用作p物质拮抗剂的酰基氨基亚烯基酰胺的合成的制作方法

专利名称：用作p物质拮抗剂的酰基氨基亚烯基酰胺的合成的制作方法
用作P物质拮抗剂的酰基氨基亚烯基酰胺的合成
本发明涉及有机化合物、特别是酰基氨基烯基酰胺衍生物P物质拮抗 剂的制备。
更具体而言，本发明涉及制备式I化合物或其溶剂化物或水合物的方
法
N H
R2, 、3
其中
R为未取代的或被1、 2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选 自卣素、C广O烷基、三氟甲基、羟基和C广C"烷氧基； R1为氢或d-CV烷基；
R2为氢、d-CV烷基或未取代的或被1、 2或3个取代基所取代的苯 基，所述取代基选自卣素、d-CV烷基、三氟曱基、羟基和C广CV烷氧基;
R"为未取代的或被l、 2或3个取代基所取代的苯基，所迷取代基选 自卤素、d-CV烷基、三氟甲基、羟基和C广Cr烷氧基，或者ie为萘基、 1H-吲咪-3-基或l-C广CV烷基-P引哚-3-基；且
RS为CrCs-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
式I的化合物在治疗许多与P物质和神经激肽有关的病症中是有效的。 特别优选的式I化合物是N-[(E)-(R)-l-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酰基)-烯丙基j-N-曱基-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺。 其还被称为N-[(及，/ )-(^)-l-(3，4-二氯节基)-3-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-氨基曱酰基-烯丙基-N-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺和(4R)-4-[N'-甲基 -^-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基卜4-(3，4-二氯爷基)-丁-2-烯酸N-[(R)國s-己内酰胺-3-基I-酰胺，并且其具有式A的化学结构
式A的化合物，尤其是其半7JC合物用于治疗内脏功能性活动紊乱，例 如肠易激综合征或功能性消化不良，尤其是腹泻为主的肠易激综合征。
式I的化合物可以使用国际专利申请WO 98/07694中描述的方法制 备，其内容引入本文作为参考。
而本发明涉及制备式I化合物及其溶剂化物和水合物的改进方法，尤 其是(4议)-4-[!\'-甲基-N'-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基H-(3，4-二氯千 基)-丁-2-烯酸N-[(R)-e-己内酰胺-3-基-酰胺，其具有高度的安全性和卫生 性，并且容易操作。其也有助于在生产上获得较好的产率。
第一方面，本发明提供了制备式I化合物或其溶剂化物或水合物的方
法
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中R为未取代的或被1、 2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自 鹵素、C广CV烷基、三氟曱基、羟基和C广Cr烷氧基； W为氢或d-CV烷基；
RZ为氢、d-CV烷基或未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基， 所述取代基选自卤素、C广Cr烷基、三氟甲基、羟基和C广CV烷氧基；
RS为未取代的或被1、 2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选 自囟素、CrCr烷基、三氟甲基、羟基和d-CV烷氧基，或者RS为萘基、 1H-p引味-3-基或l-C广C7-烷基-p引哚-3-基；且
RS为C3-CV环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或1^氮杂环庚烷-2-酮-3-
基，
所述的方法包括下述步骤
(a) 将式ii的化合物，其中r1、 r2、 rS和rS如上文所定叉，T为保 护基，
其中R1、 R2、 RS和R5如上文所定义；和
(b) 将其中R1 、 R2、 R3和R5如上文所定义的式III的化合物与式IV 化合物，
与碱反应形成式III的化合物，其中R为未取代的或被l、 2或3个选自囟素、C广CV烷基、三氟甲基、 羟基和d-CV烷氧基的取代基所取代的苯基，且X为卣素，在碱存在下反 应形成式I的化合物；以及
(c) 任选地形成所需的其溶剂化物或7jc合物。
第二方面，本发明提供了制备式I化合物或其溶剂化物或水合物的方
法
<formula>formula see original document page 12</formula>其中
R为未取代的或被1、 2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自
卣素、c广CV烷基、三氟曱基、羟基和d-CV垸氧基； W为氢或d-Cr烷基；
!^为氢、d-C7-烷基或未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基， 所述取代基选自卤素、C广CV烷基、三氟甲基、羟基和C广CV烷氧基；
W为未取代的或被l、 2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选 自卣素、C广Cr烷基、三氟甲基、羟基和C广C7-烷氧基；或者W为萘基、 1H-吲哚-3-基或l-d-C"z-烷基-P引哚-3-基；且
R5为C3-CV环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-
基；
所述方法包括下述步骤 (i) 将式V的化合物，
<formula>formula see original document page 12</formula>其中R1、 W和I^如上文所定义，且T为保护基， 在碱的存在下与2，2-二甲基-[l，3二^恶烷-4，6-二酮反应，形成式VI的 化合物
<formula>formula see original document page 13</formula>vi
其中R1、 112和113如上文所定义，且T为保护基；
(ii)将其中r1 、 R2和R3如上文所定义且T为保护基的式VI的化合
物与甲醇反应，得到式VII的化合物，
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中R1、尺2和113如上文所定义，且T为保护基；
(iii)将其中R1、 RZ和W如上文所定义且T为保护基的式VII的化合
物还原，形成式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中R1、 112和113如上文所定义，且T为保护基； (iv)将其中R1、 W和RJ如上文所定义且T为保护基的式VIII的化 合物水解，得到相应的式IX的羧酸R1 o
其中R1、 112和113如上文所定义，且T为保护基； (v)将其中r1、议2和w如上文所定义且t为保护基的式ix的化合 物与式x化合物反应
H2N—R5 X
其中R5为C3-Cs-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基，
形成式II的化合物
R1 OH o
i主ii 5
,Nyc\^C\n/R ii
R2ZC\R3
H
其中R1、 R^和R"如上文所定义，且T为保护基，且RS为C3-CV环 烷基、D-氫杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基；
(vi) 任选地纯化其中R1、 R2、 113和115如上文所定义且1为保护基的 式II化合物；
(vii) 将其中R1、 R2、 R"和R5如上文所定义且T为保护基的式II化
合物与碱反应，形成式III的化合物
R1 O
hn\ a人/R5 m
C 、 C N
1
R3
H
其中r1、 r2、 rs和r5如上文所定义；
(viii)将其中R1 、 R2、 R3和R5如上文所定义的式III化合物与式IV的
14化合物，
々o
R— C 、 IV X
其中R为未取代的或被1、 2或3个选自卣素、d-CV烷基、三氟甲基、
羟基和d-C7-烷氧基的取代基所取代的苯基，且X为卣素，
在碱存在下反应形成式I的化合物，其中R、 R1、 R2、 113和115如上 文所定义；和
(ix)任选地形成所需的其溶剂化物或水合物。 在说明书中所用的术语具有下述的含义
本文所用的"卣素"表示属于元素周期表族17(以前称为VII族)的元 素，其可以是例如氟、氯、溴或碘。优选的卣素为氯或溴，尤其是氯。
本文所用的"CrCV烷基"表示包含1-7个碳原子的直链或支链的烷 基，其可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基或直链或支链的庚基。
本文所用的"CrCV烷氧基"表示与氧相连的直链或支链的烷基，其 可以是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基或直链 或支链的庚氧基。
本文所用的"C3-CV环烷基"表示具有3-8个环碳原子的全饱和的碳 环，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基， 或二环基团如二环庚基或二环辛基。
除非上下文另有需要，在整个说明书和所附的权利要求书中，术语"包 含"或其变体如"包括"，应当理解为包括所述的整体或步骤或整体或步 骤的组，但并不排除任何其他整体或步骤或整体或步骤的组。
根据式I，下述本发明合适的、优选的、更优选的或最优选的方面可 以单独、共同或以任何组合的形式进行合并。
R合适的为被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自卣素、 C广CV烷基、三氟曱基、羟基和c广cv烷氧基。
15当R为被CrCV烷基取代的苯基时，其合适的为被d-CV烷基取代的 苯基。而当R为被CrCV烷氧基取代的苯基时，其合适的为被C广CV烷氧 基取代的苯基。
R更合适的为一个或两个位置、特别是两个位置上被三氟曱基取代的 苯基。R特别是3，5-二-三氟甲基-苯基。
W合适的为d-Cr烷基，更合适的为d-CV烷基，但特别合适的为甲基。
R1合适的为氢或d-CV烷基。 RZ合适的为氢。
R"合适的为被l、 2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自卣 素、C广CV烷基、三氟曱基、羟基和c广cv烷氧基。
113更合适的为一个或两个位置、特别是两个位置上被卣素、特别是氯 所取代的苯基。RS特别合适的是3，4-二氯-苯基。
RS合适的为D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
式I化合物或用于制备式I化合物的中间体化合物分别可以是药学上 可接受的同位素标记的式I化合物或用于制备式I化合物的中间体化合物， 其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数与自然界 中发现的通常的原子质量或质量数不同的原子所替换。本发明化合物中所 包含的合适同位素的例子包括氢的同位素，例如211和311;碳同位素， 例如"C、 13C和14C;氯同位素，例如"C1;氟同位素，例如18F;碘同 位素，例如1231和1251;氪同位素，例如"N和"N;氧同位素，例如150、 170和180;以及硫同位素，例如"S。
某些同位素标记的式I化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物， 在药物和/或底物的组织分布研究中是有用的。放射性同位素氚("H)和碳-14 ("C)由于其易于掺入且检测方法方便，在这方面是特别有用的。重同位素 例如氖(211)的替换可以提供某些由于更高的代谢稳定性导致的治疗优点， 例如体内半衰期增加或所需剂量降低，因此在一些情况下可以是优选的。 正电子发射同位素例如"C、 18F、 "O和"N的置换在正电子发射断层摄影
16(PET)研究中用于检查底物受体的占据情况。
同位素标记的式I化合物或同位素标记的用于制备式I化合物的中间 化合物通常可以通过本领域技术人员所公知的常^L技术获得，或者通过与 所附实施例中所述方法类似的方法，使用合适的同位素标记的试剂替换先 前使用的无标记试剂来获得。
本发明的药学上可接受的溶剂化物包括那些结晶溶剂可以被同位素替 换的溶剂化物，所述溶剂例如D20、 (16-丙酮或d6-DMSO。
式I的化合物可以采用下述的多步方法，从式V化合物制备，
其中R1、 112和113如上文中所定义，且T为保护基。 在步骤1和2中，将上述定义的式V化合物延长2个碳原子。 在步骤l中，将其中R1、 112和尺3如上文中所定义且1为保护基的式
V的化合物与2.2-二甲基-[l，31二喷、烷-4，6-二酮(米氏酸(meldrum，s acid))
在碱存在下反应，形成式VI的化合物
其中R1、 112和113如上文中所定义，且T为保护基或类似于例如下文 的实施例中所迷。
该步骤适合在碱例如二曱基-吡啶-4-基-胺存在下进行。其在有机溶剂例如曱苯中方便的进行。反应温度可以是例如从室温到60°C，优选25°C-35 °C。
保护基T可以选自适合于该官能团性质的保护基，例如参见Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene和P.G，M. Wuts， John Wiley & Sons Inc，第二版，1991，该参考文献还描述了用氢替换保护基的适当方 法。所述保护基合适的为叔丁氧基羰基或BOC。
在WO 98/07694中所公开的制备式I化合物的方法中，通过将后期阶 段中间体的两个非对映异构体分离来获得药物物质。这种方法导致损失了 一半以上的原料。本发明的方法起始于旋光活性的化合物，避免了该问题， 因此显著改善产率并降低了浪费。
在步骤2中，将其中R1、 w和I^如上文中所定义且T为保护基的式 VI的化合物与甲醇反应，优选在7JC存在的条件下进行，获得式VII的化合 物
R1 O O
R2ZC\R3
其中R1、 RZ和R"如上文所定义，且T为保护基或类似于例如下文的 实施例中所述。
在步骤3中，将其中R1、 r^和R"如上文中所定义且T为保护基的式
VII的化合物还原，获得相应的(R)-幾基化合物，即式VIII的化合物
R1 OH o
yC^/C\ozCH3 V|||
其中R1、 112和113如上文中所定义，且T为保护基。该反应采用已知 的还原酮的方法或类似于例如下文实施例中所述方法进行。反应在有机溶剂(例如叔丁基甲基酯和甲醇)和水的混合物中方便的进行，还原剂合适的
为硼氢化钠。该反应可以在室温下进行，但合适的温度为15°C-25°C。
所得的(R)-羟基化合物具有形成随后的反式双键的正确构型。
在步骤4中，将其中R1、 112和113如上文中所定义且1为保护基的式
VIII的化合物水解，获得相应的羧酸，即式IX的化合物。
R1 OH o
C
OH
IX
T C I
其中R1、 112和113如上文中所定义，且T为保护基。该反应采用已知 的水解脂类形成羧酸的方法或类似于例如下文实施例中所述方法进行。反 应在水溶性有机溶剂(例如叔丁基曱基酯和甲醇)和水的混合物中方便的进 行。水解试剂合适的为强碱，例如氢氧化锂一水合物。该反应可以在室温 下进行，但优选15-C-25"。
在步骤5中，将其中R1、 ！^和RS如上文中所定义且T为保护基的式
IX的化合物与式X的化合物反应
H2N—R5 X
其中RS为CVC8-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮画3-基，
形成式II的化合物
R1OH o
/nycvcYr
H
C i
2ZG\ 3
其中R1、议2和W如上文中所定义，且T为保护基，且R5为C3-CV 环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
形"
19下文实施例中所述方法进行。反应在有机溶剂如N-N-二甲基-甲酰胺中方便的进行。该反应适合在室温下进行，但优选15'C-25。C。
在步骤6中，纯化式II的化合物，即除去不需要的异构体。令人惊讶的是，该步骤通过在有机溶剂如叔丁基曱基醚中、在室温至6(TC下搅拌便可简单地获得高纯度产物，合适的温度为45°C-55°C，但特别合适的是约50。C。
在步骤7中，将其中R1、 R2、 RS和RS如上文所定义且T为保护基的
式II的化合物与碱反应形成式III的化合物
R1 0
HN\ ,C々人，RC 、C N
5
III
1
H
其中R1、 R2、 RS和RS如上文中所定义。正常情况下，在p-羟基酯或酰胺中，羟基首先必须转化成离去基团，随后在碱诱导下进行消除反应，形成反式双键。然而令人惊讶的是，在步骤7中引入反式双键是通过碱诱导的同时 一 步除去(R)羟基和BOC基团的方法。而且相应的具有(S)构型羟基的异构体化合物不发生该反应。
该反应在有机溶剂如四氢吹喃中方便的进行。
反应温度可以是例如-l(TC-10。C,合适的温度为-5。C-5。C，但特别合适的温度为-2。C-2。C 。对给出的反应条件进行优化以使副产物的形成减少使用例如比乙醇钠的乙醇溶液更强的碱时，观察到更多的顺式双键形成、双键转换形成烯胺以及己内酰胺部分的差向异构化。使用弱碱时则需要更长的反应时间，并且仅仅完成了部分的转化。
在步骤8中，将其中R1、 R2、 ！^和RS如上文中所定义的式III化合物与式IV的化合物在碱存在下进行反应
々0
R—C、 IVX
20其中R为未取代的或被l、 2或3个选自卤素、d-Gr烷基、三氟甲基、 羟基和d-C7-烷氧基的取代基所取代的苯基，且X为卣素，合适的为氯，
形成式I化合物或其盐，其中R、 R1、 R2、 RS和RS如上文中所定义。
反应采用已知的将胺和酰囟反应制备酰胺衍生物的方法或类似于例如 下文实施例中所迷方法进行。反应在有机溶剂如叔丁基甲基醚中方便的进 行，所述碱为例如三乙胺。反应温度可以为例如-10。C-20。C,合适的温度 为-5。C-15。C，但特别合适的为0。C-5°C。
在步骤9这个任选的步骤中，将其中R、 R1、 R2、 RS和R5如上文中 所定义的式I化合物在合适的溶剂中结晶以获得游离化合物、溶剂化物或 水合物。
所得的式I化合物可以是游离化合物、其水合物或含有用于结晶的溶 剂的溶剂化物形式。例如，当式I化合物为式A的化合物时，将其从甲醇 和水中结晶以获得稳定的药物半水合物。
通过以下实施例来举例说明本发明。
实施例
N-[(EHR)-l-(3，4-二氯-千基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酰 基)-烯丙基I-N-甲基-3，5-二-三氟曱基-苯甲酰胺半水合物的制备
N-[(E)-(R)-l-(3,4-二氯-节基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨基曱酰 基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-二-三氟曱基-苯曱酰胺半水合物通过以下方法制 备。所有的反应在氮气氛下进行。<formula>formula see original document page 22</formula>步骤1 + 2: (R)-4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5"3,4-二氯-苯基〗-3-氡代 -戊酸甲酯(4)
在29-31。C下，历经约1小时将1，3-二环己基碳二亚胺(2.卯llg， 13.9mmo1)的曱苯溶液(3ml)加入到搅拌下的(R)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨 基)_3-(3,4-二氯-苯基)-丙酸(1， 4.179g, 12mmo1)、 2，2-二甲基-[1，3二7恶烷 -4，6-二酮(2， 1.7815g, 12.36mmol)和二曱基-吡啶-4-基-胺(2.0943g，
COCI
步骤8
步骤7
x 1/2 H O
13
ON
H
C1N
2332ml)的混合物中。用甲苯(lml)淋洗。继续在29-31。C下 搅拌大约3小时。冷却至约0。C后，在-2。C/2。C下向混悬液中加入25。/。w/w 的硫酸氢钾溶液(约9ml)，直到pH为2-3。停止搅拌，使之分层。将混合 物緩慢搅拌，冷却过滤(0-5。C),滤饼用甲苯(12ml， 0-5。C)淋洗。滤液各层 在约0-5。C下分层。分离下层的水层。上层的有机层含有中间体[(R)-l-(3，4-二氯-苄基)-2-(2，2-二甲基-4,6-二氧代-[1，31二噁烷-5-基)-2-氧代-乙基卜甲基-氨基甲酸叔丁基酯(3)，在0-5。C下将其通过装有无7JC硫酸钠(5g)的过滤器， 并将滤液加入到含有曱醇(18ml， 20-25。C)的反应器中。滤饼用甲苯(5ml) 淋洗，滤液同样加入到反应器中。加热所得溶液(外套温度约68°C)，在约 63。C下搅拌约4小时，随后在外套温度约为50。C下减压浓缩，获得油状残 余物，将其在约50。C的外套温度和常压下溶于叔丁基甲基醚(24ml)中，随 后再次减压浓缩，获得油状残余物(R)-4-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-5-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-戊酸甲酯(4)。将该残余物再次在50°C的外套温度和常压 下溶解于叔丁基曱基醚(24ml)中，随后冷却至18-22°C，直接用于下一步骤。 歩骤3: (3R,4R)-4-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-5-(3,4-二氯-苯基)-3-羟基 -戊酸曱酯(S)
在18-22 。C下向搅拌下的(R)-4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-戊酸曱酯(4)在叔丁基曱基醚的溶液中加入硼氢化钠(0.227g， 6mmo1)。历经约20分钟，在18-22。C下加入水(3ml),随后持续搅拌约15 分钟。历经约30分钟，在18-22。C下加入甲醇(3ml)，随后持续搅拌约30 分钟，获得(3R，4R)-4-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-5-(3,4-二氯-苯基)-3-羟基-戊酸甲酯(5)溶液，直接用于下一步骤。
歩骤4: (3R,4R)-4-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基 -戊酸(6)
在18-22 。C下向搅拌下的含有(3R，4R)-4-(叔丁氧基羰基-曱基-氨 基)-5-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-戊酸甲酯(5)的反应混合物中加入水(3ml)，随 后加入一水合氬氧化锂(0.755g， 18mmo1)。在18-22。C下持续搅拌约2小时。 历经约30分钟加入盐酸(约12.6ml的2N盐酸，25.2mmo1)),直到pH达
24到1.7-2.2。向搅拌的混合物中加入甲苯(12ml),在18-22。C下持续搅拌约 10分钟。停止搅拌，使之分层。分离下层水层，上层有机层用水萃取(12ml)。 停止搅拌，分离下层水层。有机层用装有无水硫酸钠(3g)的滤器过滤，以 除去残留的水和l，3-二环己基脲，后者来自步骤l。滤饼用甲苯^^洗(2ml)， 随后向滤液中加入N，N-二甲基甲酰胺(12ml)。所得溶液在外套温度约为50 。C下通过蒸馏甲苯减压浓缩，直至残余物体积为约14ml。所得的含有 (3R，4R)-4-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-5-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-戊酸(6)的 溶液直接用于后续步骤。
步骤5:(1R,2R)-l-(3，4-二氯-苄基)-2-羟基-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷 -3-基氨基曱酰基)-丙基l-曱基-氨基甲酸叔丁酯(8)
在18-22 。C下将三乙胺(1.396g = 1.91ml， 13.8mmol)加入到搅拌的(R)誦3画 氨基-氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(7)在N，N-二曱基曱酰胺(12ml)的混合物中， 随后持续搅拌约1小时。在18-22。C下向搅拌的混合物中加入1-羟基苯并 三唑水合物(2.113g， 13.8mmo1)，随后加入(3R，4R)-4-叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-戊酸(6)的N，N-二曱基甲酰胺溶液。用N，N-二甲基甲酰胺(2ml)进行淋洗。混合物冷却至0-5。C，随后加入1，3-二环己 基碳二亚胺(2.847g， 13.8mmo1),然后用N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)淋洗。 在约0-5。C下持续搅拌约l小时，随后将混合物加热至约18-22。C，在此温 度下搅拌约20小时。过滤除去沉淀的固体，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺(12ml) 淋洗。滤液在外套温度约60。C下减压浓缩，直到获得约19.5g的浓缩物。 将所得混悬液冷却至约20-25。C，随后历经约20分钟，在同时生成二氧化 碳的情况下加入碳酸氢钾(1.92g， 19.17mmol)的水溶液(32ml)获得混悬液。 过滤除去沉淀的固体，用水淋洗(24ml)，在约60。C下真空干燥至恒重，获 得粗的[(lR，2R)-l-(3，4-二氯-苄基)-2-羟基-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基 氨基甲酰基)-丙基-曱基-氨基曱酸叔丁酯(8)(6.019g ，根据(R)-2-(叔丁氧基 羰基-甲基-氛基)-3-(3，4-二氯-苯基-丙酸(1)，理论产率为99.8%)。
步骤6:(1R,2R)-l-(3,4-二氯-苄基)-2-羟基-3-((R〗-2-氧代-氮杂环庚烷 -3-基氨基甲酰基)-丙基l-曱基-氨基曱酸叔丁酯(9)在约20-25°C下将[(lR，2R)-l-(3，4-二氯-千基)-2-羟基-3-((R)-2-氧代-氮 杂环庚烷-3-基氨基曱酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(8)(6.019g)加入 到搅拌的叔丁基曱基醚(35ml)中。将所述混合物加热至约50-52°C，在此温 度下搅拌约1小时。将悬浮液冷却至约0-5°C，在此温度下搅拌约1小时。 过滤分离沉淀的固体，用叔丁基曱基醚淋洗(24ml),在约70。C下真空干燥 至恒重，获得[(lR，2R)-l-(3，4-二氯-节基)-2-羟基-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷 -3-基氨基曱酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(9)(4.2625g，，根据(R)-2-(叔 丁氧基羰基-甲基-氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(1)，理论产率为70.7%。纯 度98.5。/o面积(hplc)。产物通过从二氯曱烷/叔丁基甲基醚中结晶来进一步 纯化。m.p. 186.8-187.4。C ， MS-ES+: (MNa)+=524(35Cl2), [alD20=+ 17.24。(94% 乙醇)。
歩骤7: (￡)-00-5-(3,4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-戊-2-烯酸((!0-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺(10)
将搅拌下的[(lR，2R)-l-(3，4-二氯-苄基)-2-羟基-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚 烷-3-基-氨基甲酰基)-丙基l-曱基-氨基曱酸叔丁基酯(9)(1.005g ， 2.0mmo1) 和四氢呋喃(12ml)的混合物冷却至-2。C/2。C，随后在-2。C/2。C下历经约20 分钟加入21%w乙醇钠的乙醇溶液(1.5ml， 4.0mmo1)。所得溶液在约0'C 下搅拌约4.5小时，随后在约0。C下历经约10分钟加入5%w的碳酸氢钾 水溶液(0.253g, 2.53mmo1，在4.81g水中)。将温度升至约20°C，随后加 入甲苯(17ml)。在约20。C下搅拌混合物约16小时后，停止搅拌，使之分层。 分离下层水层，有机层用水萃取(3.5ml)。有机层在外套温度60。C下减压浓 缩，直到获得大约10g的残余物，使产物结晶。在6(TC下搅拌约10分钟 后，继续蒸馏，直到获得约5g残余物。加入水(0.36ml)，在60。C下继续搅 拌约30分钟。混合物历经约30分钟冷却至0。C左右，随后在该温度下继 续搅拌约2小时。析出的固体通过过滤分离，滤饼用甲苯淋洗(3ml)。在约 60。C下真空干燥至恒重后，获得(￡)-(1^-5-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-戊-2-烯酸((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺(10)(0.580g，根据(9)的理论产率为 75.5%): m.p.l53-158。C， MS-ES+: (MH)+=384 (35C12), [aID20=-80,4。(乙醇)。步骤8: N4(E)-(R)-l-(3,4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨 基甲酰基)-烯丙基l -N-曱基-3,5-二-三氟甲基-苯曱酰胺(l 2)
将搅拌下的￡)-(议)-5-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-戊-2-烯酸((R)-2-氧 代-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺(10)(1.1529g， 3mmol)在叔丁基甲基醚(10ml)中的 混合物冷却至0。C左右。在0-5。C下，历经约15分钟加入3，5-二-三氟甲基-苯曱酰氯(0.87g=0.57ml， 3.15mmo1),随后在约0-5。C下，历经约30分钟 加入三乙胺(0.319g = 0.44ml， 3.15mmo1)。在0-5。C下继续搅拌约10分钟， 随后将混合物历经约30分钟加热至20-25。C。过滤除去析出的固体，滤饼 用叔丁基甲基醚(5ml)淋洗。搅拌滤液，加入甲醇(3ml)。所述溶液在外套温 度约50。C下减压蒸馏浓缩，直到获得约10.5ml的残余物。加入甲醇(8.5ml)， 再次在外套温度约50。C下减压蒸馏浓缩，直到获得约10.5ml的残余物。 再次加入甲醇(8.5ml)，在外套温度约50。C下减压蒸馏浓缩，直到获得约 10.5ml的残余物。将含有N-[(E)-(R)-l-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂 环庚烷-3-基氨基甲酰基)-烯丙基]-N-曱基-3，5-二-三氟甲基-苯曱酰胺(12)的 溶液冷却至18-22°C，直接用于下一步骤。
歩骤9: N-(E〗-(RM-(3,4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨 基曱酰基)-烯丙基l-N-甲基-3,5-二-三氟曱基-苯曱酰胺半水合物(13)
在约18-22。C下，向搅拌的N-[(EHR)-l-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酰基)-烯丙基I-N-曱基-3，5-二-三氟甲基-苯曱酰胺 (12)的甲醇溶液(10.5ml)中加入水(2.6ml)，此后开始结晶。大约搅拌10分 钟后，在18-22。C下历经约20分钟加入水(lml)。在18-22。C下继续搅拌2 小时。过滤分离析出的固体，滤饼用曱醇和水的混合物(2 11 +lml)淋洗， 随后用水淋洗(31111)。固体在30°(:下真空干燥至恒重，获得]\-[(￡)-(11)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((议)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酰基)-烯丙基卜N-甲基 -3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺半水合物(13)[ 1.6241b，根据(E)-(R)-5-(3，4-二氯 -苯基)-4-曱基氨基-戊-2-烯酸((11)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺(l 0),理论 产率85.5%1， m.p. 127画131。C，烧结〉123。C， MS画ES+: (MH)+= 624(35C12), [aD2°= +40.6。(曱醇)。
权利要求
1. 一种制备式I化合物或其溶剂化物或水合物的方法其中R为未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基；R1为氢或C1-C7-烷基；R2为氢、C1-C7-烷基或未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基；R3为未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基，或者R3为萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基；且R5为C3-C8-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基，所述的方法包括下述步骤(a)将式II的化合物，其中R1、R2、R3和R5如该项权利要求中的上文所定义，且T为保护基，与碱反应形成式III的化合物，其中R1、R2、R3和R5如该项权利要求中的上文所定义；和(b)将其中R1、R2、R3和R5如该项权利要求中的上文所定义的式III化合物与式IV化合物，其中R为未取代的或被1、2或3个选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的取代基所取代的苯基，且X为卤素，在碱存在下反应形成式I的化合物；以及(c)任选地形成所需的其溶剂化物或水合物。
2. 如权利要求l所述的方法，其中在步骤(a)中使用的还原剂为乙醇钠。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中R1、 R2、 R3、 R5和T如权利 要求1中所定义的式II化合物通过以下步骤制备(i) 将式V的化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1、议2和113如权利要求1所定义，且T为保护基， 在碱的存在下与2，2-二甲基-[1，3二噁烷-4，6-二酮反应，形成式VI的 化合物<formula>formula see original document page 4</formula>I其中R1、 112和113如权利要求1所定义，且T为保护基；(ii)将其中R1 、 R2和R3如权利要求1所定义且T为保护基的式VI的化合物与甲醇反应，得到式VII的化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、 W和I^如权利要求1所定义，且T为保护基； (Hi)将其中R1 、 R2和R3如权利要求1所定义且T为保护基的式VII 的化合物还原，形成式VIII的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、 112和113如权利要求1所定义，且T为保护基；(iv)将其中R1 、 R2和R3如权利要求1所定义且T为保护基的式VIII的化合物水解，得到相应的式IX的羧酸<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、 ！^和RS如权利要求1所定义，且T为保护基；以及 (v)将其中R1、 R"和R"如权利要求1所定义且T为保护基的式IX 的化合物与式X化合物反应H2N—R5 X其中W为C3-CV环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
4. 如上述任意一项权利要求所述的方法，其中式I化合物是 (4R)-4-[N'-甲基-N'-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基I-4-(3，4-二氯千基)-丁 -2-烯酸N-[(R)-s-己内酰胺-3-基-酰胺半水合物。
5. 如权利要求1所述的制备式I化合物的方法，该方法包括以下步骤(i) 将式V的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、 ！^和RS如权利要求1所定义，且T为保护基， 在碱的存在下与2，2-二甲基-[1，3]二巧悉烷-4，6-二酮反应，形成式VI的 化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、 W和W如权利要求1所定义，且T为保护基；(ii)将其中R1、 W和R"如权利要求1所定义且T为保护基的式VI的化合物与曱醇反应，得到式VII的化合物，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R1、 112和113如权利要求1所定义，且T为保护基；(iii)将其中R1、 W和R"如权利要求1所定义且T为保护基的式VII的化合物还原，形成式VIII的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R1、尺2和Rs如权利要求1所定义，且T为保护基；(iv)将其中R、W和R^如权利要求1所定义且T为保护基的式VIII的化合物水解，得到相应的式IX的羧酸<formula>formula see original document page 6</formula>其中R1、 112和113如权利要求1所定义，且T为保护基； (v) 将其中R、 R2和R3如权利要求1所定义且T为保护基的式IX 的化合物与式X化合物反应H2N—r5 x其中RS为C3-Q-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基，形成式II的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中R1 、 R2和R3如权利要求1所定义，且T为保护基，且R5为C3-C8-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基；(vi) 任选地纯化其中R1、 R2、 113和R5如权利要求1所定义且T为保 护基的式II化合物；(vii) 将其中R1、 R2、 W和RS如权利要求1所定义且T为保护基的式II化合物与碱反应，形成式III的化合物R1 OI II 5HN\ /C々人，R mC \ C NI HR2ZC\R3其中R1、 R2、 113和RS如权利要求1所定义；(viii) 将其中R1、 R2、 W和RS如权利要求1所定义的式III化合物与 式IV的化合物，々〇R— C 、 IV X其中R为未取代的或被1、 2或3个选自卤素、d-CV烷基、三氟甲基、 羟基和d-CV烷氧基的取代基所取代的苯基，且X为卤素，在碱存在下反应形成式I的化合物，其中R、 R1、 R2、 W和RS如权利要求i所定义；和(ix)任选地形成所需的溶剂化物或水合物。
6. 基本上如本文任意一项实施例所述的制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法。
7. 基本上如本文任意一项实施例所述的制备(4R)-4-[N'-曱基-N'-(3,5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-s-己内酰胺-3-基-酰胺半水合物的方法。
全文摘要
一种制备式I化合物或其溶剂化物或水合物的方法，其中R、R¹、R²、R³和R⁵具有如本说明书中所述的含义。这类化合物在治疗许多与P物质和神经激肽有关的病症中是有效的。
文档编号C07D223/12GK101490009SQ200780012688
公开日2009年7月22日 申请日期2007年4月11日 优先权日2006年4月13日
发明者R·波特曼 申请人:诺瓦提斯公司