， 1.68mol)溶液、乙醇(300mL)投入反应瓶，加热升温回流 反应6-8小时，冷却，调节pH至酸性，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(43.78g， 96.7%)。 mp 160。 ^-NMR (400MHz, CDC13):《1.53 (t， J产6.8Hz, J2=7.2Hz, 3H), 4.21 (dd, J尸7.2Hz, J2=6.8Hz， 2H), 4.63 (br, 2H)， 6.32 (s, 1H)， 8.07 (s, 1H)， 10.61 (br, 1H).
实施例2
对乙酰胺基水杨酸的制备对氨基水杨酸(4.60g， 0.03md)、水(46 mL)和乙酸酐(3.07g， 0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，6(TC反应4小时，冷却，过滤，水洗，干燥得到白色固体对 乙酰胺基水杨酸(4.70g， 80.2%)。
实施例3对乙酰胺基水杨酸的制备对氨基水杨酸钾(5.74g， 0.03mol)、水(29mL)和乙酸酐(3.07g， 0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，50'C反应2小时，冷却，调pH至酸性，过滤，水洗，干燥 得到白色固体对乙酰胺基水杨酸(4.76g, 81.3%)。
实施例4
对乙酰胺基水杨酸钠的制备对氨基水杨酸钠(5.25&0.0311101)、无水乙醇(53mL)和乙酸酐 (3.07g, 0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，回流反应3小时，反应完后，过滤，洗涤，干燥得 到白色固体对乙酰胺基水杨酸钠(5.03g, 77.3%)。
实施例5
对乙酰胺基水杨酸钾的制备对氨基水杨酸钾(5.74g， 0.03mol).、无水乙醇(57mL)和乙酸 酐(3.07g, 0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，50'C反应4小时，反应完后，过滤，洗涤，干燥 得到白色固体对乙酰胺基水杨酸钾(5.29g, 75.6%)。
实施例6
对乙酰胺基水杨酸钠的制备对氨基水杨酸钠(5.25g， 0.03mol)、乙酸乙酯(26 mL)和乙 酸酐(3.07g, 0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，回流反应4小时，反应完后，过滤，洗涤，干 燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸钠(5.12g, 78.6%)。
实施例7
2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备对乙酰胺基水杨酸钠(5.00g, 0.023mol)、 DMF (25mL)、碳酸钾(6.36g， 0.046mol)和硫酸二乙酯(8.94g, 0.058mol)投入反应瓶，搅拌加热，120 'C反应IO小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基 苯甲酸乙酯(4.78g, 82.6%)。
实施例8
2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备对乙酰胺基水杨酸钠(5.00g, 0.023mol)、 DMF(25mL)、碳酸钾(6.36g, 0.046mol)和溴乙烷(6.32g， 0.058mol)投入反应瓶，搅拌加热，100 。C反应8小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基苯 甲酸乙酯(5.43g， 93.9%)。
实施例9
2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备对乙酰胺基水杨酸钾(5.00g, 0.021mol)、 DMF(25mL)、碳酸钾(5.80g, 0.042mol)和溴乙烷(5.72g， 0.053mol)投入反应瓶，搅拌加热，100。C反应8小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯(5.08g, 94.4%)。
实施例10
2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯的制备对乙酰胺基水杨酸(4.49g， 0.023mol)、 DMF(25mL)、碳酸钾(6.36g， 0.046mol)和硫酸二乙酯(8.94g， 0.058mol)投入反应瓶，搅拌加热，120'C反应10小时，反应完后冷却，加入NCS(3.07g,0.023mo1)，搅拌加热，70'C反应2小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯(4.70g,71.5%)。
实施例11
2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯的制备对乙酰胺基水杨酸(4.68g， 0.024mol)、 DMF(50mL)、碳酸钾(6.63g，0.048mol)和溴乙烷(6.54g,0.06mol)投入反应瓶，搅拌加热，100。C反应8小时，反应完后冷却，加入NCS(3.20g,0.024mo1)，搅拌加热，70'C反应2小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯(5.31g，77.5%)。
权利要求
1、一种式(1)化合物的制备方法，其特征在于对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物，经过乙酰化、双乙基化、氯代和水解四步反应得到式(I)化合物。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酰化反应以水、乙酸乙酯或乙醇 任意一种或任意两种以上的混合物为溶剂，以乙酸酐为酰化剂。
3、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的双乙基化反应以溴乙烷或者硫酸二 乙酯为乙基化试剂。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代反应以氯代丁二酰亚胺为氯代反应剂。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的水解反应以碱水溶液回流下反应。
6、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤为步骤一，以对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为起始原料，以水为溶剂，乙 酸酐为酰化剂进行乙酰化反应；步骤二，以溴乙垸或者硫酸二乙酯为乙基化试剂进行双乙基化反应；步骤三，以氯代丁二酰亚胺为氯代反应试剂进行氯代反应；步骤四，以氢氧化钠水溶液回流进行水解反应，得到式(I )化合物。
7、 式(II)化合物，其结构式为
8、式(in)化合物，其结构式为:
全文摘要
本发明提供了一种合成莫沙必利重要中间体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法，其方法是用对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物，经过乙酰化、双乙基化、氯代和水解四步反应得到产物。该方法原料价格便宜、易得，合成步骤短、反应条件温和、易于控制，操作简单、污染较小、总收率高、成本低、产品质量好且稳定，易于大规模工业化生产。
文档编号C07C233/54GK101538217SQ200810045029
公开日2009年9月23日 申请日期2008年3月20日 优先权日2008年3月20日
发明者秦欣荣, 陈书明 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司