伴随透皮或局部药物输送的不希望的效果的治疗方法

专利名称：伴随透皮或局部药物输送的不希望的效果的治疗方法
技术领域：
本发明涉及用于降低局部施用药物的有效透皮剂量，以治疗或预防不希望的效果的组合物和方法。本发明的方法提供诸如在过剂量或者施用后期望或预计有不良反应等情况中抑制药物释放到系统循环中的方法。
背景技术：
所有的药物都有可能被误用，而不管该药物是按照医生的处方合法开出的，在地方药店无医生处方购买的，还是非法购买的。即使是通常认为安全的药物，在与其它药物或醇一起服用时，也可能致死或引起严重的长期后果。意外的药物过剂量可能是处方药或者常用药，如止痛药或感冒药误用的结果。其症状因所摄入的药物而异。
虽然许多出现不期望的药物效果的受害者并没有受到长期影响即可恢复，但是也可能存在严重的后果。某些药物过量可导致主要器官，如肾或肝的衰竭，或者整个体系，如呼吸系统或循环系统的衰竭。
药物对整个身体都会产生影响。通常，在过剂量时，药物的效果可比常规使用时所见到的疗效水平要高。在过剂量时，副作用会变得更为显著，并发生以原本不会发生的其它效果。某些药物的严重过剂量只是造成很轻微的影响，而另外的药物的轻微过剂量可能会造成严重的影响，甚至可能致死。某些过剂量可能加重人的慢性疾病。例如，可能诱发哮喘发作或胸痛。
对遭受不期望的效果的人或动物施用解毒剂的常规方法是泵送至胃，这样从胃中机械性地除去未吸收的药物，或者施用活性炭等物质，以帮助结合药物并降低吸收到血液中的量。然而，这些方法仅适用于治疗口服过剂量。
通过皮肤施用治疗剂(“透皮药物输送1”)已受到越来越多的关注，这是因为它不仅提供一种相对简单的剂量方案，而且还提供一种用于释放制剂到系统循环中的相对缓慢、可控的途径。这样，任何不良反应或错误施用在传统上都可以通过除去透皮系统而得以纠正。然而，采用目前的透皮技术，急剧提高了透皮吸收速率，施用错误的风险也随之增大。目前非口服过剂量的治疗需要施用其它药物来逆转所述效果或防止进一步的伤害。
与传统的治疗相比，从皮肤和/或系统循环中去除药物在临床上和患者中具有固有的优点，该优点在于它是非侵入性的，避免了进一步的代谢，因而降低了对肾或肝的影响，并可以自我给药。
在结构上，皮肤包括两个主要部分相对较薄的最外层(表皮)和相对较厚的内部区域(真皮)。表皮的最外层(角质层)包括填充有角蛋白的扁平死细胞。在角质层的扁平死细胞之间的区域填充有形成层状相的脂质，所述层状相使皮肤具有天然屏障的性能。除了在脚底和手掌之外，身体其它部位的表皮的厚度都非常恒定(Rushmer等，1966，The Skin.Science154(3747)，343-348)。
对于施用于皮肤表面(局部施用)的治疗剂的有效透皮输送，该治疗剂必须首先从载体分配到角质层中，然后在从角质层分配到活的表皮和真皮之前，通常必须在角质层中扩散，然后进入血流中。许多现有的透皮体系依靠快速吸收进入角质层，然后分配，由此在皮肤内形成药物存储库。虽然贴片或透皮体系可能会被除去，但是药物存储库还得以保留，并将继续分配到系统循环中。
简单有效地从皮肤和/或系统循环中除去药物，以降低或避免不期望的效果是需要的。

发明内容
本发明源自于本发明人对含有增强生理活性剂的经皮吸收的渗透增强剂的透皮和局部制剂的研究。本发明人的研究表明，生理活性剂的释放可以被抑制以改善由如过剂量或不良反应等引起的不期望的效果。
本发明提供了一种抑制局部施用于透皮给药部位的生理活性剂的经皮吸收的方法，该方法包括在透皮给药部位对皮肤施用一种装置的步骤，该装置包含膜，该膜具有施用于皮肤接触侧的粘合剂的涂层。本发明通常可使治疗对象所接受的局部施用药物的血清浓度小于原本要提供的血清浓度。所述膜优选为封闭性膜或半透膜。
根据本发明的方法，所述膜装置可应用于透皮给药部位而实现动物的药物血清曲线的降低，以降低或防止出现透皮药物释放的不期望的效果。所述膜装置优选施用于整个的透皮药物施用部位，并且更优选包括周围区域。采用这种方式，可以抑制血清曲线的上升。实际上，在某些情况下，我们相信本发明的方法会使药物从皮肤中浸出而显著降低了以其它方式给药的血液水平和药物总剂量的增加。而且在许多情况下，即使从局部施用药物起已经过去了相当长时期后才施用所述膜装置，也会出现降低血液水平和总剂量的这些效果。
本发明还提供一种从皮肤的药物存储库中除去生理活性剂的方法，该方法包括将膜施用于透皮药物施用部位的步骤，以降低或消除不期望的效果的发生，其中使用给透皮给药施用部位施用所述膜来使生理活性剂从皮肤内的药物存储库中浸出。
本发明进一步提供粘合剂在制备用于治疗或预防药物透皮给药的效果的膜复合物中的用途。
方便地，所述膜在膜的皮肤接触侧涂有一层粘合剂，这将膜固定在适当的位置并防止表面起皱。优选膜和粘合剂是柔韧的并随身体一起运动。优选膜是透明的，并且膜的自由侧(即远离身体施用侧的一侧)是防水的，这样可以让个体能够淋浴或沐浴。
具体实施例方式
在对本发明进行详细描述之前，应该理解，本发明不限于特定的药物释放系统、装置结构、增强剂或载体，因为这些都是可以改变的。而且还应该理解，所用的术语仅为描述具体实施方案目的，并没有限制意图。
在描述本发明时，下述术语将根据下面给出的定义使用。
本文使用的“局部(的)”和“透皮(的)”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指对动物(包括人)的皮肤表面或粘膜施用药物，从而使药物通过皮肤组织和/或进入动物的血流中，由此提供局部性或全身性的效果。术语透皮(的)包括透过粘膜给药，即将药物施用于动物的粘膜表面，从而使药物通过粘膜组织而进入血流中。除非另有说明或暗示，术语局部药物输送和透皮药物输送可以互换使用。
本文使用的“皮肤存储库”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指表皮内的活性剂和皮肤渗透增强剂的存储库或仓库，而不论是在细胞内(在角化细胞内)还是在细胞间。
本文使用的“角质层”取其最宽泛意义上的含义，该术语是指皮肤的外层，其由多层(约15层)末端分化的角化细胞组成，所述细胞主要由蛋白质材料角蛋白构成，角蛋白以“砖和灰浆”方式与“灰浆”一起排列，所述“灰浆”由主要以胆固醇、神经酰胺和长链脂肪酸组成的脂基质组成。角质层构成限制活性剂穿过皮肤而扩散的限速屏障。
如前所述，本发明提供一种降低或消除生理活性剂的经皮吸收的方法，由此防止遭受透皮给药的药物的不期望的效果的动物的血流中药物血清浓度的升高。该方法包括对透皮给药部位施用涂有粘合剂层的封闭性膜或半透膜的步骤。
通常，所述膜包含具有适当弹性的封闭层或半透层，如聚氨酯和乙基乙烯基乙酸酯共聚物、水胶体或纤维素的薄膜。
方便地，本发明的膜在一侧包含粘合剂层。所述粘合剂层包含可透过欲浸出的药物的材料。用于粘合剂层的适当材料的实例包括丙烯酸、聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯、增塑的乙烯乙酸乙烯酯共聚物、粘性橡胶(如聚异丁烯)等。
所述膜的厚度通常小于5mm，更优选小于2mm。
本发明方法的一个优点在于，在不期望的效果的情况下，可以防止或降低全身性吸收或局部吸收，由此减小或消除所述效果和潜在的副作用。与其它过剂量治疗相比，本发明的方法能够安全、快速、有效地自我给药，不会遇到传统治疗的胃刺激问题。
透皮给药的剂量优选被减少至少10％，更优选被减少至少20％，最优选被减少至少30％。剂量的降低可通过测量由膜所浸出的剂量比例来确定。
本发明的方法可用来抑制或降低任意的含有生理活性剂的透皮输送系统或局部输送系统，该生理活性剂借助或不借助皮肤渗透增强剂而能够通过皮肤输送。适当的生理活性剂包括但不限于止泻药，如地芬诺酯，洛哌丁胺和莨菪碱。
抗高血压药，如肼屈嗪、米诺地尔、卡托普利、依那普利、可乐定、哌唑嗪、异喹胍、二氮嗪、胍乙啶、甲基多巴、利舍平、咪噻吩和拉西地平。
钙通道阻断药，如地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平、氨氯地平、尼群地平、弥新平和维拉帕米。
抗心律失常药，如胺碘酮、氟卡尼、丙吡胺、普鲁卡因胺、美西律(mexiletene)和奎尼丁。
抗心绞痛药，如三硝酸甘油酯、四硝酸赤藓醇、戊四硝酯、六硝酸甘露糖醇、哌克西林、二硝酸异山梨醇酯和尼可地尔。
β-肾上素能阻断剂，如阿普洛尔、阿替洛尔、布拉洛尔、卡替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、和马来酸噻吗洛尔。
强心甙，如地高辛和其它的强心甙以及茶碱衍生物。
肾上腺素能兴奋剂，如肾上腺素、麻黄碱、非诺特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、利米特罗(rimeterol)、沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)、特布他林、多巴酚丁胺、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱和多巴胺。
血管舒张药，如环扁桃酯、异克舒令(isoxsuprine)、罂粟碱、潘生丁(dipyrimadole)、二硝酸异山梨醇酯、酚妥拉明、烟醇、双氢麦角碱、烟酸、三硝酸甘油酯、戊四硝酯和占替诺。
抗偏头痛制剂，如麦角胺、二氢麦角胺、美西麦角、苯噻啶和舒马曲坦。
抗凝血剂和血栓溶解剂，如华法林、双香豆素、低分子量肝素(如依诺肝素)；链激酶及其活性衍生物。止血剂，如抑肽酶、氨甲环酸和鱼精蛋白。
止痛剂、解热药包括阿片样止痛剂，如丁丙诺啡、右吗拉胺、右丙氧酚、布托啡诺，芬太尼、氯氨酮、阿芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、可待因和二氢可待因。其它包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、对乙酰氨基酚、利扎曲普坦、舒马曲坦、佐米曲普坦和吩嗪酮。
催眠药和镇静剂，如巴比妥类药、异戊巴比妥、丁巴比妥和戊巴比妥，以及其它的催眠药和镇静剂，如氯氨酮、水合氯醛、氯美噻唑、羟嗪和甲丙氨酯。
抗焦虑药，如苯二氮杂卓类(benzodiazepines)、阿普唑仑、溴西泮、利眠宁、氯巴占、氯氮卓、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、硝西泮、丁螺环酮、奥沙西泮、替马西泮和三唑仑。
精神安定药和抗精神病药，如吩噻嗪类药、氯丙嗪、氟奋乃静、哌氰嗪、奋乃静、丙嗪、醋酸奋乃静、硫利达嗪和三氟拉嗪，以及丁酰苯类药、氟哌利多和氟哌啶醇及其它抗精神病药如匹莫齐特、替沃噻吨、奥氮平和锂。
抗抑郁症药，如三环抗抑郁症药阿米替林(amitryptyline)、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林和曲米帕明，四环抗抑郁症药，如米安色林和单胺氧化酶抑制剂，如异卡波肼、苯乙肼(phenelizine)、反苯环丙胺和吗氯贝胺以及选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明和舍曲林。
CNS(中枢神经系统)兴奋药，如咖啡因和苯哌啶醋酸甲酯。
抗阿兹海默氏症药，如他克林；锌螯合剂如菲咯啉及其衍生物(如1，10-菲咯啉)；芳基丙酸及其衍生物，如布洛芬和氟比洛芬。
抗帕金森氏症药，如阿扑吗啡、金刚烷胺、苄丝肼、卡比多巴、利凡斯的明、左旋多巴、苯扎托品、比哌立登、苯海索、丙环定、培高利特、罗匹尼罗和多巴胺-2激动剂，如S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙基氨基)-5-羟基-1，2，3，4-四氢化萘(N-0923)。
抗惊厥药，如苯妥英、丙戊酸、扑米酮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、舒噻嗪和氯硝西泮。
止吐药、止恶心药，如吩噻嗪、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪和5HT-3受体拮抗剂，如昂丹司琼、托烷司琼和格拉司琼以及其它如茶苯海明、苯海拉明、甲氧氯普胺、多潘立酮、东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、氢氯酸东莨菪碱、氯波必利和溴必利(brompride)。
非甾族消炎药，包括它们可用的外消旋混合物或单独的对映异构体，如布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、氯芬酸(aclofenac)、双氯芬酸、阿洛普令、aproxen、阿司匹林、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、水杨酰胺、水杨酸、舒林酸、脱氧舒林酸(desoxysulindac)、替诺昔康、曲马多和酮咯酸(ketoralac)、水杨酰胺、氟苯柳、双水杨酯、三乙醇胺、水杨酸酯、氨基比林、安替比林、羟保泰松、阿扎丙宗、辛喷他宗、氟芬那酸、氯尼塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、coichicine、秋水仙胺、别嘌醇、奥昔嘌醇、盐酸苄达明、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、盐酸米姆本、盐酸瑞尼托林、四氢达明、盐酸苄吲吡林、氟洛芬、异丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮钠、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、盐酸来替米特、盐酸奈西利定、奥他酰胺、吗啉那唑(molinazole)、新辛可芬、尼马唑(nimazole)、普罗沙唑柠檬酸盐、替昔康、替昔米德、托美丁和三氟米酯。
抗类风湿药，如青霉胺、金硫葡糖、金硫丁二钠、甲氨蝶呤和金诺芬。
肌肉松弛药，如巴氯芬、地西泮、盐酸环苯扎林、丹曲林、美索巴莫、奥芬那君和奎宁。
用于痛风和高尿酸血的药，如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒和苯磺唑酮。
雌激素，如雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、美雌醇、己烯雌酚、己二烯雌酚、表雌三醇、硫酸哌嗪雌酮和折仑诺。
黄体酮和其它的孕激素(progestagens)，如烯丙雌醇、地屈孕酮、利奈孕酮、炔诺孕酮、异炔诺酮(norethyndrel)、炔诺酮、乙酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮。
抗雄激素药，如醋酸环丙孕酮、氟他胺和达那唑。
抗雌激素药，如他莫昔芬和环硫雄醇和芳香酶抑制剂，依西美坦和4-羟基-雄烯二酮及其衍生物。
雄激素及同化剂，如卡普睾酮、醋酸氯司替勃、脱氢表雄二酮(dehydroepiandrostenedione，DHEA)、双氢睾酮(DHT)、丙酸屈他雄酮、庚酸屈他雄酮、乙雌烯醇、氟甲睾酮、夫拉扎勃、甲雄烯二醇、去氢甲睾酮、甲睾酮、癸酸诺龙、内酯氢龙诺龙(nandrolone oxandrolone)、羟甲烯龙、苯丙酸南诺龙、司坦唑醇、睾内酯、睾酮、环戊丙酸睾酮、丙酸睾酮、群勃龙乙酸睾酮、7-甲基-19-睾酮(MENT)和17-α-甲基-19-去甲睾酮。
抗秃头症药，如米诺地尔、色满卡林(cromakalin)、吡那地尔、naminidil、二苯基环丙烯酮(diphenylcyclopropenone)、tricomin以及那些选自1，3，5-三嗪、苯并吡喃、吡啶并吡喃(pyridinopyrans)和硫烷-1-氧化物(thiane-1-oxide)的化合物。
5-α还原酶抑制剂，如非那雄胺、妥罗雄脲、LY-191704、MK-386和度他雄胺。
皮质类固醇，如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟氢可的松、氟米松、醋酸氟轻松、地奈德醋酸氟轻松(fluocinonide desonide)、氟轻松、肤轻松、氟可龙、哈西奈德、卤泼尼松、氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、21-磷酸泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德。
甾族抗炎剂的其它实例包括可托多松、fluoracetonide、氟氢可的松、二乙酸二氟松(difluorsone diacetate)、氟氢缩松丙酮化物、甲羟松、安西法尔(amcinafel)、安西非特、倍他米松及它的其它酯、氯泼尼松、氯可托龙(clorcortelone)、地西龙、地奈德、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟可龙(flucortolone)、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、甲泼尼松、甲基甲泼尼松(methylmeprednisolone)、帕拉米松、醋酸可的松、氢化环戊丙酸可的松、可托多松、flucetonide、乙酸氟氢可的松、氟氢缩松丙酮化物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、苯甲酸倍他米松、乙酸氯泼尼松、乙酸氯可托龙、地西龙丙酮化物、去羟米松、乙酸二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、新戊酸氟米松、乙酸氟尼缩松、乙酸氟培龙、戊酸氟泼尼龙、乙酸帕拉米松、泼尼索酯、强的松龙戊酸酯、己曲安奈德、可的伐唑和尼伐可醇。
垂体激素及其它们的活性衍生物或类似物，如促皮质素、促甲状腺素、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)和促性腺激素释放素(GnRH)。
降血糖药，如胰岛素、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和二甲双胍。
甲状腺激素，如降钙素、甲状腺素和碘塞罗宁，以及抗甲状腺药，如卡比马唑和丙硫氧嘧啶。
其它各种激素剂，如奥曲肽。
垂体抑制剂，如溴隐亭。
排卵诱导剂，如氯米芬。
抗毒蕈碱剂，包括阿托品、颠茄生物碱、苯扎托品(苄托品)、比哌立登、环喷托酯、双环维林(双环胺)、黄酮哌酯、后马托品、东莨菪碱、异丙托铵、奥芬那君、氧托铵、奥昔布宁、丙环定、丙胺太林、丙哌维林、噻托胺(tiotropium)、托特罗定、苯海索(α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇)、托吡卡胺和曲司铵。
利尿药，如噻嗪类，相关的利尿药和髓袢利尿药，苄氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、多巴胺、环戊噻嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、甲氯噻嗪(methycholthiazide)、美托拉宗、喹乙宗、布美他尼、依他尼酸和呋噻米和保钾利尿药，螺内酯、阿米洛利和氨苯蝶啶。
抗利尿药，如去氨加压素、赖氨加压素和包括它们的活性衍生物或类似物的加压素。
产科药，包括作用于子宫的试剂，如麦角新碱、缩宫素和吉美前列素。
前列腺素，如前列地尔(PGE1)、环氧司坦(PGI2)、地诺前列素(前列腺素F2-α)和米索前列醇。
抗菌剂，包括头孢菌素类，如头孢氨苄、头孢西丁(cefoxytin)和头孢噻吩。
青霉素类，如阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄青霉素、羧苄西林、氯唑西林、甲氧西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素、氟氯西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林和阿洛西林。
四环素类，如二甲胺四环素、金霉素、四环素、地美环素、多西环素、美他环素和土霉素以及其它四环素型的抗生素。
氨基糖苷类，如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素。
抗真菌药，如布替萘芬、布康唑、氯碘羟喹、伊曲康唑、拉诺康唑、奈康唑、噻康唑、特康唑、环吡酮胺、阿莫罗芬、异康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、联苯苄唑、两性霉素、灰黄霉素、酮康唑、氟康唑和氟胞嘧啶、水杨酸、非扎硫酮、替克拉酮、托萘酯、三醋汀、吡硫翁锌和吡硫翁钠。
喹诺酮类，如萘啶酸、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星和诺氟沙星。
磺胺类药物，如酞磺胺美唑、磺胺多辛、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺甲噁唑。
砜类，如氨苯砜。
其它的各种抗生素，如氯霉素、克林霉素、红霉素、红霉素碳酸乙酯、依托红霉素、葡庚糖酸红霉素、琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、罗红霉素、林可霉素、那他霉素、呋喃妥因、大观霉素、万古霉素、氨曲南、多粘菌素IV、甲硝唑、替硝唑、夫西地酸和甲氧苄啶；2-硫代吡啶N-氧化物；卤素化合物，特别是碘和碘化合物，如碘PVP络合物和双碘羟基喹啉，六氯酚；氯己定；氯胺化合物；过氧化苯甲酰。
抗肺结核药，如乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平和氯法齐明。
抗疟药，如伯氨喹、乙胺嘧啶、氯喹、羟氯喹、奎宁、甲氟喹和卤泛群。
抗病毒剂，如阿昔洛韦及其阿昔洛韦前药，泛昔洛韦、齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、正二十二烷醇、曲金刚胺和碘苷。
驱虫剂，如甲苯达唑、噻苯达唑、氯硝柳胺、吡喹酮、恩波酸噻嘧啶和乙胺嗪。
细胞毒性剂，如普卡霉素、环磷酰胺、达卡巴嗪、氟尿嘧啶及其前药、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、6-巯基嘌呤和粘酚酸(mucophenolic acid)。
减食欲剂和减肥药，包括右芬氟拉明(dexfentturamine)、芬氟拉明、安非拉酮、马吲哚和芬特明。
用于高钙血症的药，如骨化三醇、双氢速甾醇和它们的活性衍生物或类似物。
镇咳药，如乙基吗啡、右美沙芬和福尔可定。
祛痰药，如乙酰半胱氨酸、溴己新、依米丁、愈创甘油醚、吐根和皂草甙。
减充血药，如去氧肾上腺素、苯丙醇胺和伪麻黄碱。
支气管痉挛松弛药，如麻黄碱、非诺特罗、奥西那林、利米特罗、沙丁胺醇、色甘酸钠、色甘酸及其前药、特布他林、异丙托溴铵、沙美特罗和茶碱和茶碱衍生物。
抗组胺药，如美克洛嗪、赛克力嗪、氯环力嗪、羟嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、二苯胺、多西拉敏、美海屈林、非尼拉敏、曲普利啶、阿扎他定、二苯拉林、甲地嗪、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定(loratidine)和西替利嗪。
局部麻醉药，如布比卡因、丁卡因、利多卡因、辛可卡因、地布卡因、甲哌卡因、丙胺卡因和衣替卡因。
神经肌肉阻断药，如琥珀胆碱、阿库铵、泮库溴铵、阿曲库铵、加拉明、筒箭毒碱和维库铵。
戒烟剂，如尼古丁、安非他酮和伊波加因。
杀虫剂和适于局部或系统施用的其它的农药。
皮肤病药，如维生素A和E，醋酸维生素E和山梨酸维生素E。
营养剂，如维生素类、必需氨基酸和必需脂肪。
角质层分离剂，如α-羟基酸、乙醇酸和水杨酸。
精神兴奋药，如3-(2-氨基丙基)吲哚、3-(2-氨基丁基)吲哚等。
抗痤疮剂，如含有异维A酸、维A酸和过氧化苯甲酰的抗痤疮剂。
抗牛皮癣剂，如含有阿维A酯、环孢素和卡泊三醇的抗牛皮癣剂。
抗痒剂，如辣椒碱及其衍生物，如诺香草胺(Tsai等，Drug.Dev.Ind.Pharm.，20(4)，719，1994)。
抗胆碱能药，其能够有效地抑制腋窝发汗并用于控制痱子。具有止汗活性的药物例如有硝酸甲溴后马托品(methatropine nitrate)、溴丙胺太林、东莨菪碱、甲溴东莨菪碱和新的一类温和止汗药，酰氧基甲基季铵盐类。
其它的生理学活性肽和蛋白质、小至中等大小的肽，如加压素和人生长激素。
所述膜可含有一个或多个溶剂存储库。在存储库和粘合剂层之间的膜部分可为单向膜。该单向膜可以起到这样的作用使从系统循环和/或皮肤层浸出的药物通过该单向膜渗透并渗透到溶剂存储库中。
所述膜优选在透皮药物施用的4天内，更优选在透皮药物施用的24小时内，最优选在透皮药物施用的1小时内施用于用药部位。


本发明的优选方面将参照附图进行更详细的描述。
在附图中图1是显示封闭性膜的截面的示意图，所述封闭性膜已根据本发明的优选实施方案而施用于皮肤的局部治疗区域。
图2是显示封闭性膜的截面的示意图，所述封闭性膜根据本发明尽管不太优选但可选的实施方案而施用于皮肤的局部治疗区域。
图3是显示在施用处理A(单剂量为140μl的芬太尼制剂)或处理B(施用单剂量为140μl的芬太尼制剂后封闭24小时)之后的平均(±SEM；n＝5)血清浓度-时间曲线的图。低于分析LOQ(0.1ng/ml)的值已被省略。
图4是显示用和不用溶剂存储库膜的通过皮肤扩散的睾酮的累积量的图。
图5是显示喷施含有皮肤渗透增强剂的芬太尼组合物后，在至多16小时的不同时间，上层角质层和下层角质层之间的芬太尼分布的柱形图。
参照图1，该图显示根据本发明优选实施方案的膜组件(1)，膜组件(1)包含封闭性膜(2)，封闭性膜(2)具有皮肤侧表面(3)和远离表面(3)的自由表面(5)，所述表面(3)将贴近局部治疗皮肤(4)的区域施用。皮肤侧表面(3)提供有由适当的皮肤安全粘合剂形成的粘合剂层(6)。
在本发明的方法中，膜组件(1)在局部施用透皮制剂中的活性物质后需要中止或降低透皮给药的情况中使用。中止或降低透皮给药的需求可能是由于有了以下认识之后的结果已在局部施用了过剂量的事件或发生不良反应或可导致其的其它任意因素，被认为希望降低原本会由初始的局部施用所导致的剂量。局部施用区域(4)是确定的，所施用的膜组件优选具有足够的尺寸，以至少基本上覆盖局部施用区域(4)。膜组件(1)在施用区域(4)施用于皮肤，从而使膜(3)的皮肤接触侧(3)的粘合剂层(6)与皮肤(4)粘合接触。压力，如结实的手压，优选施加于封闭性膜(2)的自由表面(5)以促进膜组件(1)均匀地与皮肤(4)粘合接触。
参照图2，可选的膜组件(7)包含多层半透膜(8)，该半透膜包含皮肤侧层(9)，皮肤侧层(9)具有选择透过性，以允许局部施用的组合物进入。皮肤侧层(9)提供有皮肤侧(11)上的皮肤接触粘合剂(10)，并结合到远侧(13)上的可以是不可透过的第二层(12)。在第一层(9)和第二层(12)之间提供有一个或多个溶剂存储库(14)。该溶剂存储库(14)可通过第一层(9)(选择性渗透的)提供局部组合物的渗透势促进吸收。优选第一膜层(9)对从溶剂存储库(14)流出的溶剂基本上是不可透过的。在这一实施方案中，本发明的方法包括将膜组件施用于已进行局部给药的皮肤区域(15)。施用该组件(7)，从而使粘合剂层(10)与皮肤(15)粘合接触，所述粘合优选通过对膜组件的外侧(18)施压(如手压)而使其基本均匀。
根据优选的实施方案，我们提供一种降低借由透皮给药的过剂量的效果的方法，所述透皮给药为将生理活性剂透皮给药至受验者的皮肤部位，以在皮肤内形成生理活性剂的存储库，该方法包括提供用于与皮肤部位接触的膜组件，该膜组件包含(a)选择性渗透膜，其用于与皮肤接触以允许生理活性剂进入并在所述选择性渗透膜的皮肤侧提供有粘合剂层，(b)垫层和(c)在垫层和膜之间的溶剂存储库，其中生理活性剂至少部分可溶于所述溶剂，并且该膜组件优选包含(d)溶剂可不透过层，该层邻近所述膜的远离粘合剂侧；和将膜组件的粘合剂层施用于透皮给药部位，其中生理活性剂从皮肤浸入到膜组件中。
由于药物必须至少部分可溶于所选择的溶剂，因此存储库中选择使用的溶剂可根据先前施用的特定药物进行选择，以达到期望的浸出效果。优选所述溶剂是醇、烷烃、醚、酮、氯代烃或腈。更优选所述溶剂是脂肪族C1-C4。最优选所述溶剂选自乙醇及其衍生物、甲醇、氯仿、异丙醇或前述溶剂中的两种或两种以上的混合物。
溶剂的用量将取决于初始局部施用后消逝的时间、溶剂和药物的理化性质以及药物的施用区域。
封闭性膜或半透膜优选在4天内，更优选在24小时内，最优选在1小时内施用于透皮给药部位。
封闭性膜或半透膜尽可能施用于透皮药物施用部位，包括周围的区域，优选在该位置保留12小时，更优选保留24小时。
方便地，封闭性膜或半透膜涂有一层粘合剂，以在皮肤上实现固定和稳固定位。
在另一个实施方案中，本发明提供一种浸出溶剂的方法，通过该方法，可用溶剂混合物来擦洗药物施用部位和/或使封闭性膜或半透膜含有存储库溶剂。在本发明特定的优选形式中，溶剂为低级醇、更优选为甲醇或氯仿或它们的混合物。
防止被吸收的药物量和/或浸出的药物量将取决于许多因素，并因受验者而异，其取决于施用封闭性膜或半透膜前所施用的特定药物和时间的长短。本发明期望的效果是药物的量不超过达到提供不期望效果的水平的释放速度。
本发明的方法可在经由贴片、喷雾或其它局部方法施用的透皮制剂的范围内，用以降低活性剂所施用的水平。所述制剂通常包含活性剂、载体(优选包括挥发性溶剂)和任选的渗透增强剂。该组合物优选含有渗透增强剂。所述组合物的实例公开在美国专利6229900中，在此引入其内容作为参考。适当的载体和渗透增强剂的实例在US 6,229,900中有描述。
皮肤渗透增强剂的实例包括脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二醇酯、1，3-二氧戊环和1，3-二噁烷、含有至少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯、防晒酯以及它们的混合物。更优选皮肤渗透增强剂选自油酸、油醇、环十五酮(CPE-218TM)、失水山梨糖醇单油酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环(SEPATM)、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)或其盐的衍生物、2-乙基己基2-乙基己酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38TM，TCPI，Inc)、3-甲基-4-癸基噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯以及它们的混合物。
挥发性溶剂的实例包括皮肤可耐受的溶剂，如乙醇、异丙醇和气溶胶推进剂，如二乙基醚、氢氟烃等。
透皮制剂可具有快速的干燥时间，例如至多3分钟。虽然具有快速干燥时间的制剂在驱动组合物进入表皮中更为有效，但是我们发现，本发明的方法可使利用所述组合物会获得的剂量显著降低。
现在将参照下述的实施例来对本发明进行描述。应当理解，所提供的这些实施例是用于说明本发明，它们绝不是用于限制本发明的范围。
实施例1这一药物动力学研究的目的是测定在健康志愿者中的单剂量给药后芬太尼的药物动力学，并比较封闭和未封闭施用部位的芬太尼曲线的药物动力学曲线。
方法该研究采用平行设计。在第一阶段，5个健康的志愿者接受处理A。第二阶段，5个健康的志愿者接受处理B。所述处理包含在封闭和不封闭的施用部位，对腹部单次施用140μl的芬太尼制剂。在透皮的芬太尼施用后72小时期间，测定血清芬太尼浓度曲线。采用经验证的GC/MS(气相色谱/质谱)分析来对血清样品中的芬太尼浓度进行分析。
治疗研究处理A对侧腹施用含有7.5％的芬太尼和5.0％的辛水杨酯的芬太尼制剂(140μl)。
处理B对侧腹施用含有7.5％的芬太尼和5.0％的辛水杨酯的芬太尼制剂(140μl)，然后在2分钟内用封闭性敷料(涂有一层丙烯酸粘合剂的聚氨酯膜)覆盖整个区域24小时。
结果处理B(芬太尼制剂并结合封闭)产生水平非常低的血清芬太尼(图3)。在该图中，低于分析LOQ(0.1ng/ml)的值已被省略。这些值显著低于施用处理A(芬太尼制剂但未进行封闭)后所见到的水平。这表明，用涂有一层丙烯酸粘合剂的聚氨酯膜贴片封闭施用部位，显著降低了从皮肤存储库的吸收。
表1施用处理A和B后的平均(±S.E.M)药物动力学参数

实施例2封闭性膜或半透膜可含有溶剂存储库。在存储库中选用的溶剂可根据先前施用的特定药物进行选择，以达到所期望的浸出效果。前述的实例没有限制本发明的意图，并且可以预计，溶剂的组合也可用来获得所期望的药理学效果，例如以重量计
溶剂比例(重量％)甲醇氯仿 20～80∶20～80图4绘出了可在不期望的睾酮施用后立即通过施用溶剂存储库膜而获得的体外扩散曲线。
实施例3该实施例测定在实施例1所述程序中粘合剂膜所吸收的芬太尼的量。
材料和方法HPLC条件采用下述的HPLC条件来测量芬太尼在膜中的含量。移动相组成与HPLC芬太尼扩散分析相同的组分。流动条件1ml/min，以75％A、25％B等度洗脱。使用250mm×4.6mm的商标为“Previal C18”的柱子(购自Alltech)。
条件是经过验证的。标准曲线包含0.1μg/ml～2μg/ml的芬太尼浓度。
浸出过程1、将贴片放在玻璃小瓶中；2、将已知量(40ml)的乙醇(100％)加入到小瓶中；3、对小瓶超声处理40分钟；4、溶液用Millipore Millex HN Nylon 0.45μm滤膜过滤；和5、在注入HPLC之前，将1份滤液用5份MilliQ水稀释。如果溶液过浓，可能需要进一步稀释。
结果和讨论从同一受验者获得两片贴片，并进行分析。从2片贴片上获得的芬太尼的量为5.85mg。
在该实验中，140μl的7.5％芬太尼溶液，即10.2mg芬太尼被输送到每一位受验者中。因此从贴片回收的量为所输送剂量的56.8％。
实施例4该研究的目的是测定在不同的接触时间穿过人体角质层的芬太尼的分布。该实施例的数据于2004年从Victorian College of Pharmacy的B.T.Traversa博士处取得。
方法使用不锈钢手术刀，从真皮膜的下侧切除皮下组织而准备完全厚度的人皮样品。为了清除任何的表面污染物，角质层表面用Milli-QTM水冲洗并轻柔地擦拭。
展平皮肤，角质层侧朝上，并用不锈钢手术刀解剖成1cm×5cm(宽×长)的切片(n＝5)。展平每一切片，真皮侧朝上，并将快干胶(Selleys“Fix’n’Go Supa Glue”，Selleys，澳大利亚)粘在真皮的腹侧面。立即将皮肤切片以角质层朝上安装在1cm×7cm的纸板上(所超出的2cm长度是为了能够操作样品)。然后轻压皮肤约10秒钟以确保与纸板接触。
制剂通过将5％w/v(重量/体积比)芬太尼和5％w/v的辛水杨酯溶解在95％v/v乙醇中而制备，并将该制剂施用于(5μl/cm2)各皮肤样品的角质层表面。在预定接触时间(5分钟(0.08小时)、0.5小时、2小时、6小时、或16小时)之后，用棉球通过擦拭从角质层表面上除去过量的制剂。
将棉球放置在玻璃小瓶中，并加入10ml等分的100％甲醇。用特氟隆衬盖封住小瓶，旋涡搅拌30秒，然后放置在水平滚筒式混合器中于室温轻柔混合16小时(阶段1)。在16小时的浸出时间结束时，将样品旋涡搅拌30秒，把棉球转移至空的玻璃小瓶中，并加入5ml甲醇。将样品旋涡搅拌30秒，然后于室温将其放在水平滚筒式混合器中8小时(阶段2)。在8小时的时间结束时，将由阶段1保留的甲醇浸出物加入到样品中。接着将样品旋涡搅拌1分钟，在25℃以3500rpm对5ml的浸出物离心15分钟。用甲醇将1ml的等分上清液稀释至10ml，以用于HPLC/UV分析。
通过顺序性胶带剥离逐渐除去角质层。将1.2cm×5cm的聚酯胶带片施用于角质层表面，并以240g/cm2的恒压对胶带加压5秒钟。
在施用胶带之后，将其从角质层表面除去。重复所述胶带剥离程序20次，以除去绝大多数的角质层。将带条以粘合剂侧朝下放在滤纸上，然后将样品切成适当的尺寸，并单独置于15ml的玻璃离心小瓶中。将100％的等分HPLC级甲醇加到带条样品中。前10个带条中各加10ml，第11～20个带条加入5ml。将所述样品旋涡搅拌30秒，然后置于25℃的水浴摇床中，其中样品以15击/分钟持续摇动24小时。
在24h的时间结束时，将样品从水浴中取出，并对其旋涡搅拌30秒。将带条和滤纸从小瓶中取出并弃掉。然后在25℃以3500rpm对浸出物离心15分钟。离心后，从带条1和2的各浸出物中取1ml等分试样，并用甲醇稀释至10ml，以用于HPLC/UV分析。带条3～20的浸出物未经稀释即进行分析。
结果通常在0.08小时～6小时的接触时间，穿过角质层的芬太尼浓度呈指数下降，16h的接触之后，穿过角质层的浓度的分布更显线性。当芬太尼与水杨酸辛酯一起施用时，角质层上层的浓度在各个接触时间中保持相对恒定。
参照图5，该图为芬太尼与水杨酸辛酯一起施用后的芬太尼分布概况。计算整个角质层的AUC(即，由带条2～20除去的角质层，AUCx/L2→20)、上层角质层的AUC(即，由带条2～10除去的角质层，AUCx/L2→10)和下层角质层的AUC(即，由带条11～20除去的角质层，AUCx/L11→20)。
如图5所示，延长接触时间后，大量的芬太尼保留在皮肤表面和上层角质层内。在长期的接触时间之后，本发明的方法对芬太尼的分配仍产生显著的效果。
权利要求
1.一种用于抑制局部施用于受验者的透皮给药部位的生理活性剂的经皮吸收的方法，该方法包括以下步骤在透皮给药部位对受验者的皮肤施用包含用于与受验者的皮肤接触的膜的装置，所述膜在皮肤接触侧上涂有一层粘合剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述膜装置施用于受验者的透皮给药部位，并且其中由此降低转移到血流中的生理活性剂的剂量，所述受验者具有以下至少一种状态(a)接受了过剂量的透皮给药的生理活性剂和(b)产生了由生理活性剂引起的不良副反应。
3.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述膜施用于整个透皮给药部位。
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中施用所述生理活性剂，从而在皮肤内形成所述生理活性剂的存储库，所述膜装置的施用导致生理活性剂从皮肤中浸出，从而显著降低原本透皮给药的药物的总剂量。
5.一种在将生理活性剂透皮给药至受验者的皮肤部位之后，从受验者皮肤内的生理活性剂存储库中除去生理活性剂的方法，该方法包括将包含膜的装置施用于生理活性剂的透皮给药部位的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述膜在膜的皮肤接触侧上涂有一层粘合剂，以使所述膜附着于透皮给药部位。
7.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述膜装置包含具有弹性的封闭性层或半透层，所述层选自聚氨酯聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、水胶体或纤维素膜。
8.根据权利要求1或权利要求6所述的方法，其中所述粘合剂层具有生理活性剂透过性，并选自丙烯酸、聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯、增塑的乙烯乙酸乙烯酯共聚物和粘性橡胶。
9.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述膜的厚度小于2mm。
10.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述膜在生理活性剂的透皮给药的24小时内施用于透皮给药部位。
11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中过剂量的生理活性剂已在所述膜被施用于皮肤部位之前局部施用于所述皮肤部位。
12.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述膜装置为一组件，在所述膜的远离皮肤施用侧的一侧进一步包含至少一层，其中在所述至少一层和所述膜之间提供有溶剂的存储库，其中所述生理活性剂至少部分可溶于所述溶剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂选自醇、烷烃、醚、酮、氯代烃和腈。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂选自乙醇及其衍生物、甲醇、氯仿、异丙醇和它们中的两种或两种以上的混合物。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述膜在透皮给药部位保持附着于皮肤至少12小时。
16.一种降低借由透皮给药的过剂量的效果的方法，所述透皮给药通过将生理活性剂透皮给药至受验者的皮肤部位，以在皮肤内形成生理活性剂的存储库，该方法包括提供用于与皮肤部位接触的膜组件，该膜组件包含(a)选择性渗透膜，其用于与皮肤接触以允许生理活性剂进入，并在所述选择性渗透膜的皮肤侧提供有粘合剂层，(b)垫层和(c)在所述垫层和膜之间的溶剂存储库，其中所述生理活性剂至少部分可溶于所述溶剂，并且该膜组件优选包含(d)溶剂不可透过层，该层邻近所述膜的远离粘合剂侧；和将所述膜组件的粘合剂层施用于透皮给药部位，其中所述生理活性剂从皮肤浸入到所述膜组件中。
17.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述生理活性剂包含选自以下物质的至少一种止泻药、抗高血压药、钙通道阻断药、抗心律失常药、抗心绞痛药、β-肾上素能阻断药、强心甙、肾上腺素能兴奋剂、血管舒张药、抗偏头痛制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、止痛剂、催眠药、抗焦虑药、精神安定药、抗精神病药、抗抑郁症药、中枢神经系统兴奋药、抗阿兹海默氏症药、抗帕金森氏症药、抗惊厥药、止吐药、非甾族消炎药、抗类风湿药、用于治疗痛风的肌肉松弛药、用于治疗高尿酸血的药、雌激素、黄体酮、抗雄激素药、抗雌激素药、雄激素、抗秃头症药、5-α还原酶抑制剂、皮质类固醇、垂体激素、降血糖药、甲状腺激素、垂体抑制剂、排卵诱导剂、抗毒蕈碱剂、利尿药、抗利尿药、产科药、前列腺素、抗菌剂、抗肺结核药、抗疟药、抗病毒剂、驱虫剂、细胞毒性剂、减食欲剂、用于高钙血症的药、镇咳药、祛痰药、减充血药、支气管痉挛松弛药、抗组胺药、局部麻醉药、神经肌肉阻断药、戒烟剂、杀虫剂、皮肤病药、营养剂、角质层分离剂、精神兴奋药、抗痤疮剂、抗痒剂和抗胆碱能药。
全文摘要
本发明涉及一种用于抑制局部施用于受验者的透皮给药部位的生理活性剂的经皮吸收的方法，该方法包括在透皮给药部位对受验者的皮肤施用一种装置(1，7)的步骤，所述装置包含用于与受验者的皮肤接触的膜(8)，所述膜在其皮肤接触侧(11)涂有一层粘合剂(10)。
文档编号A61K9/70GK1889994SQ200480036639
公开日2007年1月3日 申请日期2004年12月9日 优先权日2003年12月10日
发明者安德鲁·乔纳森·亨伯斯通, 尼娜·弗朗西丝·威尔金斯, 伊戈尔·贡达 申请人:艾克若克斯Dds有限公司