与egr－1增强子元件有关的疾病的治疗的制作方法

专利名称：：与egr－1增强子元件有关的疾病的治疗的制作方法
技术领域：
：本发明描述了筛选化合物的方法，该化合物用于调节APOA1蛋白的表达和调节egr-1和/或egr-1共有序列元件的活性以影响相关基因的表达从而实现疾病的治疗。
背景技术：
：心血管疾病是用于标识心脏和血管的一组疾病的一般性术语，其中疾病包括高血压、冠心病、脑血管疾病、外周血管病、心力衰竭、风湿性心脏病、先天性心脏病和心肌疾病。产生心血管疾病的主导原因是动脉粥样硬化，动脉壁的脂质堆积增加。血中胆固醇水平的增加与发展为动脉粥样硬化的危险性高度相关，因此人们已经进行了大量的医学研究以开发出能降低血液胆固醇的疗法。动脉粥样硬化与内皮功能紊乱有关，它是一种脉管系统内层的正常功能被损害的疾病，这促成了动脉粥样硬化的发病，它还是许多其它心血管疾病例如心绞痛、心肌梗塞和脑血管疾病的重要危险因素。内皮功能紊乱的标志包括血管氧化应激和血管收缩增强，以及血中胆固醇水平增加，它们都相互促进以加速心血管疾病的发展。为了最顺利地破坏疾病的发展，因此需要对抗心血管疾病的多个病因危险因素的改进的治疗方案。白藜芦醇(反式-3，5，4’-三羟基茋)是在某些植物和浆果中发现的天然多酚，其中包括红葡萄、覆盆子、桑椹、花生和一些其它植物。已有暗示说存在于红葡萄酒中的白藜芦醇、其代谢物和相关多酚可能成为称做“法国奇异现象(FrenchParadox)”的流行病学观察的原因。这个奇异现象(paradox)涉及在法国人中发现了心血管疾病(CVD)的发病率低，尽管与北美人相比其消耗的食物包含与之相当的高含量的饱和脂肪。北美人饮食中饱和脂肪的含量是发生缺血性心脏病的主要原因。然而在法国，同等饮食所伴随的缺血性心脏病的发病率等于北美人的1/3。已经推测出，白藜芦醇可以有助于该奇异现象，这来自于其作为抗氧化剂的潜在作用和其它仍然未知的作用机理。白藜芦醇和相关的化合物被发现在自然中大量存在，一个最公知的来源是红葡萄皮，其每克皮能包含50-100μg(Jang，M.等Science275218(1997))。白藜芦醇能在许多红葡萄酒中找到，并且也能在商业制剂中获得。部分地讲，白藜芦醇的作用可以来自于其可能的抗氧化性，这能抑制低密度脂蛋白(LDL)颗粒的脂质过氧化反应，从而预防被氧化LDL的细胞毒性。被氧化LDL数量的增加是发展为CVD的危险因素(Frankel，E.N.等Lancet3411103(1993)；Chanvitayapongs，S.等Neuroreport81499(1997))。CVD发病中的血小板凝集出现在包括最终动脉血栓损伤的疾病的早期和晚期。这通常是导致局部缺血或心肌梗塞的最终事件。这样，白藜芦醇抑制这种血小板活性的能力就被认为可能有助于预防动脉粥样硬化(Rotondo，S.etal.BritJPharmacol1231691(1998)；Soleas，G.J.etal.ClinBiochem3091(1997))和最终的损伤。白藜芦醇的这些作用可以部分地包含消耗适度量红葡萄酒所产生的心脏保护作用。胆固醇代谢鉴于胆固醇的不溶性，其在血液中通过称为脂蛋白的脂质与蛋白的复合物来被运送。低密度脂蛋白(LDL)被认为负责从肝向体内其它组织中输送胆固醇，并由此被通俗地称为″坏胆固醇″。LDL颗粒由中密度脂蛋白(IDL)转化而来，其中中密度脂蛋白本身由除去极低密度脂蛋白(VLDL)的甘油三酯而产生。VLDL在肝中由甘油三酯和一些载脂蛋白合成，然后它们从那直接分泌到血液中。高密度脂蛋白(HDL)被认为是将胆固醇从肝外组织运送到肝中的主要载体分子，其在肝中被分解代谢，然后在称为胆固醇的逆行转运(RCT)过程中被清除，因此就为HDL获得了“好胆固醇”的绰号。在肝内进行的清除过程中，胆固醇被转化为胆汁酸，然后被排出体内。目前对高脂血症的治疗目前被认可的降低胆固醇的药物通过攻击正常胆固醇代谢途径中的一些不同点来提供治疗益处。结合胆汁酸的树脂，例如消胆胺，能吸收胆汁酸并排出体外，致使增加胆固醇向胆汁酸的转化，从而降低血中的胆固醇。树脂降低血清胆固醇的最大量仅为20％，产生胃肠副作用，并不能与其它药物共同给予，因为树脂将结合这种其它的药物并使其排出。烟酸能抑制脂蛋白合成并降低VLDL颗粒的生成，其中VLDL颗粒是生成LDL所需的物质。当以提高HDL水平所需的高的浓度给药时，会出现严重的副作用例如潮红。贝特类，例如氯贝丁酯和非诺贝特，被认为能激活属于核激素受体的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)家族的转录因子。这些转录因子能上调涉及生成HDL的基因并下调涉及生成LDL的基因。贝特类被用于治疗高脂血症，因为它们能通过降低VLDL部分来减少血清甘油三酯。然而，它们没有被美国认可用于治疗血胆固醇过多，因为患者的脂质反应是不同的，并且在患有冠心病的患者中没有观察到产生功效。同样，使用贝特类会伴随严重的副作用，例如胃肠癌、胆囊疾病和增加非冠脉死亡率的发病率。斯特汀，也就是已知的HMGCoA还原酶抑制剂，能通过阻断肝胆固醇合成的限速酶来降低VLDL、LDL和IDL胆固醇。斯特汀仅能微小地增加HDL的水平，众多的肝和肾机能障碍副作用已经伴随着这些药物的使用而出现。依泽替米贝是在新一类的心血管治疗剂中被认可的第一个药物，起通过抑制肠内胆固醇的摄取而发挥作用。依泽替米贝能降低LDL但不明显增加HDL水平，并且不处理体内合成的胆固醇和血液循环中或粥样硬化斑块中存在的胆固醇。已经被发现能影响胆固醇吸收的其它化合物包括胆汁酸结合剂消胆胺和植物甾醇类。尽管开发了这些治疗方法，但是还没有实现增加HDL的血液水平，目前所有被认可的药物都因为副作用和功效而限制了其治疗效果。因此，需要改进治疗方法以切实提高HDL并由此增加胆固醇逆向运输的速度以降低血中的胆固醇水平。内皮机能障碍和动脉粥样硬化内皮功能损伤出现在发生动脉粥样硬化的初期，事实上在脂质沉积前是可检测的。内皮机能障碍的症状特征是血管收缩并会导致高血压，它是其它心血管疾病例如中风和心肌梗塞的已知危险因素。研究工作已经将动脉粥样硬化患者中减小的内皮功能与一氧化氮(NO)，能诱导血管舒张的信号分子，的生物利用度降低有原因地联系起来。NO生物利用度的降低也能激活在动脉粥样硬化发病中发挥作用的其它机制。例如，已知NO能抑制血小板凝集，它是作为动脉粥样硬化特征的脂质沉积发展中的必须步骤。同样，NO是能抑制白细胞粘连的重要的内源性媒介物，其中白细胞粘连是动脉粥样硬化发展中的主要步骤并且很可能是高脂血症患者中血管氧化应激提高的结果。粘连的白细胞通过释放大量的反应性氧种类而进一步提高了氧化应激。提高的血管氧化应激和血胆固醇过多已经分别被鉴定为是致使NO生物利用度降低的原因。提高的氧化作用也能产生自由基介导的脂质过氧化，这是形成动脉粥样硬化损伤的另一个诱因。总之，似乎存在阳性反馈回路，其中这三个主要因素，血胆固醇过多、血管氧化应激和NO生物利用度降低，每一个都能增加其它因素的程度和病理严重性。作为抗氧化剂和前-载脂蛋白A1剂的白藜芦醇白藜芦醇降低心血管疾病发病率的机制仍然是许多争论的主题，还有一些争论性假说。白藜芦醇已经被证明是有效的抗氧化剂，这暗示了其能降低LDL颗粒的过氧化水平，并继而抑制了动脉粥样硬化生成。白藜芦醇也已经被暗示是白细胞粘连和血小板凝集的抑制剂。此外，白藜芦醇作为潜在的抗癌治疗剂被研究，因为其具有所述的调节p21和p53活性水平的能力。白藜芦醇已经被证明是抗炎剂，提出的机制包括抑制环加氧酶-1酶(美国专利6,541,045；Jayatilake，G.S.等.JNatProd561805(1993)；美国专利6,414,037)和抑制蛋白激酶(美国专利申请0030171429)。因此，白藜芦醇可能有被作为止痛剂、退热剂而被治疗性使用以治疗关节炎病、哮喘病、牛皮癣(psonaticdisorders)、胃肠疾病、眼科疾病、肺部炎性疾病、癌症的可能性，或用于治疗与血管疾病、中枢神经系统疾病和细菌、真菌和病毒感染有关的疾病。白藜芦醇最近被记载为是激活sirtuin的化合物，并被暗示能通过直接与SirTl作用来提高寿命，这会导致p53下调。白藜芦醇还已知能对抗芳烃受体并激动雌激素受体，并且还被记载能通过激活ERK1/2通路并通过提高转录因子egr-1的活性来调节活性。最近已经发现，白藜芦醇能提高载脂蛋白A1的转录，推定通过位点S(SiteS)，ApoA-1基因启动子区中的核苷酸序列，来介导(Taylor等.JMolEndocrin25207(2000))。发明总述本发明的目的是提供更加明确的对白藜芦醇作用机理的理解并提供开发具有类似有益作用的白藜芦醇类似物的基础。本发明的另一个目的是为旨在提高APOA1和/或HDL水平的进一步药物开发提供分子靶标。本发明的另一个目的是提供能提高egr-1启动子活性的新化合物。根据本发明的不同方面和原理，在此提供了用于测定和鉴定化合物的新工具和试剂，该化合物能通过促进APOA1基因表达而提高HDL水平。与APOA1基因相关并且具体位于有关启动子区内的各个区域都已经被确定了，这似乎对控制基因的活性至关重要。多酚化合物例如白藜芦醇已经被发现能提高基因的活性。细胞系也已经被发现并生成，它们能用作鉴定上调APOA1基因表达的其它这类化合物的筛选工具，其中化合物包括白藜芦醇模拟物和类似物。类似地，这种工具能被有利地使用以筛选出合成化合物或营养药物(neutraceuticals)用于确定能对APOA1的表达提供类似益处的那些化合物。本发明一方面提供了通过给予治疗有效量的用于选择性促进肠和肝细胞中APOA1表达的活化剂以提高个体血浆中HDL/APOA1水平的方法。这种活化剂在肠细胞内作用于DNA，具体是作用于跨跃了基因-190到-170的DNA基序。已经发现白藜芦醇或其类似物能用作这种活化剂。这种化合物的最优选实施方案也将包含药学上可接受的载体例如缓冲剂或本领域已知的其它赋形剂。本发明另一方面提供了促进APOA1表达的新方法，尤其是在肠细胞中。本发明另一方面提供了用于确定可能对白藜芦醇敏感的其它基因或在此提供的新化合物种类的方法，其包含在杂交条件下孵育这种基因以及APOA1启动子中基序的互补序列，其通过白藜芦醇起作用，然后测定基序启动子互补序列杂交的存在。本发明另一方面提供了筛选并确定可以在哺乳动物中提高循环的APOA1/HDL水平的合成化合物或neutraceuticals的方法。用于筛选或确定侯选化合物的优选步骤包括将合成化合物或neutraceuticals暴露于永久性转染的细胞HepG2或CaCo2细胞系中以筛选并测定APOA1基因转录和/或APOA1蛋白水平的提高，由此这种提高的转录水平或APOA1蛋白水平就能确定能提高循环的HDL水平的化合物或neutraceuticals。用于提高APOA1表达的其它化合物能被类似地确定，将这种化合物与包含全部或被截短的APOA1启动子序列的永久性转染的细胞系孵育，并测定APOA1表达的提高。如此被确定的化合物，特别是具有药学上可接受的载体的，将能提供很好的临床优势。本发明另一方面提供了一类新化合物和用其进行治疗的方法，其中化合物可以用于提高转录因子与egr-1样启动子序列的结合，由此调节与癌症有关的基因例如p21和p53的表达，并因此能够治疗癌症。此外，这个方法能被延伸为用于治疗与基因有关的其它疾病状况，其中所述基因至少部分地被egr-1或egr-1启动子样序列所控制，如以下更详细地描述的那样。本发明另一方面提供了一类新化合物和用其进行治疗的方法，其中化合物可以用于提高转录因子与egr-1样启动子序列的结合，由此调节与寿命有关的基因例如sirtuins的表达，并因此能够延长受治个体的寿命。本发明的再一方面是提供了一类新化合物和用其进行治疗的方法，其中化合物可以用于提高转录因子与egr-1样启动子序列的结合，由此调节与癌症有关的基因例如p21和p53的表达，并因此能够治疗癌症。此外，这个方法能被延伸为用于治疗与基因有关的其它疾病状况，其中所述基因至少部分地被egr-1或egr-1启动子样序列所控制，如以下更详细地描述的那样。本发明另一方面提供了一类新化合物和用其进行治疗的方法，其中化合物可以用于提高转录因子与egr-1样启动子序列的结合，由此调节与寿命有关的基因例如sirtuins的表达，并因此能够延长受治个体的寿命。本发明提供的化合物以说明性的化学结构表示，但本发明的范围并不限于以下所列化合物。当使用术语“硝基氧”时，其指的是硝酸酯基团-ONO2。当使用术语“羟基”或“羟基”时，其指的是基团-OH。当使用术语“反向酯”时，其指的是基团。更特别的是，本发明提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其包含含有以下结构的茋化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地为氢、羟基[OH]、烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；并且其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，且任选包含一个或多个ONO.sub.2，以及其中X可以是单、双或三键。更特别的是，本发明提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其包含含有以下结构的类黄酮化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10或R13或R14中至少一个是是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，且任选包含一个或多个ONO.sub.2；其中X可以是O、CR13或NR13；Y可以是CO[仍然保持6原子环结构的酮]、CR14或NR14；以及Z可以是单或双键。更特别的是，本发明提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其包含含有以下结构的异类黄酮化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10或R13或R14中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12。其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，且任选包含一个或多个ONO.sub.2；其中X可以是O、CR13或NR13；Y可以是CO[仍然保持6原子环结构的酮]、CR14或NR14；以及Z可以是单或双键。更特别的是，本发明提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其包含含有以下结构的查耳酮化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R13可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10或R13中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，且人选包含一个或多个ONO.sub.2；其中X可以是单或双键；Y可以是单或双键；以及Z可以是CO[酮]、CR13或NR13；前提是X和Y不都为双键，如果Z是CO那么Y就不是双键。更特别的是，本发明提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其包含含有以下结构的多酚化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2，以及其中X可以是C、S、(CO)、SO、AKA酮、(SO.sub.2)N、(CO)C、(CO)N、(CO)O、C-N[单键]、C＝N[双键]、C-O、N-O、N-N[单键]或N＝N[双键]。附图简述图1显示了转染测定中构建体的示意性谱图；图2显示了在被pA1.474-Luc转染的CaCo2细胞中白藜芦醇(0、2.5、5、7.5和10μM)对APOA1启动子活性水平的影响；图3显示了在被报告构建体pA1.474-Luc转染的CaCo2细胞中，白藜芦醇(5μM)对APOA1水平产生影响的时程；图4显示了在被不同报告构建体转染的CaCo2细胞中进行的研究，其中包含逐渐减小的较小APOA1启动子片段并被5μM白藜芦醇处理16小时；图5显示了APOA1蛋白的蛋白印迹分析；图6显示了HepG2细胞被pA1.474-Luc短暂地转染然后用不同剂量白藜芦醇处理16小时后的结果；图7显示了来自被pAI.474-Luc和可商购的新霉素抗性基因永久性转染的HepG2细胞的数据。来自这个转染的细胞用于选择新霉素的耐药性；图8显示了在被pAl.474-Luc转染的HepG2细胞中APOA1启动子对白藜芦醇的响应的时程，其中加入了10μM白藜芦醇，然后在加入后的4、8、16和24小时时采集；以及图9显示了在用5或10μM白藜芦醇处理或没有用其处理的HepG2细胞的用过的介质中测定APOA1蛋白含量的蛋白印迹分析。发明详述和最佳方式根据本发明的原理，本发明一方面提供了用于增加egr-1启动子和具有egr-1共有序列的这些启动子，并由此促进APOA1表达的方法，并描述了关于使用白藜芦醇以促进基因转录的步骤和可能的机理。理解可能的作用将导致对于具有提高的治疗效果的衍生物和类似物的改进的开发或研究。从流行病学研究中可以清楚地看出，心血管疾病(CVD)与许多参数都有关，但最重要的一个是HDL/APOA1的低水平。用于提高APOA1/HDL的方法应该能降低CVD的危险。而对APOA1基因活性进行的激素调节可能是控制基因表达的一个方法，所带来的不利缺点是不能使用提高浓度的激素，例如甲状腺激素来上调基因的活性。超过正常水平的甲状腺激素水平对人产生毒性，因此不能用于提高APOA1基因的活性。因此，期望的是使用能促进APOA1基因活性但没有伴随毒性作用的模拟物或类似物。本发明提供的化合物包括白藜芦醇类似物、白藜芦醇类似物以及具有附加部分的白藜芦醇类似物，在给予患者时该附加部分能释放一氧化氮。这种化合物包括但不限于白藜芦醇类似物，其中提供一氧化氮的部分属于有机硝酸酯、烷氧基硝酸酯、二醇二氮烯(diazeniumdiolate)、硫代硝基氧(thionitroxy)和化学结构类似的种类。有机硝酸酯(“硝基氧(nitroxy)”)基团可以通过使用已知的硝化剂例如浓缩的硝酸、硝酸和硫酸的混合物，或硝酸/醋酸酐的混合物而被加入到化合物上。烷氧基硝基氧基团可以通过使用例如美国专利5,861,246教导的方法而被加入到化合物上。二醇二氮烯(Diazeniumdolate)可以通过各种方法合成，包括例如美国专利4,954,526、5,039,705、5,155,137、5,405,919和6,232,336教导的方法，在此将其全部并入作为参考。提供一氧化氮的部分可以通过共价或离子键而被有利地附着在白藜芦醇或其衍生物或类似物上。优选的是，提供一氧化氮的一个部分或多个部分通过一个或多个共价键而被附着。附着在白藜芦醇或其类似物或衍生物上的提供一氧化氮的部分可以附着在白藜芦醇分子的任意部分上。在一个实施方案中，提供一氧化氮的部分取代了一个或多个羟基。在一个优选的实施方案中，取代发生在白藜芦醇例如天然的白藜芦醇上。在另一个优选的实施方案中，取代是用有机硝酸酯基替代羟基。在另一优选的实施方案中，提供一氧化氮的部分已经取代了白藜芦醇或白藜芦醇类似物或其衍生物的所有三个羟基。为清楚起见，在此注明，-190至-170的区域被称为″位置S(sites)″，″雌二醇通过启动子位置B降低大鼠载脂蛋白A1的转录″Taylor等，JournalofMolecularEndocrinology，25(2)207-19(2000)。本文引用的-190至-170的序列被认为可以与位置S互换，大鼠和人APOA1启动子区域的位置S序列在这个范围内有一个碱基不同。大鼠APOAI-190至-170的启动子区域被认为包含核苷酸序列"TGCAGCCCCCGCAGCTTCCTG″。与位置S有显著同源性的人APOA1基序被认为是含有核苷酸序列″TGCAGCCCCCGCAGCTTGCTG″。这两个序列的区别在于一个单核苷酸，其中在大鼠中是C，在人中是G。人的序列在Higuchi等1988，JBC，263(34)18530-6(genbankaccessionM20656)中被注明，大鼠的序列在Daietal.1990，EJB，190(2)305-10(genbankaccessionX54210)中被注明。基序的这个区别是一种颠换突变。尽管不囿于任何特定的理论，但是白藜芦醇在肠和肝谱系的细胞中激活APOAI的表达是通过包含于位置S内的共有序列介导的。在位置S中发现的序列″AGCCCCCGC″已经被记载为″Egr-1反应元件″共有序列。这个基序包含在人APOA1启动子的-196到-174核苷酸范围内(Kilbourne等1995，JBC，270(12)7004-10)。再有，不囿于任何特定的理论，发现包含在位置S内的这个AGCCCCCGC元件是一种序列，白藜芦醇通过该序列介导其活性，但并不排除其它可能的所需元件。白藜芦醇介导APOA1的表达，这诱导了肝细胞和肠细胞内的活性。这被认为是通过位置S而进行的，其中位置S部分地包含AGCCCCCGC元件。白藜芦醇通过肠和肝谱系的细胞中的AGCCCCCGC元件来介导活性。据信，含有位置S或AGCCCCCGC元件的约任意8个相连碱基的核苷酸序列在当与异种启动子可操作连接时是作为增强子元件起作用，以便调节报告基因的表达。例如，包含-190至-170(或-196至-174)区域的被分离核苷酸，其与启动子可操作相连(例如胸苷激酶(TK)启动子)，与报告基因可操作相连(例如荧光素酶，CAT，或载脂蛋白A-1本身)，在表达系统中(例如CaCo2、HepG2或其它真核细胞，或其细胞或核提取物)，当其与化合物接触时能诱导报告基因表达的适度调节，其中化合物的生物活性是通过位置S或″AGCCCCCGC″元件介导的。具有这种生物活性的化合物实例包括白藜芦醇、白藜芦醇衍生物、白藜芦醇样多酚和其它的多酚(天然或合成的)。然后这种化合物能发挥作用以影响egr-1和/或egr-1共有序列元件，然后其能依次调节与这种增强元件有关的基因的表达。因此，于是这个方法能用于实现治疗与基因有关的疾病或其它生理状况，其中基因至少部分地被egr-1或egr-1启动子样序列控制，如以下更详细描述的那样。构建这种核苷酸的步骤，用这种核苷酸转染真核细胞以及测定报告基因的表达，通过已知的规程进行，例如Molecularcloningalaboratorymanual，byTomManiatisandShortProtocolsinMolecularBiology，5thEdition，FrederickM.Ausubeletal.(Editor)中记载的规程。本文涉及这种分离的核苷酸，用这种分离的核苷酸转化的细胞，使用这种细胞或其提取物进行筛选的方法，以及通过这种筛选方法来确定的化合物。这些分离(重组)的核酸，用其转染的真核细胞，使用所述细胞或其提取物进行筛选的方法，以及使用所述筛选方法来确定的化合物，能用于治疗增殖性疾病例如癌症。可通过本文提供的筛选方法确定的化合物的实例包含生物活性白藜芦醇、白藜芦醇衍生物、白藜芦醇样多酚和其它的多酚(天然或合成的)。使用EGR-1和EGR-1共有序列的效应子进行治疗的方法尽管在以下的描述中，为一致性起见，我们使用了短语″egr-1共有序列元件″，但是应该能理解我们还意旨这个短语包括介导机制，其通过egr-1位置(site)发挥作用，不是仅那些其效应限于共有序列的。因此，egr-1活性的激活或抑制应被理解为不仅包括通过egr-1共有序列元件介导的作用，而且还包括直接作用于除共有序列外的egr-1或与egr-1有关的元件的活性调节。Egr-1是结合egr-1共有序列元件的关键转录因子，其涉及于由损伤或应激诱导的事件至效应子基因的细胞信号传导(cellularsignalling)的调节，其中一些有助于受损组织的修复或细胞凋亡，其它的一些与由诱发性一些损伤产生的疾病的病理生理学和发病机理相关联。可能改变事件(events)的活化的应激物或损伤，该事件的活化通过egr-1共有序列元件介导，包括切应力、紫外线诱导的损伤、缺氧、自由基氧种类、血管紧张素II、血小板衍生生长因子、酸性成纤维细胞生长因子(FGF-1)和其它机械及非机械损伤和应激。一旦被激活，egr-1就能改变(通过提高或降低)众多下游基因的转录，包括PDGF-A、PDGF-B、FGF-2、载脂蛋白A1、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、TNF-α、组织因子、尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(u-PA)、白介素-2(IL-2)、细胞内粘连分子-1(ICAM-1)、铜-锌超氧化物歧化酶基因(SODI)、p53、血小板反应蛋白、CD44和5-脂加氧酶(5-LO)，以及过氧化物酶体增生物激活的受体-I(PPAR-1)。显然，这些基因中的许多基因都是值得关注的治疗靶标，例如M-CSF，用于与白细胞增殖有关的疾病，载脂蛋白A1、PPAR和5-LO，用于与胆固醇有关的疾病，ICAM-1，用于与细胞粘连有关的疾病包括癌症，SOD1，用于与过或低氧化有关的疾病，和对本领域技术人员来说是很显然的其它的基因。Egr-1在目标基因的反式激活中的参与，被位于目标基因启动子区域的egr-1共有序列的数目、位置和同源程度所影响，被其它反式激活因子的邻近的DNA结合基序影响，被与其它活化剂和/或抑制物的直接相互作用所影响，其中出现egr-1激活的细胞类型，以及被egr-1的磷酸化状态所影响。因此，调节egr-1的表达能激活或抑制目标基因。能实现EGR-1表达的调节的化合物本发明提供的化合物包括白藜芦醇类似物，其它的茋类、其它的多酚和类黄酮，其附着了能在给予患者时释放一氧化氮的部分。这种化合物包括但不限于白藜芦醇类似物、其它的茋类、其它的多酚和类黄酮，其中提供一氧化氮的部分属于有机硝酸酯、烷氧硝酸酯(alkoxynitrate)、二醇二氮烯、硫代硝基氧，和化学结构类似的种类。不需要理解本发明化合物的改变的准确机理就能去实施本发明。本文公开的机理是非限制性的，并仅用于对本发明进行更好的说明。尽管不囿于理论，但是白藜芦醇仍被认为能产生先前记载的作用，这是由于其分子结构，由至少一个芳香环结构构成的活性的和必须的核心，其芳环上具有至少一个羟基。天然生成的白藜芦醇本身具体包含两个芳环，其中一个环的3和5位上有两个羟基，另一个环的4’位有一个羟基，这两个芳环通过两个碳原子相连，其中这两个碳原子间有一个双键。这一大类物质的其它化合物被认为具有相同的能力并能产生与白藜芦醇一样的结果，其中所述的类是这样的化合物，其含有至少一个芳环结构，环上具有至少一个羟基。因此，包含两个芳环的茋类，其中芳环通过两个碳原子相连；其它的多酚，例如含有两个或更多个芳环的物质，优选两个芳环，其通过一个、两个或三个原子相连，所述原子独立地选自氮、碳、氧和硫，其可以独立地被侧基例如酮氧取代或不被取代；类黄酮，例如但不限于天然存在的类黄酮，其例如但不限于柚皮素、槲皮素、piceatannol、紫铆因、漆树黄酮、异甘草素和hesperitin，都是具有与白藜芦醇相似性质的化合物。因此，已经发现，当用于预防或治疗疾病、状况或病症时，尤其是但不限于与胆固醇、心血管疾病、高血压、氧化损伤、血脂障碍、载脂蛋白A1或apoB的调节有关的疾病、状况或病症，或修饰或调节胆固醇代谢的其它方面例如抑制HMGCoA还原酶，提高PPAR活性，抑制ACAT，提高ABCA-1活性，提高HDL或降低LDL或甘油三酯时，这些化合物中的任何一个都可被认为在功能上可与白藜芦醇互换。没有附着用于提供一氧化氮部分的类黄酮也已经在之前被教导具有潜在的降低血清胆固醇的活性，例如美国专利5,877,208、6,455,577、5,763,414、5,792,461、6,165,984和6,133,241的教导。类似地，当用于调节位置S、AGCCCCCGC元件的转录时，或当用于抑制白细胞粘附或血小板凝集，或用于抑制COX-1时，所述茋、多酚、异类黄酮、查耳酮和类黄酮中的任何一个都可以被认为在功能上能与白藜芦醇互换。这并非意味着所有的化合物在这些功能或能力的每一种的活性水平方面，或体内毒性或功效方面，或生物利用度方面都是一样的。这些化合物表明，在一个简单实验过程中，它们是易于本领域技术人员操作的且不需要过度的实验，其中一些相对于其它而言提供了改进的能力或功能，因此相对于其它物质它们是优选的治疗剂。同样，已知酚羟基(phenolichydroxylgroups)，例如发现于本发明改进的基础化合物中的酚羟基，易于进行有助于排泄的葡糖醛酸化(glucoronidation)和硫酸化反应。通过用其它化学基团，例如硝酸酯(也称有机硝酸酯或ONO.sub.2)基团、烷氧基硝基氧或反向酯硝基氧(硝基氧基团也称硝基氧代基团)阻断酚羟基而针对这些反应进行的保护进一步延长分子的体内半衰期并延迟排泄。作为一个实例，白藜芦醇，其包含三个推定为非常重要的且有治疗活性的羟基，可以通过用硝酸酯(也就是已知的硝酸酯、硝基氧基团或ONO.sub.2，有时也称硝基氧，但不应与NO.sub.2混淆)、烷氧基硝基氧基团或反向酯硝基氧基(reverseesternitrooxygroups)取代羟基而被保护，其中它们在体内随时间而被羟基取代以重新形成活性化合物，白藜芦醇。由于提供一氧化氮的基团在一段时间内被羟基一次取代一个，并且含有一个或两个提供一氧化氮基团的白藜芦醇分子仍然有部分活性，所以白藜芦醇活性的体内有效半衰期就被延长了。这种方案能进一步允许使用相对于母体物质，羟化物形式的白藜芦醇，而言剂量更低的硝酸酯形式的白藜芦醇，这就降低了患者中的副作用。显然，对于本发明涉及的其它茋类、多酚、异类黄酮、查耳酮和类黄酮来说，这种方法也将是有效的，因为它们也被认为含有一个或多个羟基，其可以形成分子活性部位的必需部分。本发明提供了除上述茋类、多酚、异类黄酮、查耳酮和类黄酮以外的化合物的硝基氧衍生物的合成、组合物和治疗方法；其中合成了可以是硝基氧衍生物的所述化合物，并且其包含芳环或杂芳环，一个或多个羟基，并且已知能调节血清胆固醇的水平。包含芳环或杂芳环、一个或多个羟基且已知能调节血清胆固醇水平的这类化合物的一个实例包含HMGCoA还原酶抑制剂，也就是已知的他汀类药物。可商购的他汀类药物，其硝基氧衍生物由本发明提供，包含阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀和罗苏伐他汀。两个其它的化合物，其落在了包含芳环或杂芳环、一个或多个羟基且已知能调节血清胆固醇水平的说明内，是依泽替米贝和烟酸。因此，依泽替米贝和烟酸的硝基氧衍生物也由本发明提供。合成茋类、多酚、类黄酮、他汀类和依泽替米贝的提供一氧化氮的衍生物的方法有机硝酸酯(也称硝基氧、硝酸酯、ONO.sub.2，有时也称“硝基氧”，但不能与NO.sub.2混淆)基团可以通过使用已知的方法加入到化合物上，例如Hakimelahi的方法，其中硝基氧基团取代了母体分子上存在的羟基(Hakimelahi等1984.Helv.Chim.Acta.67906-915)。烷氧基硝基氧基团可以通过使用例如美国专利5,861,426教导的方法加入到化合物上。二醇二氮烯可以通过各种方法合成，包括例如美国专利4,954,526、5,039,705、5,155,137、5,405,919和6,232,336教导的方法，在此将其全部并入本文作为参考。提供一氧化氮的部分可以被有利地通过共价或离子键附着在茋例如白藜芦醇，多酚或类黄酮例如柚皮素，或本发明记载和提供的其它化合物上，例如他汀类成员，或它们的衍生物或类似物上。优选的是，提供一氧化氮的部分通过一个或多个共价键被附着。提供一氧化氮的部分可以被有利地附着在分子的任何部分上。在一个实施方案中，提供一氧化氮的部分取代了一个或多个羟基。在一个优选的实施方案中，有机硝酸酯基团取代了羟基的位置。在另一个优选的实施方案中，附着在酯或反向酯上的有机硝酸酯基团取代了羟基的位置。在另一个优选的实施方案中，提供一氧化氮的部分已经取代了茋例如白藜芦醇，多酚，或类黄酮例如柚皮素，或本发明记载或提供的其它化合物，例如他汀类任何成员上的所有的羟基，或它们的衍生物或类似物上的羟基。对本发明的所有化合物来说，也考虑并提供了用以下基团取代羟基氟离子、氯离子、溴离子、CF.sub.3基团、CCl.sub.3基团、CBr.sub.3、1到18个碳原子的烷基链，其是任选被取代的，任选是分支的，或1到18个碳原子的烷氧基链，其是任选被取代的，任选是分支的；因为这种对母体化合物的修饰是很普遍的，已知能提高药物的稳定性而不会改变作用机理，并易于由本领域技术人员完成。对本发明的所有化合物来说，还考虑并提供了化合物的乙酰化衍生物，因为这种对母体化合物的修饰是很普遍的，已知能改进药物的有益效果而不会改变作用机理，并且易于由本领域技术人员完成。乙酰化衍生物包括酯、反向酯(reverseesters)、附着了提供一氧化氮部分(包括但不限于硝基氧基团)的酯和附着了提供一氧化氮部分(包括但不限于硝基氧基团)的反向酯。对本发明的所有化合物来说，还考虑并提供了化合物的磷酸化衍生物，因为这种对母体化合物的修饰是很普遍的，已知能改进药物的有益效果而不会改变作用机理，并且易于由本领域技术人员完成。在此还考虑了本发明考虑的化合物的葡萄糖醛酸酯衍生物(glucoronidatedderivatives)，因为葡萄糖醛酸酯化是体内天然存在的一个过程，作为茋类、其它多酚和类黄酮代谢的一部分。一旦向患者提供，本发明的许多化合物都将在体内被修饰，并且因此在体内以葡萄糖醛酸酯化的形式存在。因此，在给药前，本发明化合物缀合葡萄糖醛酸(glucoronicacid)将不防碍化合物的功能或治疗功效，如体内研究所确定的那样。因此，附着了额外糖部分的本发明化合物被认为在功能上可与母体化合物可比，并因此由本发明来提供。本发明考虑的任何茋、多酚或类黄酮衍生化合物的葡萄糖醛酸酯化都可以通过使用例如人肝微粒体按照Otake的方法而实现(Otake等DrugMetabDisp30576(2002))。类似地，本文还考虑了本发明考虑的化合物的硫酸化衍生物，因为硫酸化是体内天然存在的一个过程，作为茋类、其它多酚和类黄酮代谢的一部分。一旦提供给患者，本发明的某些化合物都将在体内被修饰，并且因此在体内以硫酸化的形式存在。因此硫酸化不会防碍化合物的功能或治疗用途，如体内研究所确定的那样。因此，本发明的化合物，其已经经过了硫酸化反应，被认为在功能上能与母体化合物可比，并因此由本发明来提供。本发明考虑的任何茋、多酚或类黄酮衍生化合物的硫酸化都可以通过使用例如Varin的离子-空气提取法而实现(Varin等AnalBiochem161176(1987))。本文记载的化合物的盐，包括那些对于药物制剂优选的，也由本发明提供。本发明考虑的化合物为清楚起见，本发明提供的化合物作为说明性的化学结构表示，但是本发明的范围并不限于以下列出的化合物。当使用术语“硝基氧”时，其指的是硝酸酯基团-ONO2。当使用术语“羟基”或“羟基”时，其指的是基团-OH。当使用术语“反向酯(reverseester)”时，其指的是基团其中O-键是连接类黄酮、茋或多酚结构的母体化合物的，R是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子。当使用术语“反向酯硝基氧”时，其指的是基团其中O-键是连接类黄酮、茋或多酚结构的母体化合物的，R是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并包含一个或多个ONO.sub.2。本发明提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其具有共通的茋结构其能被进一步细分为以下结构其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12，其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其具有以下共通的结构其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12。其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2其中X和Y可以各自独立地为C、N、O，前提是如果X或Y是C那么另一个就不是C。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其具有以下共通的结构其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其具有以下共通的多酚结构其能被进一步细分为以下结构其中X是C或S其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸轭体]，前提是R1-R10中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其具有以下共通的类黄酮结构其能被进一步细分为以下结构本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其具有以下共通的异类黄酮(isoflavonoid)结构其能被进一步细分为以下结构其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15和R16可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R13、R14、OR13、OR14、OCOR13、OCOR14、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R12或R15或R16中至少一个是硝基氧、R14、OR14或OCOR14；以及其中OCOR指的是R是R13或R14其中R13是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R14是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2；其中X可以是O、CR15或NR15；Y可以是CO[仍然保持6原子环结构的酮]、CR16或NR16；以及Z可以是单或双键。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其具有以下共通的查耳酮结构其中一些结构由以下结构表示其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R13、R12、OR13、OR12、OCOR13、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R11中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R12或R13其中R13是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2；以及其中X可以是单或双键；Y可以是单或双键；以及Z可以是CO[酮]、CR11或NR11。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的具有以下通式的化合物其中R1、R2、R3、R4可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R4中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其含有其中R1是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R12其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了化合物其中R1是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R12其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的具有以下通式的化合物其中R1、R2、R3可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R3中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了以下通式化合物其中R1、R2、R3可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R3中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的具有以下通式的化合物其中R1、R2、R3可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]、前提是R1-R3中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的具有以下通式的化合物其中R1、R2、R3可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R3中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的具有以下通式的化合物其中R1、R2可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是中R1-R2至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。本发明还提供了用于提高转录因子与egr-1样启动子序列结合的化合物，其含有其中R1是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R12其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2。合成茋类、多酚和类黄酮的提供NO的衍生物的方法对本领域技术人员来说显而易见的是，存在许多用于合成茋类例如白藜芦醇、多酚或类黄酮例如柚皮素，或其它的抗氧化剂、降低血清胆固醇或激活胆固醇的逆行转运或提高HDL的化合物的提供一氧化氮的衍生物或类似物。尽管存在已知的方法，但是在此之前却没有记载或合成过这种化合物的多种方法。优选的是，这种化合物能是茋类例如白藜芦醇、多酚或类黄酮例如柚皮素，或其它的抗氧化剂、降低血清胆固醇或激活胆固醇的逆行转运或提高HDL的化合物的类似物或衍生物，它们结合了提供一氧化氮的部分。最优选的是，这种化合物能是茋类例如白藜芦醇、多酚或类黄酮例如柚皮素，或其它的抗氧化剂、降低血清胆固醇或激活胆固醇的逆行转运或提高HDL的化合物的类似物或衍生物，它们具有一个或多个ONO.sub.2基团，这也称为硝酸酯、有机硝酸酯或硝基氧基团，它们取代了母体化合物的羟基。本发明提供的化合物实例是白藜芦醇，其中有机硝酸酯基团取代了存在于天然存在的白藜芦醇上的三个羟基。这个化合物将被称为3，4’，5三硝基氧反式茋，或白藜芦醇三硝酸酯，或使用IUPAC命名法，1，3-二-硝基氧-5-[2-(4-硝基氧-苯基)-乙烯基)-苯。本发明所提供化合物的另一个实例是柚皮素，其中有机硝酸酯基团取代了存在于天然存在的柚皮素上的三个羟基。这个化合物将被称为柚皮素三硝酸酯，或使用IUPAC命名法，5，7-二-硝基氧-2-(4-硝基氧-苯基)-色满-4-酮。本发明所提供化合物的另一个实例是柚皮素的反向酯硝基氧类似物，其有三个被取代的羟基，它是5-硝基氧-戊酸4-[5，7-二-(5-硝基氧-戊酰氧(pentanoyloxy))-4-氧-色满-2-基]-苯基酯。尽管不限于这些在此明确记载的化合物，但是本发明的实施例部分还是提供了更多的实例。反应中使用的反式-白藜芦醇的原材料能从商业上获得，Bio-StatLimited(Stockport，U.K.)或SigmaChemicalCo.(St.Louis，MO，USA)，其分离自葡萄酒，使用Goldberg等(1995)Am.J.Enol.Vitic.46(2)159-165的步骤。或者是，反式-白藜芦醇可以根据Toppo的方法如美国专利6,048,903的教导来合成，或由适宜的被取代酚依据Wittig反应合成，其中Wittig反应被Waterhouse由Moreno-Manas和Pleixats的方法修饰而来。用作合成反应成分的柚皮素是天然存在的化合物，其易于从许多化学来源得到，或者是，可使用已知的方法不需要过度的实验而从天然来源例如柑橘汁中分离。给药对治疗上述状况来说，可以使用该化合物本身，但更优选的是与可接受的载体或赋形剂一起以药学上可接受制剂的形式提供。这些制剂包括适于口服、直肠、局部、颊和非胃肠道(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的形式，尽管在任何给定情形中，最适宜的给药形式将取决于受治状况的程度和严重性以及所用特定化合物的性质。适于口服给药的制剂可以存在于不连续的元件内例如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，每个中均包含预定量的化合物粉末或颗粒；作为位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或作为水包油或油包水乳剂。如所指出的，这种制剂可以通过任何适宜的药学方法制备，其包括将活性化合物和载体或赋形剂(其可以由一个或多个助剂组成)结合的步骤。就与制剂的其它成分的相容性来说，载体必须是可以被接受的，且必须对接受者无害。载体可以是固体或液体，或两者，优选与化合物配制成单位剂量的制剂，例如片剂，其可以包含0.05％到95％重量的活性化合物。也可以存在其它的药理活性物质，这包括其它的化合物。本发明的制剂可以通过任何已知的制药技术来制备，其基本上由将各种成分混合而组成。对于固体组合物，常规的无毒固态载体包括例如药学级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。在药理学上可给予的液态组合物能通过例如在赋形剂中将本文记载的活性化合物与任选的药学辅剂溶解、分散等，赋形剂例如有水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成溶液或混悬液。通常，适宜的制剂可以通过以下方法而被有利地制备，将活性化合物与液态或被细分的固态载体或它们二者均匀且充分地混合，然后，如果需要的话，成形产品。例如，片剂可以通过压制或模制化合物的粉末或颗粒来制备，任选具有一种或多种辅助成分。压制片可以通过在适宜的机器中压制以能自由流动的形式存在的化合物，例如粉末或颗粒形式来制备，其任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合。模制片可以通过在适宜的机器中将粉末状的被惰性液态稀释剂润湿的化合物模制来形成。适于颊(舌下)给药的制剂包括糖锭剂，其含有位于矫味基质中的化合物，基质通常是蔗糖和atacia或西黄蓍胶，以及软锭剂(pastilles)，其含有位于惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。适于非胃肠道给药的本发明制剂包含化合物的灭菌水性制剂，其与预期的接受者的血液大致等渗。这些制剂经静脉内给予，尽管也可以通过皮下、肌内或皮内注射给药。这种制剂可以通过将化合物与水混合，并使得到的溶液灭菌并与血液等渗来方便地制备。根据本发明的可注射组合物一般将包含0.1到5％w/w的活性化合物。适于直肠给药的制剂以单位剂量的栓剂形式存在。这些可以通过以下方法制备，将化合物与一个或多个常规的固态载体例如可可脂混合，然后成形得到的混合物。适于局部应用到皮肤上的制剂优选是以下形式软膏、乳剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂或油。可用的载体和赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇，以及它们中两个或多个的组合。活性化合物一般的存在浓度为，组合物的0.1到15％w/w，例如0.5到2％。活性化合物的给药量将当然取决于受治者、受治者的体重、给药方式和处方医师的判断。在本发明的方法中，给药方案一般将包括每天或半天给予一次(semi-daily)感知(perceived)剂量为1ug到1000mg的胶囊化化合物。胶囊化易于接近作用部分并允许同时给予在理论上产生协同效果的活性成分。根据标准的给药方案，医师将能很容易地确定最佳剂量并将能很容易地对给药进行修饰以实现这种剂量。实施例以下实施例的提出有助于理解本发明，并不应该被认为是对在此描述和主张的本发明的具体限定。本发明的这种变化，其将在本领域技术人员的能力范围内，包括目前已知的或后来开发的等价化合物的取代，包括改变制剂或较小地改动实验设计，这都被认为落入本发明所包括的范围内。对于本文提供的所有实施例，除非另有指明，单数或复数形式的术语″该化合物″将指本发明提供的任意化合物。有代表性的化合物包括3，4′，5三硝基氧反式茋、3，4′，5三(硝基氧)乙氧基反式茋和反式白藜芦醇的二醇二氮烯衍生物，其中连接两个苯环的一个或两个碳原子被附着了二醇二氮烯基团的氮原子取代，但这并不限制实施例的范围。本文所列的所有实施例都使用以下步骤和方法进行，参考以下内容，另有说明的除外。细胞培养人肝胚细胞瘤细胞(HepG2)和肠细胞(CaCo2)获自AmericanTypeCultureCollection(Rockville，MD)。细胞在最低基础培养基(MEM)(Gibco)中生长，培养基中添加了2mM谷氨酰胺、MEM维生素溶液和10％胎牛血清(FBS)(对于HepG2)以及20％FBS(Gibco)(对于CaCo2细胞)。所有的细胞均在95％空气/5％CO2气氛中孵育。质粒用于研究的质粒包含人APOA1启动子的-474、-375、-325、-235、-190至-170，融合于载体pGL3(Promega)中的萤火虫荧光素酶基因上。启动子DNA的插入由核苷酸序列分析验证。质粒DNA由包含所需克隆的细菌制备，并使用Qiagen试剂盒根据厂商的说明书分离，并用于转染研究或生成稳定的细胞系。细胞处理CaCo2或HepG2细胞在已知成分培养基中生长，用于启动子测定研究，并用感兴趣的报告构建体转染。然后将细胞留在无血清培养基中8-12小时，然后将白藜芦醇加入到培养基中得到如附例所述的试剂终浓度。将细胞暴露在试剂中经过一段变化的时间，收集然后测定令人感兴趣的参数，APOA1蛋白或启动子活性。瞬时/水久性转染对于瞬时转染，将细胞接种到六孔板中并生长到30-40％的融合。然后对细胞进行转染，使用5μl的Superfect(Qiagen)和最多1微克的感兴趣质粒，位于含100μl不含血清和抗生素的MEM中。该溶液在室温下孵育10分钟。然后从待转柒的细胞中除去培养基，在应用到细胞中以前，将1ml的培养基加入到DNA-Superfect混合物中。然后在37℃/5％CO2中将细胞暴露在DNA中2小时，然后除去包含DNA的培养基，用不含血清的MEM取而代之，在采集前生长过夜。HepG2细胞也使用共转染法被474-荧光素酶永久性转染。HepG2细胞在MEM(Gibco)和10％胎牛血清(Gibco)中生长，然后与474-Luc和携带新霉素耐药性的另一个质粒共转染。然后将400-600μg每ml的新霉素加入到培养基中，在新霉素处理后存活的细胞检测Luc-活性，当存在时其表示细胞已经被永久性转染。制备用于荧光素酶和β-半乳糖苷酶试验的细胞溶解产物用感兴趣的CAT质粒(见上)与0.5μg的劳氏肉瘤病毒-β-半乳糖苷酶(RSV-beta-Gal)转染细胞以监测被细胞摄取的DNA的效率。然后在用白藜芦醇(Calbiochem)处理一段不同的时间前，将所有的细胞留在有很少血清的介质中12小时。然后使用可商购的报告溶解缓冲液(Promega)溶解收集到的细胞，并在13,000rpm下收集5分钟的细胞碎片。将上清液的等分试样用于测定β-半乳糖苷酶的活性(Promega)，并使用BradfordAssay(Bio-Rad试剂)确定总蛋白质。荧光素酶活性的测定用感兴趣的荧光素酶质粒(见上)转染细胞，并整晚都留在有很少血清的介质中以进行恢复。然后用不同浓度的白藜芦醇处理这些细胞或被荧光素酶启动子永久性转染的细胞，处理所述的时间段。如上，RSV-beta-Gal被共转染作为对照以对DNA的摄取进行标准化。然后收集细胞并混悬在报告溶解缓冲液(Promega)中。10μl这种溶解产物的等分试样被用于确定荧光素酶的活性，5μl用于确定总蛋白质(BradfordAssay，Bio-Rad试剂)。然后确定荧光素酶的活性并以相对于该样品蛋白质的浓度表示。WESTERNBLOTTING在不同的时间点从未被处理和被处理的HepG2/CaCo2培养皿中收集介质或细胞，需要的话贮存在-80℃。对于其中收集了介质以用于western印迹法的实验来说，来自这些皿中的细胞被胰蛋白酶化(Gibco)，并使用100μl的细胞样品通过考马斯蓝染色(coomasiebluestaining)计算存活/死亡细胞比例来确定死亡细胞的百分比。然后剩下的细胞用于测定总DNA的含量，使用Maniatis记载的方法(CloningManual)。然后利用每个皿中的DNA含量和存活/死亡细胞的比例对被聚丙烯酰胺凝胶电泳分离的介质量进行标准化。对于要求全细胞溶解产物western印迹法的实验来说，收集细胞并用报告溶解试剂(Promega)进行溶解，细胞碎片在13,000rpm下旋转5分钟。然后取上清液的等分试样用于确定每个样品中的蛋白量，使用Bradford测定法(Bio-Rad试剂)。然后用聚丙烯酰胺凝胶电泳从每个样品中分离等量的蛋白质，如同对介质进行的那样。然后将凝胶转移到硝化纤维膜(Hybond，AmershamPharmaciaBiotech)上，然后用抗人APOA1的单克隆抗体(Calbiochem)进行探查。APOA1的免疫荧光标记HepG2和CaCo2细胞在盖玻片上生长。生长CaCo2细胞的盖玻片也用纤维结合素(Calbiochem)包裹。用不同量的乙醇或白藜芦醇处理24或48小时后，对细胞进行固定并在室温下用溶液渗透十分钟，其中溶液包含位于PEM缓冲液(160mmol/LPIPES，10mmol/L依他酸(EGTA)，4mmol/LMgC12，pH6.9)中的3.7％甲醛、0.25％戊二醛和0.25％triton-X的混合物。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤三次后，用还原剂硼氢化钠(1mg/ml，位于PBS中)处理细胞，3×5分钟。然后再次在PBS中洗涤。用PBS将小鼠单克隆抗-APOA1抗体(Calbiochem)稀释到1∶50，并加到每个盖玻片上，并在潮湿的室内于室温下孵育60分钟。洗涤后，用PBS将结合FITC的二抗(山羊抗小鼠IgG，JacksonImmunoResearch)稀释到1∶200，并加到盖玻片上于室温下进行45-60分钟。然后用PBS对细胞进行最后的洗涤并使用封固剂将其封固在载玻片上，其中封固剂包含位于PBS中的P-苯二胺和50％甘油。使用Zeiss荧光显微镜(Zeiss，Dusseldorf，Germany)，FITC激发和发射波长为488和520nm，观察细胞中被FITC标记的ApoA1肽。使用安放在显微镜上的柯达数字照相机进行拍照以取得照片。对于被处理和未被处理的细胞来说，曝光时间是一样的。最后的放大率是250X。实施例1制备1，3-二-硝基氧-5-[2-(4-硝基氧-苯基)-乙烯基)-苯。在25℃向位于5ml干燥THF中的1mmol5-[(E)-2-(4-羟基-苯基)-乙烯基]-苯-1，3-二醇(异名白藜芦醇；3，4’，5三羟基反式茋)溶液内加入3mmol的SOCl(NO.sub.3)或SO(NO.sub.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品(1，3-二-硝基氧-5-[(E)-2-(4-硝基氧-苯基)-乙烯基)-苯)和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例2制备piceatannol四硝酸酯在25℃向位于5ml干燥THF中的1mmol1，2-苯二醇，4-(2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基)-(E)-(异名piceatannol)溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品(piceatannol四硝酸酯)和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例3制备紫铆因四硝酸酯在25℃向位于5ml干燥THF中的1mmol3，4，2’，4’-四羟基查耳酮(异名紫铆因)溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品紫铆因四硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例4制备异甘草素三硝酸酯在25C向位于5ml干燥THF中的1mmol4，2’，4’-三羟基查耳酮(异名异甘草素)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品异甘草素(isoliquiritienin)三硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例5制备漆树黄酮四硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol3，7，3’，4’-四羟基黄酮(异名漆树黄酮)溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品漆树黄酮四硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例6制备槲皮素五硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol3，5，7，3’，4’-五羟基黄酮(异名槲皮素)溶液内加入5mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品槲皮素五硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例7制备N-(3，5-二-硝基氧-苯基)-N’-(4-硝基氧-苯基)-肼在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-[N’-(4-羟基-苯基)-肼基]-苯-1，3-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品N-(3，5-二-硝基氧-苯基)-N’-(4-硝基氧-苯基)-肼和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例8制备1，3-二-硝基氧-5-(4-硝基氧-苯基二硫烷基(disulfanyl))-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-(4-羟基-苯基二硫烷基)-苯-1，3-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1，3-二-硝基氧-5-(4-硝基氧-苯基disulfanyl)-苯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例9制备1，3-二-硝基氧-5-(4-硝基氧-苯基过氧)-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-(4-羟基-苯基过氧)-苯-1，3-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1，3-二-硝基氧-5-(4-硝基氧-苯基过氧)-苯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例10制备1，3-二-硝基氧-5-(4-硝基氧-苯基硫烷基(sulfanyl)甲基)-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-(4-羟基-苯基硫烷基甲基)-苯-1，3-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1，3-二-硝基氧-5-(4-硝基氧-苯基硫烷基甲基)-苯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例11制备N-(3，5-二-硝基氧-苯基-O-(4-硝基氧-苯基)-羟基胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-(4-羟基-苯氧基氨基)-苯-1，3-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品N-(3，5-二-硝基氧-苯基-O-(4-硝基氧-苯基)-羟基胺和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例12制备苄基-(4-硝基氧-苯基)-胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol4-苄基氨基-苯酚溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物苄基-(4-硝基氧-苯基)-胺进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例13制备2-(亚水杨基氨基)苯酚二硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-(亚水杨基氨基)苯酚溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2-(亚水杨基氨基)苯酚二硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例14制备(2，4-二-硝基氧-苯基)-(2-硝基氧-苯基)-二氮烯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol4-(2-羟基-苯偶氮基)-苯-1，3-二醇(异名1，3-苯二醇，4-((2-羟基苯基)偶氮)-)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2，4-二-硝基氧-苯基)-(2-硝基氧-苯基)-二氮烯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例15制备二-(2，2’-硝基氧-苯基)-二氮烯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol二-(2，2’-羟基-苯基)-二氮烯(异名1-羟基-2-(2-羟基苯偶氮基)苯)溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品二-(2，2’-硝基氧-苯基)-二氮烯和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例16制备N-(3-硝基氧-苯基)-苯磺酰胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmolN-(3-羟基-苯基)-苯磺酰胺(异名N-(3-羟基苯基)苯磺酰胺)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物N-(3-硝基氧-苯基)-苯磺酰胺进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例17制备N-(4-硝基氧-苯基)-苯磺酰胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmolN-(4-羟基-苯基)-苯磺酰胺(异名N-(4-羟基苯基)苯磺酰胺)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物N-(4-硝基氧-苯基)-苯磺酰胺进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例18制备3，3’，4，5’-四硝基氧二苄基在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol3，3’，4，5’-四羟基二苄基溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品3，3’，4，5’-四硝基氧二苄基和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例19制备1-苄基氧-2-硝基氧-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-苄基氧-苯酚溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物1-苄基氧-2-硝基氧-苯进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例20制备苯甲酸3-硝基氧-苯基酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol苯甲酸3-羟基-苯基酯(异名间苯二酚单苯甲酸酯)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物苯甲酸3-硝基氧-苯基酯进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例21制备2-硝基氧-苯甲酸苯基酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-羟基-苯甲酸苯基酯(异名苯基水杨酸酯)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物2-硝基氧-苯甲酸苯基酯进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例22制备2-硝基氧-N-(4-硝基氧-苯基)-苯甲酰胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-羟基-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(异名柳胺酚)溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2-硝基氧-N-(4-硝基氧-苯基)-苯甲酰胺和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例23制备2-硝基氧-N-(3-硝基氧-苯基)-苯甲酰胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-羟基-N-(3-羟基-苯基)-苯甲酰胺溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对。完全被硝化的产品2-硝基氧-N-(3-硝基氧-苯基)-苯甲酰胺和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例24制备3，4，5-tris-硝基氧-N-苯基-苯甲酰胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol3，4，5-三羟基-N-((Z)-1-亚甲基-丁-2-烯基)-苯甲酰胺(异名棓酰苯胺)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品3，4，5-三-硝基氧-N-苯基-苯甲酰胺和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例25制备1-(2，4-二-硝基氧-苯基)-2-苯基-乙醇酮(ethanone)在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol1-(2，4-羟基-苯基)-2-苯基-乙醇酮(异名苄基2，4-二羟基苯基酮)溶液中加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1-(2，4-二-硝基氧-苯基)-2-苯基-乙醇酮和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例26制备1，2-二-硝基氧-3-苯氧基-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol3-苯氧基-苯-1，2-二醇溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1，2-二-硝基氧-3-苯氧基-苯和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例27制备1，2-二-硝基氧-3-(2-硝基氧-苯氧基)-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol3-(2-羟基-苯氧基)-苯-1，2-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1，2-二-硝基氧-3-(2-硝基氧-苯氧基)-苯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例28制备1-硝基氧-2-苯氧基-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-苯氧基-苯酚溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物1-硝基氧-2-苯氧基-苯进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例29制备5，5亚磺酰基二间苯二酚四硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5，5亚磺酰基二间苯二酚溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.Sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品5，5亚磺酰基二间苯二酚四硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例30制备1，3-苯二醇4，4’-硫双四硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol1，3-苯二醇4，4’-硫二(thiobis)溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1，3-苯二醇4，4’-硫二四硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例31制备苯酚2，2’硫二二硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol苯酚2，2’硫二溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品苯酚2，2’硫二二硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例32制备1-苄基-2，4-二-硝基氧-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol4-苄基-苯-1，3-二醇(异名1，3苯二醇3-苯基甲基)溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1-苄基-2，4-二-硝基氧-苯和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例33制备2-苄基-1，4-二-硝基氧-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-苄基-苯-1，4-二醇(异名1，4苯二醇4-苯基甲基)溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2-苄基-1，4-二-硝基氧-苯和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例34制备(2，3，4-三-硝基氧-苯基)-(3，4，5-三-硝基氧-苯基)-甲酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol(2，3，4-三羟基-苯基)-(3，4，5-三羟基-苯基)-甲酮(异名依昔苯酮)溶液内加入6mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品(2，3，4-三-硝基氧-苯基)-(3，4，5-三-硝基氧-苯基)-甲酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例35制备(2-硝基氧-苯基)-苯基-胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-苯基氨基-苯酚溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物(2-硝基氧-苯基)-苯基-胺进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例36制备2-(3，5-二-硝基氧-苯基)-6-硝基氧-4H-色烯(chromene)在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-(6-羟基-4H-色烯-2-基)-苯-1，3-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2-(3，5-二-硝基氧-苯基)-6-硝基氧-4H-色烯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例37制备2-(3，5-二-硝基氧-苯基)-6-硝基氧-1，4-二氢-萘在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-(6-羟基-1，4-二氢-萘-2-基)-苯-1，3-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2-(3，5-二-硝基氧-苯基)-6-硝基氧-1，4-二氢-萘和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例38制备2-(3，5-二-硝基氧-苯基)-6-硝基氧-1，2，3，4-四氢-萘在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-(6-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-苯-1，3-二醇溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2-(3，5-二-硝基氧-苯基)-6-硝基氧-1，2，3，4-四氢-萘和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例39制备5，7-二-硝基氧-2-(4-硝基氧-苯基)-色满-4-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5，7-二羟基-2-(4-羟基-苯基)-色满-4-酮(异名柚皮素)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品5，7-二-硝基氧-2-(4-硝基氧-苯基)-色满-4-酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例40制备5，7-二-硝基氧-2-(4-硝基氧-苯基)-色烯-4-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5，7-二羟基-2-(4-羟基-苯基)-色烯-4-酮(异名芹黄素)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品5，7-二-硝基氧-2-(4-硝基氧-苯基)-色烯-4-酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例41制备5，7-二-硝基氧-3-(4-硝基氧-苯基)-色烯-4-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5，7-二羟基-3-(4-羟基-苯基)-色烯-4-酮(异名染料木黄酮)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品5，7-二-硝基氧-3-(4-硝基氧-苯基)-色烯-4-酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例42制备2-(3，4-二-硝基氧-苯基)-3，4，5，7-四-硝基氧-色满在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-(3，4-二羟基-苯基)-色满-3，4，5，7-四醇(异名白矢车菊素)溶液内加入6mmolSOCl(NO.SUB.3)或O(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2-(3，4-二-硝基氧-苯基)-3，4，5，7-四-硝基氧-色满和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例43制备6-羟基-7-硝基氧-3-(4-硝基氧-苯基)-色满-4-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol6，7-二羟基-3-(4-羟基-苯基)-色满-4-酮(异名6，7，4’-三羟基异黄烷酮)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品6-羟基-7-硝基氧-3-(4-硝基氧-苯基)-色满-4-酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例44制备QuracolB四硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmolQuracolB溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品QuracolB四硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例45制备1-(4-羟基-2，6-二-硝基氧-苯基)-3-(4-硝基氧-苯基)-丙-1-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol3-(4-羟基-苯基)-1-(2，4，6-三羟基-苯基)-丙-1-酮(异名根皮素)溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品1-(4-羟基-2，6-二-硝基氧-苯基)-3-(4-硝基氧-苯基)-丙-1-酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例46制备1-硝基氧-4-((Z)-3-苯基-烯丙基)-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol4-((Z)-3-苯基-烯丙基)-苯酚(异名4(-3-苯基-2-丙烯基)-，(E)-苯酚)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物1-硝基氧-4-((Z)-3-苯基-烯丙基)-苯进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例47制备1-硝基氧-4-((E)-3-苯基-丙烯基)-苯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol4-((E)-3-苯基-丙烯基)-苯酚溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物1-硝基氧-4-((E)-3-苯基-丙烯基)-苯进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例48制备5，6，7-三-硝基氧-2-苯基-色烯-4-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5，6，7-三羟基-2-苯基-色烯-4-酮(异名黄芩黄素)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品5，6，7-三-硝基氧-2-苯基-色烯-4-酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例49制备芦丁四硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2-(3，4-二羟基-苯基)-5，7-二羟基-3-[(2S，3R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-((2R，3R，4R，5R，6S)-3，4，5-三羟基-6-甲基-四氢-吡喃-2-基氧甲基)-四氢-吡喃-2-基氧]-色烯-4-酮(异名芦丁)溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品2-(3，4-二-硝基氧-苯基)-5，7-二-硝基氧-3-[(2S，3R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-((2R，3R，4R，5R，6S)-3，4，5-三羟基-6-甲基-四氢-吡喃-2-基氧甲基)-四氢-吡喃-2-基氧]-色烯-4-酮(芦丁四硝酸酯)和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例50制备5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-(2-O-α-L-吡喃鼠李糖基-β-D-吡喃葡糖基氧)-4-色满酮(chromanon)二硝酸酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-(2-O-α-L-吡喃鼠李糖基-β-D-吡喃葡糖基氧)-4-色满酮(chromanon)(异名柑桔苷)溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品5-羟基-2-(4-羟基苯基)-7-(2-O-α-L-吡喃鼠李糖基-β-D-吡喃葡糖基氧)-4-色满酮二硝酸酯和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例51制备(E)-(3S，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-1，3，5-三-硝基氧-庚-6-烯-1-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol(E)-(3S，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸(异名氟伐他汀，Novartis)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品(E)-(3S，5R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-1，3，5-三-硝基氧-庚-6-烯-1-酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例52制备5-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4-苯基-1-((3R，5R)-3，5，7-三-硝基氧-7-氧-庚基)-1H-吡咯-1-基]-3-羧酸苯基酰胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸(异名阿伐他汀；Parke-Davis)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品5-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4-苯基-1-((3R，5R)-3，5，7-三-硝基氧-7-氧-庚基)-1H-吡咯-1-基]-3-羧酸苯基酰胺和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例53制备(E)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟-苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-1，3，5-三-硝基氧-庚-6-烯-1-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol(E)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟-苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸(异名西立伐他汀；Bayer)溶液内加入3mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品(E)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟-苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-1，3，5-三-硝基氧-庚-6-烯-1-酮和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例54制备(S)-2-甲基-丁酸(1S，3S，7S，8S，8aR)-7-甲基-3-硝基氧-8-((4R，6R)-3，5，7-三-硝基氧-7-氧-庚基)-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘(napthalen)-1-基酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol(2R，4R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-((S)-2-甲基-丁酰氧)-1，2，6，7，8，8a-六氢-萘-1-基]-庚酸(异名普伐他汀；Bristol-MyersSquibb)溶液内加入4mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品(S)-2-甲基-丁酸(1S，3S，7S，8S，8aR)-7-甲基-3-硝基氧-8-((4R，6R)-3，5，7-三-硝基氧-7-氧-庚基)-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯和部分被硝化的产品(其中任何一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例55制备2，2-二甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-3，7-二甲基-8-[2-((2R，4R)-4-硝基氧-6-氧-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol2，2-二甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯(异名辛伐他汀；Merck)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物2，2-二甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-3，7-二甲基-8-[2-((2R，4R)-4-硝基氧-6-氧-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例56制备(S)-2-甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-3，7-二甲基-8-[2-((2R，4R)-4-硝基氧-6-氧-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol(S)-2-甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯(异名洛伐他汀；Merck)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物(S)-2-甲基-丁酸(1S，3R，7S，8S，8aR)-3，7-二甲基-8-[2-((2R，4R)-4-硝基氧-6-氧-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-1，2，3，7，8，8a-六氢-萘-1-基酯进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例57制备N-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-5-((E)-(3R，5R)-3，5，7-三-硝基氧-7-氧-庚-1-烯基(enyl))-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲烷磺酰胺在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol(E)-(3R，5R)-7-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸(异名罗苏伐他汀；Astra-Zeneca)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物N-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-5-((E)-(3R，5R)-3，5，7-三-硝基氧-7-氧-庚-1-烯基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-甲烷磺酰胺进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例58制备硝基氧-吡啶-3-基-甲酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol烟酸(异名烟酸)溶液内加入1mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对被硝化的产物硝基氧-吡啶-3-基-甲酮进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例59制备(S)-1-(4-氟-苯基)-3-[(S)-3-(4-氟-苯基)-3-硝基氧-丙基]-4-(4-硝基氧-苯基)-吖丁啶(azetidin)-2-酮在25℃下向位于5ml干燥THF中的1mmol(S)-1-(4-氟-苯基)-3-[(S)-3-(4-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-4-(4-羟基-苯基)-吖丁啶-2-酮(异名依泽替米贝；Merck)溶液内加入2mmolSOCl(NO.SUB.3)或SO(NO.SUB.3).sub.2。1小时后，加入Et.sub.2O(乙醚)并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发。对完全被硝化的产品(S)-1-(4-氟-苯基)-3-[(S)-3-(4-氟-苯基)-3-硝基氧-丙基]-4-(4-硝基氧-苯基)-吖丁啶-2-酮和部分被硝化的产品(其中任一个羟基都独立地被ONO.sub.2基团取代)进行纯化并在硅胶上经色谱法分离。实施例60对本发明化合物进行葡萄糖醛酸酯化的方法本实施例描述了制备被葡萄糖醛酸酯化的(glucoronidated)本发明化合物的方法。在这个具体的实施例中，于37℃下，将位于终体积为500μl的具有10mMMgCl2的50mMTrisHCl缓冲液(pH7.8)中的如实施例1制备的白藜芦醇二硝酸酯形式，3，4’-硝基氧-5-羟基白藜芦醇(50-1000μM)和10μl人肠的、25μl结肠的或10μl肝的微粒体(分别为200、400、200μg蛋白)、20μl重组UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(400μg蛋白)预孵育5分钟。通过加入1mM5′-二磷酸基葡萄糖醛酸开始反应。反应混合物在37℃下孵育60分钟。在冰上冷却样品并使用oasisHydrophilic-LipophilicBalance1ccC18萃取柱柱身(WatersCorp，Milford，MA)进行固相萃取。柱身用1-ml甲醇洗涤并用1-ml水平衡。装入0.5ml样品后，用5％甲醇洗涤柱身并用2ml100％甲醇洗脱。甲醇洗出液在N2气下于40℃干燥，并将样品再次溶解在250μlHPCL分析的流动相中。实施例61对本发明化合物进行硫酸化的方法本实施例描述了制备被硫酸化的本发明化合物的方法。在这个具体的实施例中，使用先前描述的离子对提取法(Varinetal.1987.Anal.Biochem.161176-180)通过磺基转移酶对如实施例1制备的白藜芦醇的二硝酸酯化形式，3，4’-硝基氧-5-羟基白藜芦醇进行硫酸化。典型的反应混合物包含0.1到200μM3，4’-硝基氧-5-羟基白藜芦醇、1μM[35S]PAPS和2.5μl集合的(pooled)人肝细胞液(50μg蛋白)、2.5μl人空肠细胞液(30μg)、Caco-2细胞液(225μg)或0.25μl重组磺基转移酶，其位于33mMTris-HCl缓冲液中，pH7.4，具有8mM二硫苏糖醇和0.0625％牛血清白蛋白，总体积为100μl。样品在.37℃下孵育30分钟，反应通过加入10μl2.5％醋酸、20μl0.1μM四丁铵氢硫酸酯和500μl乙酸乙酯来终止。经过混合并离心后，在加入生物可降解的计数闪烁体后(AmershamBiosciences，Piscataway，NJ)，对400μl的乙酸乙酯萃取物进行液体闪烁计数。实施例62用白藜芦醇处理CaCo2细胞，来自肠。本研究确定了白藜芦醇对CaCo2细胞，肠细胞系，中的APOAI基因是否有作用。细胞在ATCC推荐的条件下生长，该条件简要地概括在方法部分中。这个最初的研究使用组织学分析检验了白藜芦醇提高APOA1表达的潜在作用。细胞用5或10μM的白藜芦醇处理，然后使用可商购的人APOA1抗体针对APOAI的富集度进行染色(没有给出数据)。在不存在(未处理)和存在白藜芦醇(5和10μM)的情况下，使用相差以及对APOA1蛋白的免疫组化染色来检验CaCo2细胞。白藜芦醇使得暴露于5和10μM试剂中处理36小时后的APOA1信号富集度增多。在存在白藜芦醇的情况下，APOA1蛋白表达水平的增加也被证实了。结果显示，5和10μM的白藜芦醇都能提高来自APOA1蛋白细胞内容物的荧光。接下来，将CaCo2细胞暴露于不同浓度的白藜芦醇中，从0到15μM。使用标准技术，使用报告构建体，pAI.474-Luc(见图，图1)，以及监测转染效率的pRSV-β-半乳糖苷酶对细胞进行转染。pAI.474-Luc是一种我们已经使用常规的分子生物学技术生成的构建体，其包含人APOAI启动子的-474至-7，其融合在报告子萤火虫荧光素酶(Luc)上。将白藜芦醇溶解在DMSO中，然后加入到培养基中得到在0至15μM内变化的终浓度。用不同浓度的白藜芦醇处理细胞16小时。在处理结束时，收集细胞并测定Luc活性。这些值都被标准化为溶解产物蛋白的浓度和3-半乳糖苷酶的活性。结果(图2)显示，在5到7.5μM的白藜芦醇浓度范围内，白藜芦醇刺激的APOA1启动子活性最大为2.5倍。然而，先前的研究显示，对APOA1启动子的活性产生最大刺激的白藜芦醇浓度为5-7.5μM，但作用的持续时间不清楚。为了解决这一点，我们进行了和上面相同的实验，以用来评价白藜芦醇诱导APOA1启动子的动力学。在4到24小时内的所选时间点上用5μM的白藜芦醇处理被pA1.474-Luc转染的CaCo2细胞。这个构建体pA1.474-Luc包含融合在报告基因萤火虫荧光素酶(Luc)上的跨跃了-474至-7的大鼠APOA1启动子DNA。在给予白藜芦醇后的4、8、16和24小时观察到显著的作用，但是最大的刺激出现在暴露于化合物后的16小时。结果(图3)显示，白藜芦醇对APOA1启动子刺激作用的最佳时间点出现在约16小时。来自这些研究的信息表明，白藜芦醇能刺激APOA1基因在CaCo2细胞中的转录，且白藜芦醇产生最大效果的时间在其暴露后的约16小时。实施例63白藜芦醇的作用需要跨跃-190至-170核苷酸的DNA片段。因为已经发现，上述研究中使用的pA1.474-Luc能介导白藜芦醇的作用，而且这个构建体包含跨跃-474至-7的人APOA1DNA片段，因此我们假定，启动子DNA的这个区段中的一个基序或多个基序介导了化合物的作用。为了鉴别潜在的基序，我们将包含越来越少量的APOA1DNA的分离的构建体融合到Luc基因上。在CaCo2细胞中通过瞬时转染测定法测试每个构建体的活性，然后用5μM白藜芦醇处理一段最低的时间，16小时。结果(图4)显示，全长(-474至-7)启动子产生了2.5倍的诱导。每列底部的数字表示片段的5′位，3′端对于所有缺失克隆在-7是相同的。例如，左侧的列显示了在分别存在和不存在白藜芦醇的情况下-474至-7片段的活性。这些结果说明，除去启动子-190至-171的DNA破坏了对白藜芦醇的响应。从母体启动子除去-235或-190至-7片段的DNA对白藜芦醇诱导2.5倍提高的启动子活性的能力没有影响。相反，启动子(promoted)剩余的-170至-7片段的进一步删除能破坏白藜芦醇对启动子的诱导。我们发现，APOAIDNA上对白藜芦醇有响应的基序必须跨跃-190至-170的核苷酸。实施例64白藜芦醇增加CaCO2细胞中分泌的APOA1蛋白。这个实验是为了确定白藜芦醇在CaCo2细胞中刺激启动子的转录活性是否能提高APOA1蛋白的丰度，其最终对该基因的抗动脉粥样硬化活性负责。白藜芦醇提高了pA1.474-Luc构建体中APOAI启动子的活性，该构建体是一种通过瞬时转染而加入到CaCo2细胞中的转基因，但是还不知道其是否能影响CaCo2细胞的内源性APOAI基因的活性。对这些研究来说，按常规方法对CaCo2细胞进行培养并暴露在包含5或10p，M浓度白藜芦醇的介质中36小时。将细胞更长时间暴露在白藜芦醇中以使得APOA1蛋白有足够的时间从CaCo2细胞中分泌到介质内，并进行检测。暴露于细胞36小时的用过的介质，使用蛋白印迹分析其APOAI蛋白的含量。结果(图5)显示，在用白藜芦醇处理的细胞的用过的介质中，APOAI蛋白的丰度有明显提高，但是在缺少白藜芦醇的介质中APOAI较少。这些研究的结果显示，白藜芦醇的抗动脉粥样硬化性质增加了APOAI基因的表达。APOAI基因表达的增加增进了RCT并由此促进了体内胆固醇的清除。CaCo2细胞中的数据是很显著的，我们已经意外地1)首次确定白藜芦醇对肠细胞APOAI的作用。2)确定白藜芦醇影响APOAI基因的转录。3)确定白藜芦醇在细胞中对APOAI产生作用所需的时间。4)确定白藜芦醇治疗性改变APOA1基因表达的浓度范围。5)确定在CaCo2细胞中介导白藜芦醇作用的DNA基序。6)显示白藜芦醇的一个作用是提高APOA1蛋白的丰度。这个信息对于利用白藜芦醇或能增加APOA1的其它类似药剂的用途将是有用的，通过1)设计可以释放到肠内的白藜芦醇制剂。2)设计定时释放白藜芦醇或这类药剂的制剂，以确保其将能在16小时这个最低限度的时间内位于肠道中。3)设计以前未知的保持治疗剂量的白藜芦醇或这类药剂的存在的制剂。4)说明使用不同的报告构建体和细胞系来评价白藜芦醇或这类药剂的作用并将其进行扩展以用来筛选与白藜芦醇作用类似的天然或合成的多酚或其它药剂。实施例65用白藜芦醇处理来自肝的HepG2细胞。由于APOA1基因在肝和小肠中均有表达，因此以下研究检验了白藜芦醇影响肝细胞基因表达的能力。第一组研究检验了白藜芦醇提高APOA1丰度的潜在能力并使用组织学分析法评价了这个可能性。细胞在ATCC推荐的条件下生长，并简单概述在方法部分中。最初的研究使用了组织学分析法检验了白藜芦醇提高APOA1表达的潜在作用。用5或10μM的白藜芦醇处理细胞，然后使用可商购的人APOA1抗体对APOA1的丰度进行染色。在用白藜芦醇处理或未处理后，在相差或荧光显微术下观察HepG2细胞，并对其APOA1蛋白的含量进行免疫染色。结果显示，用5或10μM的白藜芦醇处理后，APOA1信号的荧光增强了。为了评价HepG2细胞中启动子的活性，我们使用常规的分子生物学技术(如后面的记载)将报告构建体pAI474-Luc插入到人肝癌HepG2细胞中，连同pRSV-β-半乳糖苷酶用于对转染效率的监测。将被转染的细胞暴露在0到100μM不同浓度的白藜芦醇中16小时。收集细胞并用于分析Luc的活性。用0、5、10、25、50、75和100μM白藜芦醇处理的细胞显示了剂量应答关系，其峰值剂量位于5至10μM中，但是在50μM及以上却变为抑制。这些数据已经被β-半乳糖(控制转染效率的共转染报告子)标准化，并以相对于蛋白水平表示。用不同的3批细胞重复该实验3次。所得数值已经被相对于蛋白和6-半乳糖苷酶而标准化了。结果(图6)显示，用5至10pM的白藜芦醇处理后，活性增加到3倍。然而，进一步提高白藜芦醇的浓度却不能进一步提高报告构建体的Luc-活性，事实上，15、25、50、75或100μM的化合物浓度与显著的提高没有关系，却导致了Luc-活性的50％降低。为了验证这些观察结果，我们生成了一种细胞系，其包含永久性插入细胞中的pAI.474-Luc。这些被永久性转染的细胞用于测定对0-20μM浓度范围内的白藜芦醇的反应。对新霉素耐药且具有Luc-活性的细胞被保留下来用于研究，因为它们包含pAI.474-Luc和新霉素耐药标记。用白藜芦醇(0至25μM)处理这些细胞。为了生成被永久性转柒的细胞，我们将474-Luc和携带新霉素耐药性的另一质粒共转染。在新霉素中生长的能力是成功转染的标记。观察到了对白藜芦醇的剂量响应作用，这与瞬时转柒细胞的结果相似。结果(图7)显示，永久性转染细胞中的Luc-活性以剂量依赖的方式提高，用10μM白藜芦醇处理后，最多增加4倍。pAI.474-Luc的时程在对固定浓度白藜芦醇的响应中得以测定。在这个研究中，HepG2细胞被pA1.474-Luc瞬时转染，然后暴露于10p.M白藜芦醇(resveratrol)中。在4、8、16和24小时收集细胞。于细胞内评价Luc-活性，结果显示，对启动子的最大刺激开始于16小时并延长至24小时。白藜芦醇的这个最大作用与在CaCo2细胞中于处理后的16小时观察到的最大增加是类似的(图8)。实施例66白藜芦醇提高HepG2细胞中分泌的APOA1蛋白。为了确定白藜芦醇在HepG2细胞中对APOAI启动子的刺激是否也能提高蛋白的丰度，我们在用化合物处理后评价了分泌到介质中的APOAI。白藜芦醇提高了pAI.474-Luc构建体中APOAI启动子的活性，该构建体是通过瞬时或稳定转染而导入到HepG2细胞中的转基因。按常规方法对HepG2细胞进行培养，并暴露在包含5或10p，M浓度白藜芦醇的介质中36小时。暴露于细胞中36小时的用过的介质(spentmedia)，使用蛋白印迹分析测定APOA1蛋白的含量。结果(图9)显示，在用白藜芦醇处理的细胞的用过的介质中，APOA1蛋白的丰度显著增加，而在缺乏白藜芦醇的介质中则较低。这些实验说明，白藜芦醇也令人意想不到地且有利地提高了来自肝的HepG2细胞中APOA1基因的表达。因此，筛选实验的优选实施方案将有利地包含永久性转染的HepG2细胞系，其包含pA1.474-标记，其中优选的标记是Luc。这种细胞能用于筛选能提高APOA1表达或转染的化合物或药剂。实验显示治疗性应用这种化合物的优选时间段以及如何初步确定优选的治疗浓度。当然，将能很容易地意识到，需要进行常规的临床试验以根据其目的而改进治疗方案。我们已经观察到白藜芦醇对APOA1基因表达的有利作用。使用人细胞系HepG2和CaCo2发现，在暴露于5-10μM浓度范围内的白藜芦醇的这两类细胞中，APOA1蛋白的水平和启动子的活性都增加了。同样重要的是，将细胞暴露于超过这个范围的浓度时，对APOA1基因的表达有不利作用。此外，我们发现，对响应于单次暴露于白藜芦醇的基因活性，在16-24小时具有最大的对基因转录的作用，但是，直至暴露后36小时仍可检测到的蛋白水平，上述发现也是一个新的信息，它能指导我们确定将细胞暴露于白藜芦醇中用于治疗作用所需的时间长度。来自肠细胞的CaCo2对白藜芦醇有响应这一事实也是新的。这个事实是至关重要的，因为白藜芦醇在进入肝前将首先与肠细胞接触，因此白藜芦醇对肠细胞的作用和效果也就似乎比肝细胞更加重要，因为消耗后，白藜芦醇的浓度可能绝达不到对肝细胞产生充分刺激的血液中的水平。除了这些基本观察外，我们还在实验中测试了白藜芦醇刺激APOA1基因转录的机理，其中实验使用了启动子的缺失构建体。这些研究显示，白藜芦醇在CaCo2细胞中通过DNA的-190至-170片段发挥作用，但是在肝细胞中的效果可以归功于相同或不同的部位的相互作用。这是至关重要的，因为为了使用白藜芦醇衍生物或类似物在肠细胞中产生有益作用，是可以与在肝中不同的。在本发明的另一个实施方案中，将永久性转染的HepG2细胞用作筛选系统以在其它基因中筛选对白藜芦醇敏感的启动子序列。用缺失构建体永久性转染的HepG2或CaCo2细胞能提供在基因中筛选对白藜芦醇敏感的启动子序列，以及筛选营养药物和药物以确定可以调节APOA1表达的物质的实验系统的基础。实施例67测定ApoA-1蛋白的表达这个研究测定了化合物在CaCo2细胞(肠细胞系)中，或HepG2细胞(肝癌细胞系)中对APOA1基因的作用。用化合物对细胞进行处理，然后在处理36小时后使用可商购的人APOA1抗体对APOA1的丰度进行染色。实施例68测定对ApoA-1启动子的诱导将CaCo2或HepG2细胞暴露在不同浓度的化合物中。使用标准技术，用报告构建体pAI.474-Luc对细胞进行转染，还使用了pRSV-β-半乳糖苷酶作为对转染效率的监测。pA1.474-Luc是使用常规的分子生物学技术生成的构建体，其包含融合在报告子萤火虫荧光素酶(Luc)上的人APOAI启动子的-474至-7(美国专利申请10/222,013)。将化合物溶解在DMSO中，然后加到培养介质中16小时。在处理结束时，收集细胞并测定Luc-活性。数值标准化为溶解产物蛋白的浓度和β-半乳糖苷酶的活性。将暴露于细胞中36小时的用过的介质，可以使用蛋白印迹分析测定APOA1蛋白的含量。实施例69测定对AGCCCCCGC元件的诱导将CaCo2或HepG2细胞暴露在不同浓度的化合物中。使用标准技术，用报告构建体转染细胞，其中报告构建体包含AGCCCCCGC元件，可操作地联接到启动子上(例如胸苷激酶(TK)启动子)，可操作地联接到报告基因上(例如荧光素酶、CAT或载脂蛋白A1本身)，还使用了pRSV-β-半乳糖苷酶作为对转染效率的监测，如美国专利申请10/222,013的教导。将化合物溶解在DMSO中，然后加入到培养介质中16小时。处理结束时，收集细胞并测定报告基因的活性。数值标准化为溶解产物蛋白的浓度和β-半乳糖苷酶的活性。实施例70使用egr-1效应子治疗生育力状况通过敲除小鼠实验已知Egr-1对于充分表达促黄体生成激素-β是需要的，缺失egr-1将导致纯合敲除小鼠的生殖力丧失。因此，由egr-1共有序列元件介导的活性调节代表了对人或哺乳动物进行治疗以抑制生育力或者，相反地，在生育力下降的个体中对其进行促进的潜在机理。实施例71使用egr-1效应子治疗癌症Egr-1通过反向激活转化生长因子-β(TGF-β)来抑制转化。TGF-β本身被各种癌症抑制，因此，由egr-1共有序列元件介导的活性调节代表了在人或哺乳动物中治疗癌症和其它增殖性疾病的潜在机理。实施例72使用作用于p21的egr-1效应子治疗癌症Egr-1与p21(也就是已知的CIP1和Waft)协同用于抑制转化。这代表egr-1与癌症和其它增殖性疾病有关的另一种途径，因此，由egr-1共有序列元件介导的活性调节代表了在人或哺乳动物中治疗癌症或类似的增殖性疾病的潜在机理。实施例73使用作用于p53的egr-I效应子治疗癌症Egr-1通过反向激活p53而引起细胞周期停滞或程序性细胞死亡，这取决于细胞受损的严重程度。由egr-1共有序列元件介导的活性调节代表了在人或哺乳动物中治疗疾病的潜在机理，其中该疾病与p53活化水平的变化有关，例如癌症。在一些情况下，细胞周期诱导的停滞可能会允许受损细胞对损伤有响应并进行修复，这表示由egr-1共有序列元件介导的活性调节所实现的治疗作用的另一个可能作用机理。实施例74使用egr-1效应子治疗前列腺癌Egr-1在前列腺肿瘤细胞中过度表达，其已经在功能上与癌症状态的维持相关联。因此，由egr-1共有序列元件介导的活性调节代表了治疗前列腺癌的潜在机理。实施例75使用egr-1效应子治疗血管疾病Egr-1能提高FGF-2的活性水平，这依次增加了血管生成和狭窄。因此，由egr-1共有序列元件介导的活性调节就代表了下调血管生成的潜在治疗方法，作为对癌症的治疗。或者是，由egr-1共有序列元件介导的活性调节代表了下调狭窄的潜在治疗方法，其中狭窄与许多血管疾病有关，包括动脉粥样硬化、脑血管疾病和血管成形术后的再狭窄。相反，由egr-1共有序列元件介导的活性调节代表了上调血管生成对缺血性组织进行治疗的潜在治疗方法，例如对伤口愈合的治疗介入。实施例76使用egr-1效应子治疗炎症和肺部疾病Egr-1的活化促进了炎症介质例如存在于肺部疾病包括肺气肿和哮喘中的炎症介质的持续表达。因此，由egr-1共有序列元件介导的活性调节代表了治疗肺部疾病例如肺气肿、哮喘、囊性纤维化和慢性闭塞性肺部疾病的潜在治疗方法。序列表<110>ResverlogixCorp<120>与EGR-1增强子元件有关的疾病的治疗<130>A899425WO<140>PCT/CA2004/001818<141>2004-1008<150>60/510,669<151>2003-10-10<150>60/510,342<151>2003-10-10<150>10/762,796<151>2004-01-22<150>10/807,800<151>2001-03-24<160>3<170>PatentInVer.3.3<210>1<211>21<212>DNA<213>RATAPOAI位置″S″<400>1tgcagcccccgcagcttcctg21<210>2<211>21<212>DNA<213>HUMANAPOAI位置″S″<400>2tgcagcccccgcagcttgctg21<210>3<211>9<212>DNA<213>EGR-1反应元件共有序列<400>3agcccccgc9权利要求1.能调节由egr-1响应元件共有序列引起的转录和基因表达状态的化合物在制备用于治疗与基因表达状态有关的疾病或健康状况的药物中的用途，其中基因的表达状态与egr-1响应元件共有序列有关。2.权利要求1的用途，其中所述的化合物包含选自以下的化合物白藜芦醇、3，4′，5三硝基氧反式茋和3，4′，5三(硝基氧)乙氧基反式茋，上述任意物质的类似物以及上述任意物质的药学上可接受的盐。3.权利要求1的用途，其中所述的疾病选自癌症和其它增殖性疾病、血管疾病、需要治疗介入的伤口、炎症和肺部疾病。4.权利要求3的用途，其中所述的肺部疾病选自肺气肿、哮喘、囊性纤维化、慢性闭塞性肺部疾病、CVD、动脉粥样硬化、高血压和/或再狭窄。5.权利要求3的用途，其中所述的与癌症有关的疾病选自与p53水平改变有关的细胞周期停滞或程序性细胞死亡疾病，以及与FGF-2活性水平改变有关的血管生成和狭窄。6.权利要求1的用途，其中所述的健康状况选自生育力和不育、血管疾病、需要治疗介入的伤口、炎症和肺部疾病。7.权利要求6的用途，其中所述的血管疾病包含动脉粥样硬化、脑血管疾病、血管成形术后的再狭窄或局部缺血。8.权利要求1的用途，其中所述的egr-1响应元件共有序列与反向激活转化生长因子-β(TGF-β)有关。9.权利要求的用途，其中所述的疾病选自癌症和其它的增殖性疾病。10.权利要求1的用途，其中所述的egr-1响应元件共有序列与促黄体生成激素有关。11.权利要求10的用途，其中所述的健康状况是下降的生育力。12.能调节由egr-1响应元件共有序列引起的转录和p21表达状态的化合物在制备用于治疗选自癌症、其它的增殖性疾病和对细胞转化易感性的疾病或健康状况的药物中的用途。13.能调节由egr-1响应元件共有序列引起的转录和p53表达状态的化合物在制备用于治疗需要治疗的健康状况的药物中的用途，其中健康状况选自被诱导的细胞周期停滞、细胞损伤和对细胞修复的需要。14.能调节由egr-1响应元件共有序列引起的转录和FGF-2表达状态的化合物在制备用于治疗需要治疗的健康状况的药物中的用途，其中健康状况选自血管生成和狭窄。15.权利要求1的用途，其中所述的化合物包含白藜芦醇、3，4′，5三硝基氧反式茋和3，4′，5三(硝基氧)乙氧基反式茋或其类似物。16.鉴定能调节与egr-1响应元件共有序列有关的基因表达的化合物的方法，其包含提供表达系统，该系统含有细胞或细胞提取物，和可操作地联接到启动子和基因上的egr-1响应元件，所述基因的表达能被调节和测定，以及确定所述化合物在所述表达系统中是否能诱导表达的调节。17.权利要求16的方法，其中所述的egr-1响应元件共有序列包含AGCCCCCGC。18.由权利要求17的方法鉴定的化合物在制备用于治疗疾病或健康状况的药物中的用途。19.权利要求18的用途，其中所述的化合物包含具有可贡献的一氧化氮组分(donatablenitricoxidecomponent)和清除自由基的抗氧化分子的化合物。20.权利要求19的用途，其中所述的化合物包含白藜芦醇及其类似物，其包含至少一个提供一氧化氮的部分，其取代了所述白藜芦醇的至少一个天然存在的羟基。21.权利要求20的用途，其中化合物选自3，4′，5三硝基氧反式茋和3，4′，5三(硝基氧)乙氧基反式茋。22.权利要求20的用途，其中所述的类似物选自被OCxNO2取代的化合物。23.权利要求22的用途，其中所述的类似物是二醇二氮烯类似物。24.权利要求20的用途，其中所述白藜芦醇的至少一个天然存在的羟基被硫或氮取代。25.鉴定能调节由egr-1或egr-1共有序列元件引起的转录的化合物的方法，其包含以下步骤提供测试系统，该系统含有egr-1或egr-1共有序列元件，其可操作地联接到能表达可检测产物的基因上，测定可检测产物的参比水平，将所述的测试系统与待测化合物相接触并随后测定可检测产物的水平，将所述的检测水平与参比水平比较并由此确定所述化合物是否是egr-1或egr-1共有序列元件的效应子。26.能调节与egr-1响应元件共有序列有关的基因表达的化合物，其含有可贡献的一氧化氮组分和清除自由基的抗氧化分子。27.权利要求26的化合物，其包含含有以下结构的类黄酮化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10或R13或R14中的至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2；以及其中X可以是O、CR13或NR13；Y可以是CO[仍然保持6原子环结构的酮]、CR14或NR14；以及Z可以是单或双键。28.药物组合物，其含有与药学上可接受载体组合的权利要求27的类黄酮化合物。29.根据权利要求28的类黄酮化合物在制备用于治疗疾病或健康状况的药物中的用途，其中疾病或健康状况与和egr-1响应元件共有序列相关的基因的表达状态有关。30.权利要求29的用途，其中所述的疾病选自癌症和其它的增殖性疾病、血管疾病、需要治疗介入的伤口、炎症和肺部疾病。31.权利要求30的用途，其中所述的肺部疾病选自肺气肿、哮喘、囊性纤维化、慢性闭塞性肺部疾病、CVD、动脉粥样硬化、高血压和/或再狭窄。32.权利要求30的用途，其中所述的与癌症有关的疾病选自与p53水平改变有关的细胞周期停滞或程序性细胞死亡疾病，以及与FGF-2活性水平改变有关的血管生成和狭窄。33.权利要求26的化合物，其包含含有以下结构的异类黄酮化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10或R13或R14中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2；以及其中X可以是O、CR13或NR13；Y可以是CO[仍然保持6原子环结构的酮]、CR14或NR14；以及Z可以是单或双键。34.药物组合物，其含有与药学上可接受载体组合的权利要求33的异类黄酮化合物。35.根据权利要求34的异类黄酮化合物在制备用于治疗疾病或健康状况的药物中的用途，其中疾病或健康状况与和egr-1响应元件共有序列相关的基因表达状态有关。36.权利要求35的用途，其中所述的疾病选自癌症和其它的增殖性疾病、血管疾病、需要治疗介入的伤口、炎症和肺部疾病。37.权利要求36的用途，其中所述的肺部疾病选自肺气肿、哮喘、囊性纤维化、慢性闭塞性肺部疾病、CVD、动脉粥样硬化、高血压和/或再狭窄。38.权利要求36的用途，其中所述的与癌症有关的疾病选自与p53水平改变有关的细胞周期停滞或程序性细胞死亡疾病，以及与FGF-2活性水平改变有关的血管生成和狭窄。39.权利要求26的化合物，其包含含有以下结构的茋化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2以及其中X可以是单、双或三键。40.药物组合物，其含有与药学上可接受载体组合的权利要求39的茋化合物。41.根据权利要求40的茋化合物在制备用于治疗疾病或健康状况的药物中的用途，其中疾病或健康状况与和egr-1响应元件共有序列相关的基因的表达状态有关。42.权利要求41的用途，其中所述的疾病选自癌症和其它的增殖性疾病、血管疾病、需要治疗介入的伤口、炎症和肺部疾病。43.权利要求42的用途，其中所述的肺部疾病选自肺气肿、哮喘、囊性纤维化、慢性闭塞性肺部疾病、CVD、动脉粥样硬化、高血压和/或再狭窄。44.权利要求42的用途，其中所述的与癌症有关的疾病选自与p53水平改变有关的细胞周期停滞或程序性细胞死亡疾病，以及与FGF-2活性水平改变有关的血管生成和狭窄。45.权利要求26的化合物，其包含含有以下结构的查耳酮化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)、碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10或R13或R14中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2；其中X可以是单或双键。Y可以是单或双键Z可以是CO[酮]、CR13或NR13。46.药物组合物，其含有与药学上可接受载体组合的权利要求45的查耳酮化合物。47.根据权利要求46的查耳酮化合物在制备用于治疗疾病或健康状况的药物中的用途，其中疾病或健康状况与和egr-1响应元件共有序列相关的基因表达状态有关。48.权利要求47的用途，其中所述的疾病选自癌症和其它的增殖性疾病、血管疾病、需要治疗介入的伤口、炎症和肺部疾病。49.权利要求48的用途，其中所述的肺部疾病选自肺气肿、哮喘、囊性纤维化、慢性闭塞性肺部疾病、CVD、动脉粥样硬化、高血压和/或再狭窄。50.权利要求48的用途，其中所述的与癌症有关的疾病选自与p53水平改变有关的细胞周期停滞或程序性细胞死亡疾病，以及与FGF-2活性水平改变有关的血管生成和狭窄。51.权利要求26的化合物，其包含含有以下结构的多酚化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地为氢、羟基[OH]、羟烷基、氨基烷基、溴化物(Br)碘化物(I)、硝基氧[ONO.sub.2]、甲氧基[OCH.sub.3]、乙氧基[OCH.sub2CH.sub.3]、氟化物[F]、氯化物[Cl]、CF.sub.3、CCl.sub.3、磷酸酯、R11、R12、OR11、OR12、OCOR11、OCOR12、O-硫酸酯[硫酸酯共轭体]、或O-葡萄糖醛酸酯[葡萄糖醛(AKA葡糖醛)酸共轭体]，前提是R1-R10中至少一个是硝基氧、R12、OR12或OCOR12；以及其中OCOR指的是R是R11或R12其中R11是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的且任选是分支的，并且可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，以及其中R12是C1-18、芳基、杂芳基或其衍生物，其中所述的衍生物是任选被取代的，任选是分支的，可以具有一个或多个被S、N或O取代的C原子，并且任选包含一个或多个ONO.sub.2；以及其中X可以是C、S、(CO)、SO、AKA酮、(SO.sub.2)N、(CO)C、(CO)N、(CO)O、C-N[单键]、C＝N[双键]、C-O、N-O、N-N[单键]或N＝N[双键]。52.药物组合物，其含有与药学上可接受载体组合的权利要求51的多酚化合物。53.根据权利要求52的多酚化合物在制备用于治疗疾病或健康状况的药物中的用途，其中疾病或健康状况与和egr-1响应元件共有序列相关的基因表达状态有关。54.权利要求53的用途，其中所述的疾病选自癌症和其它的增殖性疾病、血管疾病、需要治疗介入的伤口、炎症和肺部疾病。55.权利要求54的用途，其中所述的肺部疾病选自肺气肿、哮喘、囊性纤维化、慢性闭塞性肺部疾病、CVD、动脉粥样硬化、高血压和/或再狭窄。56.权利要求54的用途，其中所述的与癌症有关的疾病选自与p53水平改变有关的细胞周期停滞或程序性细胞死亡疾病，和与FGF-2活性水平改变有关的血管生成和狭窄。全文摘要提供了通过给予患者能调节egr－1和/或egr－1响应元件共有序列并由此改变基因表达状况的化合物来治疗有健康状况的患者的化合物和方法，其中健康状况与所述基因的表达状态有关，例如生育力疾病、癌症、增殖性疾病、血管疾病、需要治疗介入的伤口、炎症和肺部疾病。还记载了用于筛选化合物以确定egr－1和/或egr－1共有序列元件效应子的方法，以及治疗患者的方法，其通过给予这种效应子来调节egr－1和/或egr－1共有序列以由此改变与其有关的基因表达以依次治疗与这种基因表达有关的疾病或其它生理状况。文档编号A61K31/44GK1925862SQ200480036875公开日2007年3月7日申请日期2004年10月8日优先权日2003年10月10日发明者黄昌荣,J·塔克,D·R·迈卡弗里申请人:雷斯弗洛吉克斯公司