专利名称：盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物及其制备方法，特别涉及一种盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方及其制备方法。
背景技术：
盐酸异丙嗪是目前儿科临床使用最普遍的药物之一，主要用来治疗由于组胺释放引起的症状，如皮肤粘膜的过敏，过敏性鼻炎，血管舒缩性鼻炎，及用于降低体温、镇吐、抗晕动症、镇静催眠等，还用于小儿急性支气管炎可缩短疗程、小儿急性腹泻、小儿热惊厥的预防。目前该药物国内供临床较为普遍的使用剂型有注射剂、片剂、口服糖浆剂、颗粒剂，国外还有两种规格的栓剂供临床使用。美国FDA鉴于该药中枢神经系统的抑制作用，而对患儿造成的危险，已禁止用于2岁以下患儿，其原因大多为用药过量引起。国内调查结果显示口服片剂时有近35%的患儿需要将片剂分成数瓣使用，常常造成剂量不准，产生毒副反应； 口服糖浆剂供临床使用时，由于盐酸异丙嗪属于吩噻嗪类药物，其性质不稳定，易氧化变色，配制成的糖浆在室温条件下仅能维持6天，因此只能在医院的制剂室配制供临床应用。 直肠栓在成人中的药动学与生物利用度的研究表明，各规格栓剂体内药动学无显著差异， 但个体的相对生物利用度则相差极大，从74% 394%;因此认为，除个体差异外，引起差异的重要原因是剂型与处方组成，因栓剂中药物的吸收必须经过基质的融化、药物溶解过程， 基质的组成、性质与制备过程均可能对栓剂中盐酸异丙嗪的释放吸收产生较大的影响；同时栓剂对使用剂量调整的灵活性不够。因此，需要一种适用儿科患者的盐酸异丙嗪剂型，能够克服片剂、直肠栓在剂量调整等使用方便性上存在的不足，克服糖浆在稳定性上存在的不足，易于根据患者情况进行剂量调整满足治疗个体化要求。微型灌肠剂是近年来出现的新剂型，给药体积小，不会因容积冲动而产生排便感，可克服栓剂需经过熔融、药物释放于体液后吸收的不足，弥补栓剂基质对药物吸收的影响，用后接触面积大，吸收迅速，使用与剂量调节方便，无创伤性，尤其适合于小儿用药。另外，由于该药味苦，适口性差，灌肠给药对不能口服或难以口服的婴幼儿极为有利，可做到给药剂量准确，保证用药安全。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方及其制备方法， 该灌肠剂具有良好的直肠吸收特性，不仅使用方便，更重要的是容易调节剂量以适应不同年龄患儿，具有较好的临床适用性和方便性，从而确保用药安全合理；能够克服片剂、直肠栓在剂量调整等使用方便性上存在不足，克服糖浆对于稳定性上存在的不足，对儿科患者尤其适用，易于根据患者情况进行剂量调整满足治疗个体化要求。本发明的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方，按重量份包括下列组分羟丙基甲基纤维素5 10、聚乙二醇6000 200 400或聚乙烯吡咯烷酮20 100 ；亚硫酸氢钠1. 0、亚硫酸钠0. 3 0. 6、维生素C :0. 1 0. 5、EDTA-2Na 0. 1 0. 3和盐酸异丙嗪2. 5或5. 0 ；尼泊金乙酯0.5。进一步，按重量份包括下列组分羟丙基甲基纤维素5、或聚乙二醇6000 200或聚乙烯吡咯烷酮20 ；亚硫酸氢钠1. 0、亚硫酸钠0. 6、维生素C 0. 5、EDTA-2Na 0. 1和盐酸异丙嗪2. 5或5. 0 ；尼泊金乙酯0. 5。本发明还公开了一种盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方的制备方法，包括以下步骤a.将按重量份包括羟丙基甲基纤维素5 10、或聚乙二醇6000 :200 400或聚乙烯吡咯烷酮20 100的组分用适量的纯化水溶解形成A液；b.将按重量份包括亚硫酸氢钠1. 0、亚硫酸钠0. 3 0. 6、维生素C :0. 1 0. 5 和EDTA-2Na 0. 1 0. 3的组分用适量的纯化水溶解后加入盐酸异丙嗪2. 5或5. 0溶解形成B液；C.尼泊金乙酯0. 5用少量沸水溶解形成C液；d.将C液加入B液中混合均勻形成D液；e.将D液加入A液中搅拌均勻，添加纯化水形成溶液，再次搅拌均勻，10万级净化条件下分装入玻璃瓶、聚丙烯瓶或灌肠器即得。进一步，步骤a中，将按重量份包括羟丙基甲基纤维素5、或聚乙二醇6000 :200 或聚乙烯吡咯烷酮20用适量的纯化水溶解形成A液；步骤b中，将按重量份包括亚硫酸氢钠1. 0、亚硫酸钠0. 6、维生素C 0. 5和EDTA-2Na :0. 1的组分用适量的纯化水溶解后加入盐酸异丙嗪2. 5或5. 0溶解形成B液；进一步，重量份均按克计算，步骤a中，将羟丙基甲基纤维素5g、或聚乙二醇 6000 :200g或聚乙烯吡咯烷酮20g用400ml的纯化水溶解形成A液；步骤b中，将按重量份包括亚硫酸氢钠lg、亚硫酸钠:0. 6g、维生素C 0. 5g和EDTA-2Na :0. Ig的组分用400ml的纯化水溶解后加入盐酸异丙嗪2. 5g或5. Og溶解形成B液；步骤c中，尼泊金乙酯0. 5g用 IOOml沸水溶解形成C液；步骤e中，将D液加入A液中搅拌均勻，添加纯化水至IOOOml，再次搅拌均勻，10万级净化条件下分装入IOml玻璃瓶、聚丙烯瓶或灌肠器即得。本发明的有益效果是本发明的盐酸异丙嗪微型灌肠剂及其制备方法，采用抗氧剂亚硫酸钠、维生素C，提高药物的稳定性，避免盐酸异丙嗪因受光、热、空气等化学因素诸多影响导致的失效，从而显著改变和提高本发明药物的稳定性；处方中使用高分子材料使本品具有润滑性及粘滞性，易于灌肠给药并使药液不易流失。本发明的该灌肠剂具有良好的直肠吸收特性，使用带刻度灌肠器不仅使用方便，更重要的是容易调节剂量以适应不同年龄患儿，具有较好的临床适用性和方便性，从而确保用药安全合理；能够克服片剂、直肠栓在剂量调整等使用方便性上存在不足，克服糖浆对于稳定性上存在的不足，对儿科患者尤其适用，易于根据患者情况进行剂量调整满足治疗个体化要求。
具体实施例方式实施例一本发明的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方，按重量份包括下列组分羟丙基甲基纤维素5g、亚硫酸氢钠lg、亚硫酸钠0. 6g、维生素C 0. 5g、EDTA-2Na :0. lg、盐酸异丙嗪 2. 5g和尼泊金乙酯0. 5g。本实施例的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方的制备方法，包括以下步骤
a.将羟丙基甲基纤维素5g用纯化水400ml溶解形成A液；b.将亚硫酸氢钠lg、亚硫酸钠0. 6g、维生素C 0. 5g和EDTA-2Na 0. Ig用纯化水 400ml溶解后加入盐酸异丙嗪2. 5g溶解形成B液；；c.尼泊金乙酯0. 5用IOOml沸水溶解形成C液；d.将C液加入B液中混合均勻形成D液；e.将D液加入A液中搅拌均勻，添加纯化水至IOOOml，再次搅拌均勻，10万级净化条件下分装入IOml玻璃瓶，得到2. 5mg/ml规格的盐酸异丙嗪微型灌肠剂。对于本实施例来说，将5g羟丙基甲基纤维素替换为聚乙二醇6000 :200g或者聚乙烯吡咯烷酮20g起到的效果相同；IOml玻璃瓶可根据不同需要采用聚丙烯瓶或灌肠器，均能实现发明目的；根据规格的不同，将盐酸异丙嗪的添加量可以更换为5g。实施例二本发明的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方，按重量份包括下列组分羟丙基甲基纤维素:10g、亚硫酸氢钠:lg、亚硫酸钠:0. 3g、维生素C 0. lg、EDTA-2Na :0. 3g、盐酸异丙嗪 2. 5g和尼泊金乙酯0. 5g。本实施例的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方的制备方法，包括以下步骤a.将羟丙基甲基纤维素IOg用纯化水400ml溶解形成A液；b.将亚硫酸氢钠lg、亚硫酸钠0. 3g、维生素C 0. Ig和EDTA-2Na 0. 3g用纯化水 400ml溶解后加入盐酸异丙嗪2. 5g溶解形成B液；；c.尼泊金乙酯0. 5g用IOOml沸水溶解形成C液；
d.将C液加入B液中混合均勻形成D液；e.将D液加入A液中搅拌均勻，添加纯化水至IOOOml，再次搅拌均勻，10万级净化条件下分装IOml玻璃瓶，得到5mg/ml规格的盐酸异丙嗪微型灌肠剂。对于本实施例来说，将IOg羟丙基甲基纤维素替换为聚乙二醇6000 :400g或者聚乙烯吡咯烷酮IOOg起到的效果相同；IOml玻璃瓶可根据不同需要采用聚丙烯瓶或灌肠器， 均能实现发明目的；根据规格的不同，将盐酸异丙嗪的添加量可以更换为5g。实施例三羟丙基甲基纤维素7g、亚硫酸氢钠lg、亚硫酸钠0.45g、维生素C:0. 3g、 EDTA-2Na :0. 2g、盐酸异丙嗪2. 5g和尼泊金乙酯0. 5g。本实施例的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方的制备方法，包括以下步骤a.将羟丙基甲基纤维素7g用纯化水400ml溶解形成A液；b.将亚硫酸氢钠lg、亚硫酸钠0. 45g、维生素C 0. 3g和EDTA_2Na 0. 2g用纯化水 400ml溶解后加入盐酸异丙嗪5g溶解形成B液；；c.尼泊金乙酯0. 5g用IOOml沸水溶解形成C液；d.将C液加入B液中混合均勻形成D液； e.将D液加入A液中搅拌均勻，添加纯化水至IOOOml，再次搅拌均勻，10万级净化条件下分装入IOml玻璃瓶，得到5mg/ml规格的盐酸异丙嗪微型灌肠剂。
对于本实施例来说，将7g羟丙基甲基纤维素替换为聚乙二醇6000 :300g或者聚乙烯吡咯烷酮80g起到的效果相同；IOml玻璃瓶可根据不同需要采用聚丙烯瓶或灌肠器，均能实现发明目的，将盐酸异丙嗪的添加量可以更换为5g。
1、以上实施例的盐酸异丙嗪微型灌肠剂，置30°C 士2°C、RH65士5%及40°C 士2°C、 RH20 士 5 %条件下考察制剂质量变化，三个批次的考察结果如下表
权利要求
1.一种盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方，其特征在于按重量份包括下列组分羟丙基甲基纤维素5 10、或聚乙二醇6000 200 400、或聚乙烯吡咯烷酮20 100 ；亚硫酸氢钠:1. 0、亚硫酸钠:0. 3 0. 6、维生素C :0. 1 0. 5、EDTA-2NaO. 1 0. 3和盐酸异丙嗪2. 5 或5.0 ；尼泊金乙酯0.5。
2.根据权利要求1所述的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方，其特征在于按重量份包括下列组分羟丙基甲基纤维素5、或聚乙二醇6000 200或聚乙烯吡咯烷酮20 ；亚硫酸氢钠 1. 0、亚硫酸钠0. 6、维生素C 0. 5、EDTA-2NaO. 1和盐酸异丙嗪2. 5或5. 0 ；尼泊金乙酯0. 5。
3.—种权利要求1所述的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方的制备方法，其特征在于包括以下步骤a.将按重量份包括羟丙基甲基纤维素5 10、或聚乙二醇6000:200 400或聚乙烯吡咯烷酮20 100的组分用适量的纯化水溶解形成A液；b.将按重量份包括亚硫酸氢钠1.0、亚硫酸钠0. 3 0. 6、维生素C :0. 1 0. 5和 EDTA-2Na 0. 1 0. 3的组分用适量的纯化水溶解后加入盐酸异丙嗪2. 5或5. 0溶解形成B 液；c.尼泊金乙酯0.5用少量沸水溶解形成C液；d.将C液加入B液中混合均勻形成D液；e.将D液加入A液中搅拌均勻，添加纯化水形成溶液，再次搅拌均勻，10万级净化条件下分装入玻璃瓶、聚丙烯瓶或灌肠器即得。
4.根据权利要求3所述的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方的制备方法，其特征在于步骤 a中，将按重量份包括羟丙基甲基纤维素5、或聚乙二醇6000 200或聚乙烯吡咯烷酮20用适量的纯化水溶解形成A液；步骤b中，将按重量份包括亚硫酸氢钠1. 0、亚硫酸钠0. 6、 维生素C 0. 5和EDTA-2Na 0. 1的组分用适量的纯化水溶解后加入盐酸异丙嗪2. 5或5. 0 溶解形成B液。(...)
5.根据权利要求4所述的盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方的制备方法，其特征在于重量份均按克计算，步骤a中，将羟丙基甲基纤维素5g、或聚乙二醇6000 :200g或聚乙烯吡咯烷酮20g用400ml的纯化水溶解形成A液；步骤b中，将按重量份包括亚硫酸氢钠lg、亚硫酸钠0. 6g、维生素C 0. 5g和EDTA-2NaO. Ig的组分用400ml的纯化水溶解后加入盐酸异丙嗪2. 5g或5. Og溶解形成B液；步骤c中，尼泊金乙酯0. 5g用IOOml沸水溶解形成C液； 步骤e中，将D液加入A液中搅拌均勻，添加纯化水至1000ml，再次搅拌均勻，10万级净化条件下分装入IOml玻璃瓶、聚丙烯瓶或灌肠器即得。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸异丙嗪微型灌肠剂处方及其制备方法，将羟丙基甲基纤维素、或聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮与纯化水溶解形成A液；亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C和EDTA-2Na的纯化水溶解后加入盐酸异丙嗪的溶解形成B液，尼泊金乙酯的少量沸水溶解形成C液；C液加入B液形成D液，将D液加入A液中搅拌并添加纯化水形成溶液并搅拌均匀，检验后分装即得；本发明使用方便，容易调节给药剂量以适应不同年龄患儿，具有较好的临床适用性和方便性，从而确保用药安全与合理；能够克服片剂、直肠栓在剂量调整等使用方便性上存在的不足，克服糖浆在稳定性上存在的不足，对儿科患者尤其适用，并易于根据患者情况进行剂量调整满足治疗个体化要求。
文档编号A61P11/00GK102204883SQ201110075830
公开日2011年10月5日 申请日期2011年3月28日 优先权日2011年3月28日
发明者夏培元, 孟晓红, 张 成, 王章阳, 石英, 赵映兰, 陈剑鸿 申请人:中国人民解放军第三军医大学第一附属医院