以性类固醇前体组合选择性雌激素受体调节物治疗热潮红、血管舒缩症状及夜汗的技术的制作方法

以性类固醇前体组合选择性雌激素受体调节物治疗热潮红、血管舒缩症状及夜汗的技术的制作方法
【专利摘要】本发明提供以性类固醇前体组合选择性雌激素受体调节物治疗阿尔茨海默病、认知丧失和失忆的技术。本发明还提供用于在包括人类在内之易感染的温血动物中减少或消除热潮红、血管舒缩症状及夜汗之发生同时降低罹患乳癌、子宫癌或子宫内膜癌之风险及更藉由抑制骨质疏松症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抗性、第2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖症、阿滋海默氏(Alzheimer)症、认知丧失、失忆或阴道干燥之发生而具有有利效应的新颖方法，其涉及投予一量的性类固醇前体特别是去氢表雄固酮(DHEA)与一种抗雌激素或一种选择性雌激素受体调节物特别是具有下列通式结构之化合物。另外，还公开了用于输送适用于本发明的活性成分与试剂盒之药物组合物。
【专利说明】以性类固醇前体组合选择性雌激素受体调节物治疗热潮 红、血管舒缩症状及夜汗的技术
[0001] 本申请是申请日为2010年6月16日的中国专利申请201080027160. 5的分案申 请。
[0002] 相关申请案的交互引述
[0003] 本申请案主张于2009年6月16日提出申请的第61/187, 549号美国暂准申请案 与于2010年6月1日提出申请的度第12/791，174号美国正式申请案的优先权，其内容皆 在此并入本案以为参考数据。 发明领域
[0004] 本发明是有关于用于女性热潮红、血管舒缩症状及夜汗的新的疗法。尤其，该疗法 包括一种性类固醇前体组合一种用于降低罹患乳癌或子宫内膜癌的风险的选择性雌激素 受体调节物（SERM)的投药作用。本发明亦提供用于实施前述组合物的试剂盒与药物组合 物。在病患中投予前述组合物的投药作用，减少或消除热潮红、血管舒缩症状、夜汗及睡眠 障碍的发生。此外，据信降低接受该合并疗法的患者患乳癌及/或子宫内膜癌的风险。亦提 供诸如减少罹患骨质疏松症、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、阿滋海默氏 (Alzheimer)症、认知丧失、失忆、失眠症、心血管疾病、胰岛素抗性、糖尿病及肥胖症（特 别是腹部肥胖）的可能性或风险的附加效益。
[0005] 发明背景
[0006] 如下是后述所论及参考文献的使用较简略引述格式的完全引述。
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[0135] 已知多种疾病、病况及不良症状对于外源性类固醇或其前体的投药作用的反应良 好。例如，据信雌激素降低骨质流失速率，而雄激素已显示藉由刺激骨形成作用而增加骨质 量。荷尔蒙补充疗法（如雌激素的投药作用）可用于治疗停经症状。黄体素通常用于抵消 子宫内膜增生作用及雌激素所引发的子宫内膜癌风险。在广泛种类的症状与失调症的治疗 或预防性目的上使用雌激素、雄激素化合物及/或黄体素，是具有多种缺点。以雄激素化合 物治疗女性可能具有造成一些男性化副作用的不良副作用。同时，在病患中投予性类固醇 可能增加患者患一些疾病的风险。例如雌激素活性造成女性乳癌的恶化。
[0136] 此外，已发现雄激素化合物有利于治疗经常由HRT引起的乳房疼痛（Pye等人于 1985乙文）。事实上，雌激素补充疗法可能造成严重的乳房疼痛，而可能导致治疗中断。
[0137] 需要更有效的荷尔蒙疗法及减少副作用与风险。据信本发明的合并疗法及可用于 该等疗法中的药物组合物与试剂盒因应该等需求。


【发明内容】

[0138] 本发明的一个目标是提供治疗或降低热潮红、血管舒缩症状、夜汗及睡眠障碍的 发生或罹患风险的方法。
[0139] 另一目标是提供治疗上述疾病或降低罹患风险的方法，同时将罹患乳癌及/或子 宫内膜癌、骨质疏松症、心血管疾病、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压，胰岛 素抗性、糖尿病、肥胖症（特别是腹部肥胖）及阴道干燥的风险降至最低。
[0140] 另一目标是提供适用于上述方法中的试剂盒与药物组合物。该等产品较佳与说明 书一起包装，该说明书是供使用其内容物以降低或消除选自由热潮红、血管舒缩症状及夜 汗所组成的组的症状发生的作用。
[0141] 在一实施例中，本发明提供降低或消除热潮红、血管舒缩症状、夜汗及睡眠障碍的 发生的方法，该方法包括对于需要该项消除或减少作用的病患投予一治疗有效量的一种性 类固醇前体或其前药，及合并对该病患投予一治疗有效量的一种选择性雌激素受体调节物 或一种抗雌激素或其前药。
[0142] 性类固醇前体较佳的是选自由去氢表雄固酮、硫酸去氢表雄固酮、雄 甾-5-烯-3 β，17 β-二醇、4-雄甾烯-3,17-二酮及前述任一附加药剂的前药所组成的组。
[0143] 在另一实施例中，本发明提供附加的有利效应或降低选自由骨质疏松症、高胆固 醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、阿滋海默氏（Alzheimer)症、胰岛素抗性、糖尿 病、肌肉耗失、肥胖症所组成的组之一病况的罹患风险，藉由对于需要该有利效应的病患投 予治疗有效量的一种性类固醇前体或其前药及合并对该病患投予治疗有效量的一种选择 性雌激素受体调节物或其前药，而获致该有利效应。
[0144] 在另一实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包括：
[0145] a) -种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
[0146] b) -治疗有效量的至少一种性类固醇前体或其前药；及
[0147] c) 一治疗有效量的至少一种选择性雌激素受体调节物或一种抗雌激素或前药。
[0148] 在另一实施例中，本发明提供一种丸剂、一种锭剂、一种胶囊剂、一种凝胶剂、一种 乳膏齐?、一种卵形栓剂或一种栓剂，其包括：
[0149] a) -种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
[0150] b) -治疗有效量的至少一种性类固醇前体或其前药；及
[0151] c) 一治疗有效量的至少一种选择性雌激素受体调节物或一种抗雌激素或前药。
[0152] 在另一实施例中，本发明提供一试剂盒，其包括一个第一容器，其中所含有的一种 药学配方包含一治疗有效量的至少一种性类固醇前体或其前药；及该试剂盒进一步包括 一个第二容器，其中所含有的一种药学配方包含一治疗有效量的至少一种选择性雌激素受 体调节物或一种抗雌激素或其前药。
[0153] 在另一实施例中，本发明是有关治疗或降低热潮红、血管舒缩症状、夜汗及睡眠障 碍的发生的方法，其是藉由在需要该项治疗或该项减少作用的一病患中，增加选自由去氢 表雄固酮（DHEA)、硫酸去氢表雄固酮（DHEA-S)、雄留-5-烯-3 β，17 β -二醇（5-二醇）及 4-雄留烯-3,17-二酮所组成的组的性类固醇前体的水平，及其进一步包括对于该病患投 予一治疗有效量的一种选择性雌激素受体调节物（SERM)作为合并疗法的一部分。
[0154] 如用于这样的"纯SERM"，是指生理或药用浓度的SERM在乳房与子宫内膜组织中 并不具有任何雌激素活性。
[0155] 在另一实施例中，本发明提供一试剂盒，其包括其中含有一治疗有效量的至少一 种性类固醇前体之一个第一容器，及进一步包括其中含有一治疗有效量的至少一种选择性 雌激素受体调节物之一个第二容器。
[0156] 在另一实施例中，本发明在一容器中提供一种药物组合物，其包括：
[0157] a) -种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
[0158] b) -治疗有效量的至少一种性类固醇前体；及
[0159] c) 一治疗有效量的至少一种选择性雌激素受体调节物。
[0160] 在另一实施例中，本发明提供减少或消除选自由热潮红、血管舒缩症状及夜汗所 组成的组的症状发生的方法，该方法包括对于需要该项消除或减少作用的一病患投予（i) 一治疗有效量的一种性类固醇前体或其前药合并（ii) 一治疗有效量的一种选择性雌激素 受体调节物或一种抗雌激素或其中任一者的前药。
[0161] 在另一实施例中，本发明提供用于减少或消除选自由热潮红、血管舒缩症状及夜 汗所组成的组的症状的药物组合物，其包括：
[0162] a) -种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
[0163] b)至少一种性类固醇前体或其前药；及
[0164] c)至少一种选择性雌激素受体调节物或一种抗雌激素或其中任一者的前药；
[0165] 其中该药物组合物是提供于包装中，该包装指导使用该组合物以减少或消除选自 由热潮红、血管舒缩症状及夜汗所组成的组的至少一种症状。
[0166] 在另一实施例中，本发明提供用于减少或消除选自由热潮红、血管舒缩症状及夜 汗所组成的组的症状的一试剂盒，其包括（i)其中具有至少一种性类固醇前体或其前药的 一个第一容器；（ii)其中具有至少一种选择性雌激素受体调节物或一种抗雌激素或前述 任一者的前药的一个第二容器；及（iii)使用该试剂盒以减少或消除选自由热潮红、血管 舒缩症状及夜汗所组成的组的至少一种症状的说明书。
[0167] 如用于此的与其它化合物"合并"投药至一病患的化合物，其投药作用是与该其它 化合物的投药作用充分接近，藉此一病患同时获得该二化合物的生理效应，即使该等化合 物并非在相近的时间投予。当化合物投药作为一种合并疗法的一部分时，它们是彼此合并 投药。在此所论及的较佳的选择性雌激素受体调节物，较佳与较佳的性类固醇前体即去氢 表雄固酮、硫酸去氢表雄固酮、雄留-5-烯_3 β，17 β -二醇或4-雄留烯-3,17-二酮及特 别是去氢表雄固酮组合使用。
[0168] 雌激素补充疗法常用于停经后妇女，以预防与治疗起因于停经的疾病，即骨质疏 松症、热潮红、阴道干燥、冠状动脉心脏病（Cummings于1991年乙文），但该疗法出现与长期 雌激素投药作用相关的一些不良效应。特别是因雌激素所产生的子宫癌及/或乳癌知觉风 险的增加（JudcUMeldrum等人于1983年乙文；Colditz、Hankinson等人于1995年乙文）， 是该疗法的主要缺点。本发明的作者已发现在性类固醇前体的投药作用中添加一种选择性 雌激素受体调节物（SERM)，而抑制该等不良效应。
[0169] 另一方面，SERM本身对于一些停经症状如热潮红与盗汗具有极少或全无有利效 应。本案申请者相信在停经症状的SERM疗法中添加一种性类固醇前体，而减少或甚至消除 热潮红与盗汗。重要地是指明热潮红与盗汗为停经的最初表现，而病患对于停经疗法的接 受与否通常取决于是否成功地减少热潮红与盗汗。
[0170] 如用于此的选择性雌激素受体调节物（SERM)是一化合物，其在乳房组织直接或 经由其活性代谢物作用为一种雌激素受体拮抗剂（"抗雌激素"），然而在骨骼组织与在血 清胆固醇水平（亦即藉由降低血清胆固醇）上提供雌激素或类雌激素效应。在试管内或 在人类或大鼠乳房组织作用为雌激素受体拮抗剂的非类固醇化合物（尤其若该化合物在 人类乳癌细胞上作用为一种抗雌激素），可能作用为一种SERM。反之，类固醇抗雌激素倾向 于不作用为SERM，因它们在血清胆固醇上具有于不展现任何有利效应的倾向。经我们试验 发现作用为SERM的非类固醇抗雌激素包括EM-800、EM-652. HC1、雷洛昔芬（Raloxifene)、 泰莫西芬（Tamoxifen)、4_轻基-泰莫西芬（Tamoxifen)、托瑞米芬（Toremifene)、 4-轻基-托瑞米芬（Toremifene)、屈洛昔芬（Droloxifene)、LY 353 381、LY 335 563、 GW-5638、拉索昔芬（Lasofoxifene)、巴多昔芬（Bazedoxifene) (TSE 424 ;WAY_TSE 424; WAY 140424 ;1-[[4-[2-(六氢-IH-氮杂草-1-基）乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟 苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-醇）、哌喷昔芬（Pipendoxifene) (ERA923 ;2_(4-羟苯 基）-3-甲基-l-[[4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基]甲基]-IH-吲哚-5-醇）及艾多昔 芬（Idoxifene)，但不限于该等化合物。
[0171] 但我们亦发现并非所有的SERM皆以相同方式反应，及其可分为二个子类："纯 SERM"与"混合SERM"。因此，在生理或药用浓度的一些SERM如EM-800与EM-652. HC1，在乳 房与子宫内膜组织中并未具有任何雌激素活性，及在大鼠中具有降低胆固醇与降血脂的效 应。该等SERMS可称作"纯SERM"。理想的SERM是EM-652. HCl类型的一种纯SERM，因其在乳 腺中的强力与纯的抗雌激素活性。其它如雷洛昔芬（Raloxifene)、泰莫西芬（Tamoxifen)、 屈洛昔芬（Droloxifene)、4_轻基-泰莫西芬（Tamoxifen) (1-(4-二甲基胺基乙氧基苯 基）-1-(4-轻苯基）-2_苯基-丁 -1-烯）、托瑞米芬（Toremifene)、4_轻基-托瑞米芬 (Toremifene) [(Z)-(2)-2-[4_(4-氯-1-(4-轻苯基）-2_ 苯基-1- 丁烯基）苯氧基]-N, N-二甲基乙胺）、LY 353 381、LY 335 563、GW-5638、拉索昔芬（Lasofoxifene)、艾多昔芬 (Idoxifene)及巴多昔芬（Bazedoxifene)在乳房与子宫内膜中具有一些雌激素活性。该第 二系列的SERM可称作"混合SERM"。如第5与6图的试管内试验及第7图的乳癌的一活体 内试验中所示，可藉由添加纯的"SERM"而抑制该等"混合SERM"的无用的雌激素活性。因 裸鼠中的人类乳癌异种移植物是最接近人类乳癌的可利用的模式，我们因此比较单独与组 合投予的EM-800与泰莫西芬（Tamoxifen)对于裸鼠中的ZR-75-1乳癌异种移植物生长的 效应。
[0172] 本案申请者相信本发明的SERM在乳房、子宫与子宫内膜组织中作用为纯抗雌激 素是非常重要的，因 SERM必须抵消雌激素的可能副作用，特别是自可增加该等组织中的癌 症风险的外源性类固醇前体所形成的该等副作用。尤其，本案申请者相信本发明的在位置2 具有绝对构型2S的苯并吡喃衍生物，是比其外消旋混合物更加适合。因此，在第6, 060, 503 号美国专利中，揭露用于治疗雌激素恶化型乳癌与子宫内膜癌的具有2S构型的光学活性 苯并吡喃抗雌激素，及显示该等化合物显著地比外消旋混合物更加有效（见第，060, 503 号美国专利的第1至5图）。
[0173] 在工业上很难制得纯态的2S构型对映异构体，本案申请者认为以低于10重量％、 较佳低于5重量％及更佳低于2重量％的2R对映异构体掺杂程度为较佳。
[0174] 图式简单说明
[0175] 第1图显示在大鼠中以DHEA(每日以经皮方式投予10毫克一次）或EM_800(每 日口服投予75微克一次）单独或组合治疗9个月对于血清三酸甘油酯（A)与胆固醇（B) 水平的效应。数据是以平均值土SEM表示。# :实验组相对于个别对照组的P < 0. 01。
[0176] 第2图显示在切除卵巢的大鼠中以所投予的EM-800或雷洛昔芬（Raloxifene)的 递增剂量（0.01、0.03、0. 1、0. 3及1毫克/公斤）治疗37周对于总血清胆固醇水平的效应。 比较未切除卵巢的大鼠与带有一个17 β-雌二醇（E2)植入物的切除卵巢的动物；**实验组 相对于切除卵巢的（OVX)对照组大鼠的ρ < 0. 01。
[0177] 第3图显示：Α)在增补雌甾酮的切除卵巢的（OVX)裸鼠中，每日以经皮方式投予 二次DHEA的递增剂量（0. 3毫克、I. 0毫克或3. 0毫克）对于平均ZR-75-1肿瘤尺寸的效应。 使用仅领受载体的对照组OVX小鼠作为附加对照组。以初始的肿瘤尺寸为100%。DHEA是 以50%乙醇-50%丙二醇的0. 02毫升溶液，以经皮方式（p. c.)投药在背侧皮肤上。Β)在 增补雌留酮的OVX裸鼠中，以单独或组合投予的DHEA或EM-800 (本发明的一种SERM)的递 增剂量治疗9. 5个月对于ZR-75-1肿瘤重量的效应。:经治疗组相对于增补雌甾酮的对 照组OVX小鼠的p < 0.01。
[0178] 第4图显示在增补雌甾酮的切除卵巢的（OVX)裸鼠中，9. 5个月的抗雌激素 EM-800 (15微克、50微克或100微克）的递增口服剂量（B)或组合EM-800 (15微克）的经皮 投药的DHEA递增剂量（0. 3、I. 0或3. 0毫克）或单独投予的EM-800 (A)，对于平均ZR-75-1 肿瘤尺寸的效应。以初始的肿瘤尺寸为100%。使用仅领受载体的对照组OVX小鼠作为附加 对照组。每日以皮下方式投予0. 5微克剂量的雌留酮一次，而DHEA是溶于50%乙醇-50% 丙二醇中及每日以〇. 02毫升的体积施用在背侧皮肤区域二次。亦与仅领受载体的OVX动 物进行比较。
[0179] 第5图显不EM-800、（Z)-4-轻基-泰莫西芬（Tamoxifen)、（Z)-4-轻基-托瑞米 芬（Toremifene)及雷洛昔芬（Raloxifene)的递增浓度对于人类石川氏（Ishikawa)细胞 中的碱性磷酸酶活性的效应。在LOnM E2存在或不存在下，在暴露于所示化合物的递增浓 度5天之后，测量碱性磷酸酶的活性。数据是以四个孔的平均值土SEM表示。当SEM与所 用符号重迭时，仅显示该符号（Simard、Sanchez等人于1997年乙文）。
[0180] 第6图显示在人类石川氏（Ishikawa)恶性肿瘤细胞中，藉由抗雌激素 EM-800封 阻（Z)-4-轻基-泰莫西芬（Tamoxifen)、（Z)-4-轻基-托瑞米芬（Toremifene)、屈洛昔 芬（Droloxifene)及雷洛昔芬（Raloxifene)对于碱性磷酸酶活性的刺激效应。在30或 IOOnM EM-800存在或不存在下，在暴露于3或IOnM的所示化合物5天之后，测量碱性磷酸 酶的活性。数据是以8个孔的平均值土SD表示，除了对照组的数据是自16个孔取得之外 (Simard、Sanchez 等人于 I"7 年乙文）。
[0181] 第7图显示泰莫西芬（Tamoxifen)对于人类乳癌ZR-75-1异种移植物生长的刺激 效应，完全被同时投药的EM-652. HCl封阻。在泰莫西芬（Tamoxifen)不存在下，与其纯抗 雌激素活性相符的EM-652. HCl本身对于肿瘤生长并无效应。
[0182] 第8图显示标准ERT (雌激素）或HRT (雌激素+黄体素）及去氢表雄固酮与SERM 阿考比芬（Acolbifene)的组合物对于停经参数的效应的比较。在去氢表雄固酮中添加阿 考比芬（Acolbifene)，将抵消自去氢表雄固酮所形成的雌激素的可能负面效应。
[0183] 第9图显示大鼠乳腺切片：
[0184] A)未经治疗的动物。小叶（L)包括数个乳腺泡。插入图。高放大率显示乳腺泡。
[0185] B)经EM-800 (每日0. 5毫克/公斤体重）治疗12周的动物。小叶（L)的尺寸缩 小。插入图。高放大率显示萎缩的乳腺泡细胞。
[0186] 第10图显示大鼠子宫内膜切片：
[0187] A)未经治疗的动物。管腔上皮细胞（LE)的特征在于柱状上皮细胞，而腺体上皮细 胞（GE)是相当立方形。基质含有数种细胞分子与胶原纤维。
[0188] B)在12周期间经EM-800 (每日0. 5毫克/公斤体重）治疗的动物。管腔上皮细 胞的高度明显地降低。腺体上皮细胞具有无活性迹象的未染色的细胞胞浆。因基质的细胞 间分子减少之故，基质具高度的多孔性。
[0189] 第11图显示在同时以雌甾酮治疗的切除卵巢的小鼠中，以口服方式投予 EM-652.HC1、拉索昔芬（Lasofoxifene)(游离碱；活性与无活性对映异构体）及雷洛昔芬 (Raloxifene)的递增浓度9天对于子宫重量的效应。*为相对于经E 1治疗的对照组的p < 0· 05, ** 为 p < 0· 01。
[0190] 第12图显示在同时以雌甾酮治疗的切除卵巢的小鼠中，以口服方式投予 EM-652.HC1、拉索昔芬（Lasofoxifene)(游离碱；活性与无活性对映异构体）及雷洛昔芬 (Raloxifene)的递增浓度9天对于阴道重量的效应。**为相对于经E 1治疗的对照组的p < 0· 01。
[0191] 第13图显示在切除卵巢的小鼠中，以口服方式投予1微克与10微克的EM-652. HC1、拉索昔芬（Lasofoxifene)(游离碱；活性与无活性对映异构体）及雷洛昔芬 (Raloxifene)达9天对于子宫重量的效应。林为相对于OVX对照组的p <0· 01。
[0192] 第14图显示在切除卵巢的小鼠中，以口服方式投予1微克与10微克的EM-652. HC1、拉索昔芬（Lasofoxifene)(游离碱；活性与无活性对映异构体）及雷洛昔芬 (Raloxifene)达9天对于阴道重量的效应。林为相对于OVX对照组的p <0· 01。
[0193] 第15图显示在切除卵巢的大鼠中，单独以去氢表雄固酮（DHEA)或组合氟他胺 (Flutamide)或EM-800治疗12个月对于骨小梁体积的效应。增加未切除卵巢的动物作为 附加对照组。数据是以平均值土SEM呈现，**为相对于OVX对照组的p < 0. 01。
[0194] 第16图显示在切除卵巢的大鼠中，单独以去氢表雄固酮（DHEA)或组合氟他胺 (Flutamide)或EM-800治疗12个月对于骨小梁数目的效应。增加未切除卵巢的动物作为 附加对照组。数据是以平均值土SEM呈现，**为相对于OVX对照组的p < 0. 01。
[0195] 第17图显示来自未切除卵巢的对照组㈧、切除卵巢的对照组⑶及单独以DHEA 治疗（C)或组合氟他胺（Flutamide) (D)或EM-800 (E)治疗的切除卵巢的大鼠的近端胫骨 干骺端。察知在切除卵巢的对照组动物（B)中的骨小梁（T)量减少，及在DHEA投药作用（C) 后所引发的骨小梁体积（T)的显著增加。在DHEA中添加氟他胺（Flutamide)，部分地封阻 DHEA对于骨小梁体积（D)的效应，而DHEA与EM-800的组合物提供对抗与卵巢切除相关联 的骨质流失的完全保护作用。曼森-戈德纳（Masson-Goldner)改良型三色骨染料，magn. x80。T :小梁，GP :生长板。
[0196] 第18图显示抗雌激素对于ZR-75-1肿瘤生长的效应。在切除卵巢的裸鼠中，以7 种抗雌激素治疗161天对于雌留酮所引发的人类ZR-75-1乳房肿瘤生长的效应。肿瘤尺寸 是以初始的肿瘤面积（第1天为100% )的百分比表示。数据是以平均值土SEM表示（η = 18至30个肿瘤/组）；##为相对于EM-652. HCl的ρ < 0,01 为相对于OVX的ρ < 0， 01。在以含有比例为1 : 25的雌甾酮与胆固醇的0.5公分的皮下硅胶植入物所得的雌甾 酮刺激作用下，每日以50微克/小鼠的口服剂量投予抗雌激素一次。
[0197] 第19图显示抗雌激素对于ZR-75-1肿瘤生长的效应。在切除卵巢的裸鼠中，以7 种抗雌激素治疗161天对于人类ZR-75-1乳房肿瘤生长的效应。肿瘤尺寸是以初始的肿瘤 面积（第1天为100%)的百分比表示。数据是以平均值土SEM表示（η = 18至30个肿 瘤/组）；##为相对于EM-652. HCl的ρ < 0,01 ;**为相对于OVX的ρ < 0,01。在雌激素 刺激作用不存在下，每日以100微克/小鼠的口服剂量投予抗雌激素一次。
[0198] 第20图显示抗雌激素对于ZR-75-1肿瘤生长的效应。在切除卵巢的裸鼠中， 以抗雌激素泰莫西芬（Tamoxifen)、EM-652. HCl (阿考比芬（Acolbifene))及泰莫西芬 (Tamoxifen)与EM-652. HCl的组合物治疗161天对于人类ZR-75-1乳房肿瘤生长的效应。 肿瘤尺寸是以初始的肿瘤面积（第1天为100% )的百分比表示。数据是以平均值土SEM 表示（η = 18至30个肿瘤/组）；##为相对于EM-652. HCl的p < 0, Ol ;林为相对于OVX 的P < 0,01。在雌激素刺激作用不存在下，每日以200微克/小鼠的口服剂量投予抗雌激 素一次。
[0199] 第21图显示抗雌激素对于反应类别的效应。在切除卵巢的裸鼠中，投予7种抗雌 激素161天对于人类ZR-75-1乳房肿瘤的反应类别的效应。完全消退是指在治疗结束时无 法侦测到的该等肿瘤；部分消退是对应于消退>它们原有尺寸的50%的肿瘤；稳定反应是 指消退< 50%或恶化< 50%的肿瘤；及恶化是指它们恶化超过50%，相较于它们原有尺 寸而言。在以含有比例为1 : 25的雌甾酮与胆固醇的0.5公分的皮下硅胶植入物所得的 雌甾酮刺激作用下，每日以50微克/小鼠的口服剂量投予抗雌激素一次。
[0200] 第22图显示抗雌激素对于反应类别的效应。在切除卵巢的裸鼠中，投予7种抗雌 激素161天对于人类ZR-75-1乳房肿瘤的反应类别的效应。完全消退是指在治疗结束时无 法侦测到的该等肿瘤；部分消退是对应于消退>它们原有尺寸的50%的肿瘤；稳定反应是 指消退< 50%或恶化< 50%的肿瘤；及恶化是指它们恶化超过50%，相较于它们原有尺寸 而言。在雌激素刺激作用不存在下，每日以200微克/小鼠的口服剂量投予抗雌激素一次。
[0201] 第23图显示抗雌激素对于反应类别的效应。在切除卵巢的裸鼠中，投予抗雌激素 泰莫西芬（Tamoxifen)、EM_652. HCl (阿考比芬（Acolbifene))及泰莫西芬（Tamoxifen)与 EM-652. HCl的组合物161天对于人类ZR-75-1乳房肿瘤的反应类别的效应。完全消退是指 在治疗结束时无法侦测到的该等肿瘤；部分消退是对应于消退>它们原有尺寸的50%的 肿瘤；稳定型反应是指消退< 50%或恶化< 50%的肿瘤；及恶化是指它们恶化超过50%， 相较于它们原有尺寸而言。在雌激素刺激作用不存在下，每日以200微克/小鼠的口服剂 量投予抗雌激素一次。
[0202] 第24图显示评估DHEA在绝经妇女中对血管舒缩症状（热潮红）的作用的II-III 期安慰剂-对照研究的研究设计图。
[0203] 第25图显示在16周的治疗期间，每日剂量的DHEA或安慰剂对于中等至严重热潮 红的平均次数的效应（*为DHEA相对于安慰剂的p < 0. 05)。
[0204] 第26图显示在16周的治疗期间，以每日50毫克剂量的DHEA或安慰剂的治疗对于 所有热潮红（轻微、中等及严重）的平均次数的效应（*为DHEA相对于安慰剂的p < 0. 05)。
[0205] 第27图显示对于40至75岁停经后妇女每日投予含有0%、0. 5%、1.0%或1.8% 的DHEA的阴道栓剂之后，在第1天与第7天所测得的成熟指数。数据是以平均值土 SEM表 示（η = 9或10)。*为第7天的数据相对于第1天的数据的p < 0. 05,林为p < 0. 01。
[0206] 第28图显示对于40至75岁停经后妇女每日投予含有0%、0. 5%、1.0%或1. 8% 的DHEA的阴道栓剂之后，在第1天与第7天所测得的阴道pH值。数据是以平均值土SEM 表示（η = 9或10)。*为第7天的数据相对于第1天的数据的p < 0. 05，**为p < 0. 01。

【具体实施方式】
[0207] DHEA的有利效应
[0208] 有关停经的最广为公认的事实是在于卵巢的雌激素分泌作用渐进性地减少及最 后停止。卵巢的雌激素分泌作用的中止，是由循环17β_雌二醇（E 2)水平的明显降低所例 证。可轻易测量该循环E2水平的变化加上雌激素对于停经症状与骨质吸收作用的有利效 应，已使得大部分的荷尔蒙补充疗法研究集中在各种形式的雌激素以及雌激素与黄体素的 组合物，以避免单独使用雌激素对于子宫内膜的可能有害的刺激效应而可能造成子宫内膜 增生与癌症。
[0209] 在停经时，循环17 β_雌二醇（E2)迅速降低，加上外源雌激素对于停经症状与骨 质吸收作用的有利效应，已使得大部分的荷尔蒙补充疗法研究集中在各种形式的雌激素以 及雌激素与黄体素的组合物，以避免单独投予雌激素所引发的子宫内膜癌风险。
[0210] 在停经后妇女中的雌激素与黄体素的荷尔蒙补充疗法（HRT)，是用于因雌激素缺 乏所产生的急性症状特别是热潮红及夜汗，及用于长期预防骨质疏松症及可能的心血管疾 病。虽然黄体素有效地保护子宫免于长期雌激素暴露的刺激效应，其本身亦具有副作用，特 别是功能失调性子宫出血（Archer等人于1999年乙文）。其是一常见的副作用，及为女性 在头6至12个月内提早停止荷尔蒙补充疗法的一个共同理由。在追踪5. 2年的数据显示 普力马林（Premarin)与普维拉（Provera)的组合物（倍美安（Prempro))造成乳癌发生率 增加26%及对于心血管事件具有一潜在的负面影响（妇女健康关怀研究（Women's Health Initiative)于2002年乙文）之后，传统的HRT近来已受到严重质疑，许多妇女甚至放弃该 疗法。
[0211] 我们认为称作细胞内分泌学的对于雄激素与激素在外围标的组织中的形成与作 用的了解增加（Labrie于1991年乙文；Labrie等人于1992年乙文a ;Labrie等人于1992 年乙文b ;Labrie等人于1994年乙文；Labrie等人于1995年乙文；Luu-The等人于1995年 乙文a ;Labrie等人于1996年乙文；Labrie等人于1997年乙文a ;Labrie等人于1997年 乙文b ;Labrie等人于1997年乙文c ;Labrie等人，1997d)，以及我们最近的观察显示在大 鼠切除卵巢之后，雄激素在阻止骨质流失方面所扮演的优势角色是超过雌激素（Martel等 人于1998年乙文）及在停经后妇女中观察到一类似情况（Labrie等人于1997年乙文c)， 已为性类固醇补充疗法与老化领域中的及时与可能高度显著的进展铺路。我们的观察非常 支持该一可能性。
[0212] 在Berger等人（2005年）乙文中，显示DHEA对于大鼠阴道的三层阴道壁即一种 高度黏液化的上皮细胞的特别感兴趣的效应，造成固有层中的肌层厚度增加与胶原纤维紧 密度增加。因此DHEA在阴道黏膜上同时展现雄激素与雌激素效应，而提供一种更具生理性 的补充疗法。
[0213] 本发明因此是基于我们对于了解男性与女性的性类固醇生理学的最近进展 (Labrie于1991年乙文；Labrie等人于1992年乙文a ;Labrie等人于1992年乙文b ; Labrie等人于1994年乙文；Labrie等人于1995年乙文a ;Luu_The等人于1995年乙文a ; Labrie等人于1997年乙文a ;Labrie等人于1997年乙文b ;Labrie等人于1997年乙文c ; Labrie等人，1997d)，及认知女性在停经时，不仅因卵巢活性降低而缺乏雌激素活性，亦已 数年来处于雄激素暴露降低的情况。事实上，正常女性所产生的雄激素量是相当于男性所 分泌的雄激素的三分之二（Labrie等人于1997年乙文a)。
[0214] 女性的雄激素储备自30岁开始渐进地减少，及平行发生DHEA与DHEA-S的血清浓 度的降低（Labrie等人于1997年乙文b)。因而，在近停经期与停经后同时使用雄激素与雌 激素的补充疗法似乎是合乎逻辑的，藉此在各细胞与组织中维持该二类别的性类固醇的生 理平衡，然而唯有在外围组织中藉由自类固醇前体DHEA局部形成雄激素与雌激素，方可达 成该目标。
[0215] DHEA-雄激素的主要来源
[0216] DHEA在外围性类固醇形成作用中所扮演的角色
[0217] 人类与其它一些灵长类动物在动物物种中是独特的，因其肾上腺分泌大量的无活 性前体类固醇DHEA及特别是DHEA-S，而DHEA与DHEA-S在外围组织中转化成为强力的雄 激素及/或雌激素。在成人与女性血浆中的DHEA-S水平是比睪固酮高500倍及比雌二醇 高10, 000倍，因此大量供应用于雄激素及/或雌激素形成作用的受质。如上述，已将性类 固醇在外围标的组织中的局部合成与效应称作细胞内分泌学（Labrie等人于1988年乙文； Labrie于1991年乙文）。藉由将编码类固醇生成酵素的大部分的组织专一性基因的结构 阐明，而该等酵素是负责将DHEA-S与DHEA在外围组织局部转换成为雄激素及/或雌激素 (Labrie 等人于 1992 年乙文 a ;Labrie 等人，1992c ;Labrie 等人于 1995 年乙文；Luu-The 等人于1995年乙文b ;Labrie等人于1996年乙文；Labrie等人，1997d)，使得该领域的新 近与快速的进展成为可能。
[0218] DHEA与DHEA-S在人类性类固醇生理学中的主要重要性，可由估计成年男性约 50%的总雄激素是衍生自该等肾上腺类固醇前体所说明（Labrie等人于1985年乙文； B6langer等人于1986年乙文；Labrie等人于1993年乙文）；而在女性中，我们最佳的估 计是外围组织中的雌激素的细胞内形成作用在停经前达到75%的程度，及在停经后接近 100% (Labrie 于 1991 年乙文）。
[0219] 几乎独占地集中于卵巢雌激素所扮演的角色的焦点，已将注意力自业已发生在 20岁至30岁之间及40岁至50岁之间的循环DHEA惊人地降低70 %移开（Migeon等人 于1957年乙文；Vermeulen与Verdonck于1976年乙文；Vermeulen等人于1982年乙文； Orentreich等人于1984年乙文；B6langer等人于1994年乙文；Labrie等人于1997年乙 文b)。因 DHEA在外围组织中转换为雄激素与雌激素二者，该种血清DHEA与DHEA-S的降 低，解释为何女性在停经时如上述地不仅缺乏雌激素亦缺少雄激素。
[0220] 如上述，最近的数据显示黄体素对于乳癌具有负面影响（Clarke与Sutherland于 1990年乙文；Musgrove等人于1991年乙文；Horwitz于1992年乙文），及报导显示该疾病 的风险增加（Colditz等人于1995年乙文）。就该情境而言，重要之处在于指出若DHEA对 于人类子宫内膜的刺激效应不存在（Labrie等人于1997年乙文c)，则消除投予一种黄体 素以中和雌激素对于子宫内膜的强力效应的需求。
[0221] 就乳房而言，已知DHEA在大鼠中预防二甲基苯并蒽乳房肿瘤的发生（Luo等人于 1997年乙文）及抑制其生长（Li等人于1993年乙文）。此外，DHEA在裸鼠中抑制人类乳 癌异种移植物的生长（见第1例与Couillard等人于1998年乙文）。因此，与展现刺激效 应的雌激素与黄体素相反，预期DHEA同时抑制女性乳癌的发生与生长。
[0222] 如我们的先前研究中所清楚论证者，以生理量的外源DHEA所进行的增补作用，仅 在含有专一性类固醇生成酵素的适当标的组织中容许雄激素与雌激素的生物合成作用。依 此方式所合成的活性雄激素与雌激素留存在原产细胞中，及极少渗漏进入循环中。事实上， DHEA投药作用的最明显的效应是在于DHT代谢物的葡萄糖醛酸衍生物即ADT-G与3 α -二 醇-G的循环水平，该等代谢物是在外围胞内分泌组织中产生，而该等组织所具有的适当的 类固醇生成酵素是自肾上腺前体DHEA与DHEA-S合成DHT及之后进一步将DHT代谢成为无 活性的共轭物（Labrie于1991年乙文；Labrie等人于1996年乙文）。雄激素在标的组织中 的局部生物合成作用与效应，消除其它组织对于雄激素的暴露，及因此将不良的雄性化或 其它雄激素相关副作用的风险降至最低。该相同论述亦适用于雌激素，虽然我们认为目前 尚未获得总雌激素分泌作用的可信赖的参数（相较于用于雄激素的葡萄糖醛酸类而言）。
[0223] 雄激素与雌激素在骨生理学所扮演的角色
[0224] 雄激素在骨生理学所扮演的主要角色的相关文献记录完整（Labrie等人于1997 年乙文c ;Martel等人于1998年乙文）。事实上，睪固酮与DHT二者均在类成骨细胞的骨 肉瘤细胞中增加 a (I)原胶原mRNA的转录作用（Benz等人于1991年乙文）。在切除睪丸 的大鼠中，亦已显示DHT的治疗刺激内化骨发育（Kapur与Reddi于1989年乙文）。此外， 停经后妇女在24个月的治疗期间，在腰椎、股骨粗隆及全身测得的骨质密度因雌激素+睪 固酮植入物所增加者，是超过因单独投予E 2所增加者（Davis等人于1995年乙文）。
[0225] 此外，已报导在重度骨质疏松症中，同化性类固醇有助于阻止骨质流失 (Hennernan与Wallach于1957年乙文）。类似地，已发现皮下的E 2与固酮植入物在预防 停经后妇女的骨质疏松症方面，是比口服雌激素更有效（Savvas等人于1988年乙文）。虽 然在该研究中所观察到的差异已被归因于不同的雌激素投药途径，造成该差异的原因亦可 能为睪固酮的作用。相较于单独领受雌激素者，在领受甲基睪固酮加上雌激素的停经后妇 女中发现血清中的骨形成作用的标记即骨钙化素的增加，其是作为骨形成作用增加的指标 (Raisz等人于1996年乙文）。停经后妇女以经皮的DHEA治疗12个月之后，观察到对于血 清骨钙化素的类似的刺激效应（Labrie等人于1997年乙文c)。此外，已发现雄激素疗法， 如在癸酸诺龙（nandrolone)情况所观察到者，增加停经后妇女的脊骨质密度（Need等人于 1989年乙文）。雄激素虽因它们在停经后妇女中的独特作用而日益获得赞同，然而在睪固 酮的使用中观察到男性化效应（Burger等人于1984年乙文；Studd等人于1987年乙文）。
[0226] DHEA与腹部肥胖
[0227] 腹部肥胖症是与胰岛素抗性、第2型糖尿病及动脉粥样硬化风险的增加相关联 (Shimokata等人于1989年乙文；Cefalu等人于1995年乙文；Ferrannini等人于1997年 乙文；Kopelman于2000年乙文）。除了其它因子之外，荷尔蒙变化及尤其肾上腺的DHEA 与DHEA-S分泌作用的降低被认为是涉及的因子之一（Tchernof等人于1996年乙文）。在 大鼠与小鼠模式中，DHEA投药作用在饮食引发的肥胖症中降低内脏脂肪的累积（Yen等人 于1977年乙文；Cleary与Zisk于1986年乙文；Mohan等人于1990年乙文；Hansen等人于 1997年乙文）。亦已观察到DHEA在降低随老化发生的胰岛素抗性方面的有利效应（Han等 人于1998年乙文）。
[0228] 在针对领受一种DHEA乳膏剂达12个月的停经后妇女所进行的一研究中，我们已 发现胰岛素抗性减少及大腿部位的皮下脂肪亦减少（Diamond等人于1996年乙文）。此外， 对于65至78岁的男性与女性每日投药50毫克的DHEA达6个月，在女性中减少腹部内脏 脂肪10. 2%而在男性中减少7. 4% (Villareal与Holloszy于2004年乙文）。在同一研究 中，女性与男性的腹部皮下脂肪皆减少6%。此外，血清胰岛素对于葡萄糖耐量试验的反应 性降低13%而葡萄糖反应并无变化，因此在DHEA投药作用之后导致胰岛素灵敏度指标改 善34%。亦已在摧患高胆固醇血症的中年男性发现DHEA作用的改善（Kawano等人于2003 年乙文）。
[0229] 在该相同团队先前所进行的一研究中，6个月的DHEA投药作用减少总体脂肪质量 1. 4公斤，而非脂肪质量增加0. 9公斤（Villareal等人于2000年乙文）。雄激素对于性欲、 热潮红及生活质量的效应。
[0230] 以小区为基础的研究显示，女性自我提报的性功能障碍是自8%至50%。事实上， 女性自30岁开始（Laumann等人于1999年乙文）以及在卵巢切除之后（Nathorst-Boos与 von Schoultz于1992年乙文），低性欲与性功能障碍即随年龄而增加。虽然兴奋与性欲程 度低是涉及社会心理与健康因子（Dennerstein等人于1997年乙文），然而据信雄激素扮演 一独立的角色（Bachmann等人于2002年乙文；MiIler等人于2004年乙文）。
[0231] 已知雄激素在女性的性兴奋、愉悦以及高潮的强度与容易性方面扮演一角色。雄 激素亦涉及肿胀与润滑作用增加的神经血管平滑肌反应（Basson于2004年乙文）。雌激素 影响阴门与阴道的充血反应。因雌激素亦影响心情，它们对于性致具有影响力（Basson于 2004年乙文）。应记得DHEA在阴道中转换成为雄激素与雌激素二者（Sourla等人于1998 年乙文）（Berger等人于2005年乙文）。
[0232] 此外，亦曾述及在ERT或HRT添加雄激素，对于整体良好状态、体力、心情及整体 生活质量的详细效益（Sherwin与Gelfand于1985年乙文；Sherwin于1988年乙文）。已 在雌激素补充疗法（ERT)中添加雄激素之后，观察到主要的心理与身心症状即易怒、神经 质、记忆及失眠症的改善（Notelovitz等人于1991年乙文）。
[0233] 丧失性欲及/或性满足在停经后阶段的早期是常见的。已知在荷尔蒙补充疗法 (HRT)中添加雄激素对于该等问题具有有利的效应。Shifren等人（2000年乙文）已发现睪 固酮藉由贴剂的经皮投药作用，改善经手术停经的女性的性爱频率、愉悦程度及心情。在每 日300微克的睪固酮剂量观察到该效应，该剂量导致血清睪固酮水平处于正常值的上限。 亦已在抱怨性欲减少的非雄激素缺乏型女性中,研究睪固酮疗法（Goldstat等人于2003年 乙文）。相较于安慰剂而言，以睪固酮进行的该项治疗改善性欲、性功能以及生活质量。类似 地，在具有正常的雄激素水平的停经女性中，在雌激素中添加甲基睪固酮增加性欲与频率， 相较于单独投药的雌激素而言（Lobo等人于2003年乙文）。在具有性致、性欲功能障碍的 女性中，曾建议游离血清睪固酮水平位于参考范围的低分位数内的该等女性采用雄激素疗 法（Bachmann等人于2002年乙文）。事实上，使用睪固酮治疗性欲缺乏（HSDD)的情形已增 力口（Sherwin与Gelfand于1987年乙文；Davis等人于1995年乙文；Shifren等人于2000 年乙文；Goldstat等人于2003年乙文）。该等随机临床试验证实，睪固酮在患有HSDD的女 性中具有效用。
[0234] DHEA的雄激素效应，应该亦适用于减少热潮红。事实上，雄激素疗法成功地在性 腺低能的男性中（DeFazio等人于1984年乙文）及在停经过渡期的女性中（Overlie等人 于2002年乙文）减少热潮红。此外，在无法藉由单独投予雌激素获致满意结果的女性中， 已发现添加雄激素有效纾解热潮红（Sherwin与Gelfand于1984年乙文）。热潮红是女性 最初寻求HRT疗法的主要原因之一，及雌激素在减轻该症状方面非常有效。
[0235] 藉由肾上腺机能不足的案例，提供有关源自肾上腺的雄激素缺乏症的性质的一个 清楚实例。（Arlt等人于1999年乙文）曾研究在罹患肾上腺机能不足的女性族群中，投予 每日50毫克的DHEA与安慰剂达4个月的效应。DHEA的治疗将位于低的正常范围的血清 睪固酮提高。该项治疗增加性爱思想的频率、性致及满意度。亦改善良好状态、忧郁症与焦 虑。在每日以300毫克的高剂量投予DHEA的一研究中，观察到针对色情录像带的主观的精 神（p < 0. 016)与肢体（p < 0. 030)反应较大（Hackbert与Heiman于2002年乙文）。在 每日领受50毫克DHEA的女性中所进行的一研究，在70岁以上的女性观察到性欲的改善， 但并未在60至70岁的女性中观察到（Baulieu于1999年乙文）。DHEA亦已显示对于热潮 红的有利效应（Baulieu于1999年乙文；Stomati等人于2000年乙文）。根据加拿大最近 的一项调查，70. 8 %的开业医师在雌激素中添加雄激素以增进生活质量（Gelfand于2004 年乙文）。
[0236] DHEA的其它潜在效益
[0237] 在老化期间，肾上腺所形成的DHEA与DHEA-S减少70至95%，造成外围标的组织 中的雄激素与雌激素形成作用显著地减少，其极可能涉及与老化相关的疾病的致病机转， 诸如胰岛素抗性（Coleman等人于1982年乙文；Schriock等人于1988年乙文）与肥胖症 (Nestler 等人于 1988 年乙文；MacEwen 与 Kurzman 于 1991 年乙文；Tchernof 等人于 1995 年乙文）。事实上已在患有乳癌的病患中发现DHEA-S与DHEA的循环水平低（Zumoff等人 于1981年乙文），及已发现DHEA在一系列的动物模式中展现抗肿瘤基因活性（Schwartz等 人于1986年乙文；Gordon等人于1987年乙文；Li等人于1993年乙文）。DHEA亦已显示 在试管内（Suzuki等人于1991年乙文）及在活体内的真菌与病毒疾病（Rasmussen等人于 1992年乙文）包括HIV(Henderson等人于1992年乙文）中具有免疫调节效应。另一方面， 曾述及DHEA在停经后妇女中对于免疫系统的刺激效应（Casson等人于1993年乙文）。
[0238] 在女性中以DHEA所获得的先前数据
[0239] 雌激素补充疗法的使用需要添加黄体素，以抵消雌激素所引发的子宫内膜增生作 用，同时雌激素与黄体素二者可增加乳癌的风险（Bardon等人于1985年乙文；Colditz等 人于1995年乙文）。为避免标准雌激素（ERT)或荷尔蒙补充疗法（HRT)的限制,我们曾研 究在60至70岁女性中投予DHEA达12个月对于骨质密度、骨形成与代谢的参数、血清脂 质、葡萄糖与岛素、脂肪组织质量、肌肉质量、体力、良好状态以及对于阴道与子宫内膜组织 结构的效应（Diamond等人于1996年乙文；Labrie等人于1997年乙文c)。DHEA是以经皮 方式投予，以避免类固醇前体通过肝脏的首渡效应。
[0240] 我们因此在60至70岁女性（N= 15)中，评估藉由每日施用10%的DHEA乳膏剂 一次达12个月的长期补充疗法的效应。人体测量显示，在12个月时体重并无变化，但皮 下脂肪厚度减少9. 8% (p < 0. 05) (Diamond等人于1996年乙文）。髋部的骨质密度增加 2. 3 %，髋部华氏（Ward)三角增加3. 75 %，及腰椎部位增加2. 2 % (皆p < 0. 05)。骨质密 度的该等变化伴随在12个月时尿中羟脯胺酸与血浆骨碱性磷酸酶分别地显著减少38%与 22% (皆p < 0. 05)。伴随地观察到血浆骨钙化素比对照组增加135% (p < 0. 05)，因此显 示DHEA对于骨形成作用的刺激效应。
[0241] 藉由计算机断层摄影测量大腿中段的脂肪与肌肉面积，显示在12个月时股部脂 肪减少3. 8 % (p < 0. 05)及股部肌肉面积增加3. 5 % (p < 0. 05) (Diamond等人于1996年 乙文）。在腹部脂肪测量方面并无显著的变化。体脂肪与肌肉表面积的该等变化，是伴随着 禁食血浆葡萄糖减少12% (p < 0. 05)及禁食血浆胰岛素水平减少17% (p < 0. 05)。以 DHEA进行的治疗对于脂质或脂蛋白廓型并无不良效应。事实上，在总胆固醇及其脂蛋白部 分的整体趋势是减少3%至10%。血浆三酸甘油酯不受影响。
[0242] 在12个月的DHEA疗法之后，皮脂分泌作用的指标增加79%，及在中止治疗3个 月后回复至治疗前的数值。对于治疗开始时成熟值为零的10名女性中的8名，DHEA投药 作用具有刺激阴道上皮细胞成熟作用的效应，而在治疗前具有中级阴道成熟作用的3名女 性中亦观察到刺激作用。最重要地，在阴道所观察到的雌激素刺激效应并未在子宫内膜发 现，所有女性的子宫内膜在DHEA治疗12个月之后仍维持完全萎缩性（Labrie等人于1997 年乙文c)。
[0243] 目前的数据清楚地显示，DHEA疗法经由其在特定的胞内分泌标的组织中转换成为 雄激素及/或雌激素，在停经后妇女中展现有利效应而无显著的副作用。因 DHEA缺乏对于 子宫内膜的刺激作用，而消除对于黄体素补充疗法的需求，因此免于黄体素引发乳癌的恐 惧。所观察的DHEA对于骨质密度的刺激效应及增加血清中的骨形成作用的一标记即骨钙 化素，对于骨质疏松症的预防与治疗特别具有益处及显示DHEA在骨生理学即对于骨形成 作用的独特活性，而ERT与HRT只能降低骨质流失速率。
[0244] 曾提出雄激素在忧郁症、失忆、认知丧失及脑细胞活性方面扮演一角色（Almeida 等人于2008年乙文、Azad等人于2003年乙文及Hajszan等人于2008年乙文）。在脑中亦 可自DHEA合成的雌激素，已显示在阿滋海默氏（Alzheimer)症、失忆及认知丧失方面扮演 一有利角色（Rocca等人于2007年乙文）。三种统合分析已显示在停经后使用雌激素的女性 中，阿滋海默氏（Alzheimer)症的风险减少20至40% (Yaffe等人于1998年乙文、Leblanc 等人于2001年乙文、Hogovorst等人于2000年乙文）。雌激素减少β-类淀粉蛋白在脑部 的淀积作用，而黄体激素具有相反的效应（Xu等人于1998年乙文、Huang等人于2004年乙 文）。
[0245] 实验室数据证实缺乏雌激素与认知障碍或痴呆之间的关联性。其中在卵巢切除 的大鼠,雌激素增进海马回中的树状突脊上的突触形成作用（Me Ewen与Alves于1999年 乙文、Monk与Brodatz于2000年乙文）。此外，雌激素增进大脑血流与葡萄糖代谢作用，及 其可作用为一种抗氧化剂（Me Ewen与Alves于1999年乙文；Monk与Brodatz于2000年 乙文；Gibbs与Aggamal于1998年乙文）。亦已发现雌激素阻止B-类淀粉蛋白1-42引发 细胞内I丐的上升，及阻止造成粒线体损伤（Chen等人于2006年乙文、Morrison等人于2006 年乙文）。
[0246] 目前有来自临床研究的确实证据显示，雌激素在神经保护作用（Rocca等人于 2007年乙文）、心血管疾病（Manson等人于2006年乙文）及总死亡率（Rocca等人于2006 年乙文）方面的有利效应存在一临界年龄范围。当以E 2进行的治疗是在停经后的早期开始 时，可观察到最佳效益；当治疗是在停经后的晚期开始时，则有时无效或具有负面效应（妇 女健康关怀（WHI)研究）。雌激素减少β-类淀粉蛋白在脑部的淀积作用，而黄体激素具有 相反的效应（Xu等人于1998年乙文、Huan等人于2004年乙文）。
[0247] DHEA的效益：类雌激素与雄激素效应的组合
[0248] 已观察到雄激素对于ZR-75-1的生长展现一种直接的抗增生活性。亦已显示雄激 素在大鼠中抑制由DMBA所引发的乳癌的生长，而纯的抗雄激素氟他胺（Flutamide)的同时 投药作用将逆转该抑制作用（Dauvois等人于1989年乙文）。综合言之，该等数据显示雄激 素受体涉及DHEA对于乳癌的试管内人类乳癌细胞的抑制性作用，及雄激素的该种抑制性 效应是辅助抗雌激素的抑制性效应（Poulin与Labrie于1986年乙文；Poulin等人于1988 年乙文）。已在裸鼠的ZR-75-1异种移植物上，观察到活体内的类似的抑制性效应（Dauvois 等人于1991年乙文）。
[0249] 我们已显示在雌性大鼠（Luo等人于1997年乙文）与停经后妇女（Labrie等人于 1997年乙文c)中，DHEA皆展现对于骨的有利效应。因此，在未切除卵巢的雌性大鼠中，以 DHEA进行的治疗增加全骨骼、腰椎及股骨的骨质密度（BMD) (Luo等人于1997年乙文）。
[0250] 本发明是以我们对于女性性类固醇生理学的了解的新近进展为基础，及认知到女 性在停经时，不仅因卵巢的雌激素分泌作用停止而缺乏雌激素，亦已数年来处于雄激素暴 露降低的情况。事实上，正常女性所产生的雄激素量是相当于男性所分泌的雄激素的三分 之二（Labrie等人于1997年乙文a)。女性的雄激素储备自30岁开始渐进地减少，及平行 发生DHEA与DHEA-S的血清浓度的降低（Labrie等人于1997年乙文b)。因而，在近停经期 与停经后同时使用雄激素与雌激素的补充疗法似乎是合乎逻辑的，藉此在各细胞与组织中 维持该二类别的性类固醇的生理平衡，然而唯有在外围组织中藉由自类固醇前体DHEA局 部形成雄激素与雌激素，方可达成该目标。添加如阿考比芬（Acolbifene)的一种SERM，是 增加对于乳癌防护作用以及对于SERM投药作用的其它益处的正面效应。在第8图中，与传 统ERT的正面与负面效应进行比较。
[0251] 先前的数据显示，DHEA疗法经由其在特定的胞内分泌标的组织中转换成为雄激素 及/或雌激素，在停经后妇女中展现有利效应而无显著的副作用。事实上，我们在大鼠中 所得的数据清楚地证实，DHEA可提供的有利效应是单独使用一种选择性雌激素受体调节物 (SERM)时所缺乏者。
[0252] 阿考比芬（Acolbifene)的有利效应：
[0253] 在第7图中可见，藉由同时以EM-652HC1治疗，而完全封阻泰莫西芬（Tamoxifen) 对于肿瘤生长的约100%的刺激效应。EM-652. HCl依据其纯的抗雌激素活性，并未对于裸 鼠中的人类乳癌ZR-75-1异种移植物的生长展现任何刺激效应。
[0254] 我们已测试类固醇抗雌激素氟维司群（fluvestrant)(法洛德（Faslodex)、ICI 182,780)，及发现其是作用为抗雌激素而非一种SERM，氟维司群（flUvestrant)亦可在本 发明中与DHEA组合用于预防乳癌。依据本发明，SERM可依技艺中所知的相同剂量投药，即 使该技艺是使用它们作为抗雌激素而非作为SERM。
[0255] 我们亦已察知在SERM对于血清胆固醇的有利效应与对于骨的有利的雌激素或类 雌激素效应之间的相关性。SERM对于高血压、胰岛素抗性、糖尿病及肥胖症（特别是腹部肥 胖）亦具有有利的效应。在无意受限于理论的前提下，据信其中多者较佳具有由一或二个 碳原子连接的二个芳族环的SERM，预期凭借该受体最能辨识的该分子的前述部分而与雌 激素受体交互作用。较佳的SERM具有侧链，其可在乳房及通常在子宫组织中选择性地引起 拮抗性质，而在其它组织中不具有显著的拮抗性质。因此，SERM可适合需要地在乳房中作 用为抗雌激素，同时意外与适合需要地在骨与血液（在其中有利地影响脂质与胆固醇的浓 度）中作用为雌激素（或提供类雌激素活性）。对于胆固醇与脂质的有利效应是转换为对 抗动脉粥样硬化的有利效应，及已知动脉粥样硬化受到不当的胆固醇与脂质水平的不利影 响。
[0256] 如第9图中所说明，观察到乳腺明显地萎缩，虽然未切除卵巢的动物中的17 β-雌 二醇的循环水平自95. 9±32. 4皮克/毫升上升至143. 5±7. 8皮克/毫升（在经每日口服 投予0. 5毫克/公斤的EM-800治疗达12周的动物中上升50% )。类似地，在第10图中， 在领受EM-800(0.5毫克/公斤）的动物中，观察到子宫内膜明显地萎缩。在领受纯的抗雌 激素 EM-800的该等未切除卵巢的动物中，下视丘-脑下垂体水平的雌激素的抑制性效应被 移除，因此造成LH的增加，然后进而造成卵巢的17 β -雌二醇分泌作用的增加。
[0257] 热潮红、心血管症状、阿滋海默氏（Alzheimer)症、认知功能丧失及失眠症显然涉 及位于中枢神经系统的雌激素受体。或许，脑部低水平的雌激素可至少部分解释该等病况。 外源雌激素及特别是该等藉由投予性类固醇前体所形成者（亦即雌二醇）可通过脑障壁， 及与雌激素受体结合而回复正常的雌激素作用。另一方面，本发明的SERM及更详细地该等 来自阿考比芬（Acolbifene)家族者，无法通过脑障壁，如第8例中所示。因此，它们无法 拮抗雌激素在脑中的正面效应，但它们拮抗雌激素在乳房、子宫与子宫内膜组织中的负面 效应，使得该组合物（SERM+性类固醇前体）在用于治疗上述病况或减少其罹患风险方面特 别具吸引力。
[0258] 如上述，亦曾提出雄激素在所有该等症状中扮演一角色。事实上，DHEA可依据生 理需求而在脑中提供雌激素与雄激素二者。
[0259] 组合一种性类固醇前体与一种SERM或一种抗雌激素的整体附加效益
[0260] 女性在停经时咨询其医师的主要原因，在于发生热潮红，而热潮红是众所周知可 藉由雌激素补充疗法解决的一问题。因造成热潮红的地址是中枢神经系统（CNS)及EM-652 进入中枢神经系统的能力非常差（如所附数据），预期性类固醇前体的投药作用将增加中 枢神经系统中的雌激素浓度，及因此将控制热潮红而不受SERM的干扰。另一方面，SERM将 消除雌激素在其它地址的所有负面效应，特别是乳癌与子宫癌的风险。事实上，在性类固醇 前体中添加 EM-652,将封阻所形成的雌激素对于乳腺与子宫的刺激效应，同时EM-652在其 它组织中将展现其本身的有利效应，例如其在骨中部分地逆转卵巢切除作用对于骨质密度 的效应。
[0261] 因我们的数据显示DHEA可减少热潮红、血管舒缩症状及夜汗，我们藉由除去E2而 降低乳癌的风险。然而，DHEA可略微地转换成为雌激素，因此需要一种SERM。
[0262] 当EM-652在预防与治疗乳癌与子宫癌方面应展现明显的有利效应之际，并未观 察到其对于任一参数上的不良效应。
[0263] 在此所论及的较佳的SERM或抗雌激素是有关于：（1)本发明所述的易罹患的所有 疾病；（2)治疗性与预防性应用；及（3)较佳的药物组合物与试剂盒。
[0264] 需要治疗一特定疾病或降低其发生风险之一病患，是业已诊断患有该疾病的一个 体，或易摧患该疾病的一个体。
[0265] 除非另外说明的，本发明的活性化合物用于治疗性与预防性目的的较佳剂量（浓 度与投药模式）是相同的。不论所治疗的疾病为何（或降低其发生可能性的疾病为何），在 此所论及各活性组分的剂量是相同的。
[0266] 除非当另外说明或自上下文中明显可见时，剂量在此是指未受药学赋形剂、稀释 齐IJ、载体或其它成分影响的活性化合物的重量，虽然如此处实例中所示而适合需要地包括 该等附加成分。常用于制药产业的任一剂型（胶囊剂、丸剂、锭剂、注射液剂等）皆适用于 此，及"赋形剂"、"稀释剂"或"载体"等词是包括典型与活性成分一起包括在业界的该等剂 型中的该等非活性成分。例如，可包括典型的胶囊剂、丸剂、肠溶膜衣、固体或液体稀释剂或 赋形剂、矫味剂、防腐剂等。
[0267] 用于在此所论及的任一疗法中的所有活性成分，可配制在亦包括一或多种其它活 性成分的药物组合物中。任择地，它们的投药作用可各自分开但在时间上充分同时，藉此 一病患最终具有上升的血中水平或在其它情况下同时享有各活性成分（或策略）的效益。 例如在本发明的一些较佳实施例中，是将一或多种活性成分配制成单一的药物组合物。在 本发明的其它实施例中，提供包括至少二个分开的容器的一试剂盒，其中就其中所含有的 活性成分而言，至少一个容器的内容物是与至少一个其它容器的内容物完全或部分不同。
[0268] 在此所论及的合并疗法亦包括在用于治疗所论及的疾病（或降低风险）的一药剂 的制造中使用（该组合物的）一活性成分，其中该治疗或预防作用进一步包括如本发明的 组合物的另一活性成分。例如在一实施例中，本发明提供一种SERM在制备一药剂的用途， 该药剂是与一种性类固醇前体组合用于活体内治疗本发明的合并疗法据信具有效用的任 一疾病（亦即热潮红、盗汗、月经不规则及与停经相关的任一症状）。
[0269] 众所周知雌激素刺激乳房上皮细胞的增生作用，及细胞增生作用本身被认为藉由 累积可能造成赘瘤的随机基因错误而增加癌症风险（Preston Martin等人于1990年乙 文）。基于该概念，已将抗雌激素引入用于预防乳癌，其目标是降低雌激素所刺激的细胞分 裂速率。
[0270] 我们亦已藉由新颖的抗雌激素（EM-800)与性类固醇前体（DHEA)的合并投药作 用，而研究该二药物对于裸鼠中的人类ZR-75-1乳癌异种移植物生长的抑制性效应的潜在 交互作用。第3与4图显示DHEA本身在所用剂量引起50至80%的肿瘤生长抑制作用，而 低剂量的抗雌激素所达成的几近完全的肿瘤生长抑制作用并未受到DHEA的影响。
[0271] 骨质密度（BMD)测量的限制是众所周知的。举例而言，在经类固醇抗雌激素 ICI 182780治疗的大鼠中，BMD测量显示并无变化（Wakeling于1993年乙文），而藉由组织型态 测量法却观察到抑制性变化（Gallagher等人于1993年乙文）。在泰莫西芬（Tamoxifen) 亦报导过类似的差异（Jordan等人于1987年乙文；Sibonga等人于1996年乙文）。
[0272] 应指出骨质密度降低并非唯一与骨强度降低相关联的异常。因此重要之处在于分 析各种化合物与疗法所引发的骨代谢作用的生化参数变化，以更加了解它们的作用。
[0273] 特别重要之处在于指出DHEA与EM-800的组合物展现对于骨代谢作用的重要生化 参数的意外的有利效应。事实上，DHEA本身并不影响尿中羟脯胺酸/肌酐的比例，其是骨 质吸收作用的一标记。此外，无法侦测到DHEA对于每日尿中钙或磷排出作用的效应（Luo 等人于1997年乙文）。EM-800使尿中羟脯胺酸/肌酐比例减少48%，及类似于DHEA，未观 察到EM-800对于尿中钙或磷排出作用的效应。此外，EM-800对于骨形成作用的一标记即 血清碱性磷酸酶活性并无效应，而DHEA使该参数的数值增加约75 % (Luo等人于1997年乙 文）。
[0274] DHEA与EM-800的组合物的意外效应的一，是与骨质吸收作用的一标记即尿中羟 脯胺酸/肌酐比例有关，当合并DHEA与EM-800二者时其降低69%，该数值与单独投予 EM-800所达到的48%抑制作用是统计上不同（p <0.01)，而DHEA本身未显示任何效应。 因此，在EM-800中添加 DHEA，使EM-800对于骨再吸收作用的抑制性效应增加50 %。最重要 地，在EM-800中添加 DHEA的另一意外效应，是分别使尿中钙减少约84% (自23. 17±1. 55 至3. 71 ±0. 75微莫耳/24小时/100克（p < 0. 01)及尿中磷减少55% (自132. 72±6. 08 至59. 06±4. 76微莫耳/24小时/100克（p < 0. 01) (Luo等人于1997年乙文）。
[0275] 重要地，在切除卵巢的大鼠中，经EM-800与DHEA的组合物治疗12个月对于骨 的形态量度具有有利效应。骨小梁体积对于骨强度及预防骨折而言特别重要。因此，在 上述研究中，在切除卵巢的大鼠中，单独投予DHEA的胫骨的骨小梁体积自4. 1 ±0. 7 % 增加至11.9±0. 6% (p < 0. 01)，而在DHEA中添加 EM-800使骨小梁体积进一步增加至 14. 7 ± 1. 4%，该数值是与未切除卵巢的对照组中所见者类似（第15图）。
[0276] 相较于切除卵巢的对照组而言，以DHEA进行的治疗造成骨小梁数量自切除卵 巢的大鼠中的每毫米〇.57±0. 08的数值增加137%。DHEA的刺激效应因而达到每毫 米I. 27±0. 1 ;而同时以EM800与DHEA进行的治疗造成骨小梁数量额外地增加28% (p < 〇. 01)，相较于单独投予DHEA所达成者（第16图）。类似地，在DHEA疗法中添加 EM-800， 造成骨小梁间距额外地减少15% (p < 0. 05)，相较于单独投予DHEA所达成者，因此所得数 值并非不同于该等在未切除卵巢对照组中所见者。
[0277] 如补充第15、16图及第17图中所呈现的数值数据的说明显示，相较于切除卵巢的 对照组而言（B)，在经治疗的切除卵巢动物（C)中由DHEA所引发的近端胫骨干骺端的骨小 梁体积的增加，以及在DHEA疗法中添加氟他胺（Flutamide) (D)之后对于DHEA的刺激效应 的部分抑制作用。另一方面，DHEA组合EM-800的投药作用完全地阻止因卵巢切除所引发 的骨量减少（E)，而骨小梁体积可与未切除卵巢的对照组（A)中所见者相比。
[0278] 第 1 表
[0279]

【权利要求】
1. 性类固醇前体或其前药在制备用于降低或消除选自由阿尔茨海默病、认知丧失和失 忆组成的组的至少一种症状发生的药物中的应用，其中所述性类固醇前体选自去氢表雄固 酮、硫酸去氢表雄固酮、雄留-5-烯-3 P，17 P -二醇和4-雄留烯-3,17-二酮组成的组，所 述药物作为组合疗法的一部分连同治疗有效量的权利要求6-23和32定义的选择性雌激素 受体调节物或权利要求27定义的抗雌激素，用以降低绝经后妇女中通常存在的乳癌、子宫 癌和子宫内膜癌的风险并且抑制骨质流失、骨质疏松症、高血压、胰岛素抗性、糖尿病、肥胖 症和动脉粥样硬化。
2. 如权利要求1所述的应用，其中所述性类固醇前体是选自由去氢表雄固酮、硫酸去 氢表雄固酮、雄留-5-烯_3 P，17 P -二醇和4-雄留烯-3,17-二酮组成的组。
3. -种用于预防、减少或消除选自由阿尔茨海默病、认知丧失和失忆组成的组的症状 的药物组合物，其包括： a) 药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体； b) 至少一种权利要求1定义的性类固醇前体或其前药；及 c) 至少一种权利要求33-50和59定义的选择性雌激素受体调节物或权利要求54定义 的抗雌激素，用于降低绝经后妇女中通常存在的乳癌、子宫癌和子宫内膜癌的风险并且抑 制骨质流失、骨质疏松症、高血压、胰岛素抗性、糖尿病、肥胖症和动脉粥样硬化， 其中所述药物组合物被提供于包装中，所述包装指导使用所述组合物以预防、减少或 消除选自由阿尔茨海默病、认知丧失和失忆组成的组的至少一种症状。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述性类固醇前体与选择性雌激素受体调节 物或抗雌激素二者是一起配制于选自由丸剂、锭剂、乳膏剂、凝胶剂、阴道内栓剂及阴道内 卵形栓剂所组成的组的药学输送形式中。
5. -种用于预防、减少或消除选自由阿尔茨海默病、认知丧失和失忆组成的组的症状 的试剂盒，其包括：（i)其中具有至少一种权利要求1定义的性类固醇前体或其前药的第一 容器；（ii)其中具有至少一种权利要求60-77和86定义的选择性雌激素受体调节物或权 利要求81定义的抗雌激素或前述的任何之一的前药的第二容器，其用于降低绝经后妇女 中通常存在的乳癌、子宫癌和子宫内膜癌的风险并且抑制骨质流失、骨质疏松症、高血压、 胰岛素抗性、糖尿病、肥胖症和动脉粥样硬化；及（iii)使用所述试剂盒以预防、减少或消 除选自由阿尔茨海默病、认知丧失和失忆组成的组的至少一种症状的说明书。
6. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物所具有的分子式具有 下列特征： a) 由1至2个居间的碳原子隔开的二个芳族环，这些芳族环是未经取代，或者被羟基或 在活体内转化为羟基的基团取代； b) 具有芳族环与叔胺官能度或其盐的侧链。
7. 如权利要求6所述的应用，其中所述侧链是选自由下列所组成的组：
8. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由三苯乙烯 衍生物、吲哚衍生物、苯并吡喃衍生物、泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、 HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌喷昔芬（ERA923)、巴多 昔芬（TSE424、WAY140424)、欧波利亚（拉索昔芬）以及森可洛门衍生物所组成的组。
9. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式的一种苯 并噻吩衍生物化合物：
a) 其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R3与R4是：(a)独立地为C1-C4烷基，或为（b)与它们所接合的氮组合的一个 部分，选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺 基及吗啉基所组成的组； c) 其中A是选自由-CO-、-CHOH及-CH2-所组成的组； d) 其中B选自由亚苯基、二氢吡啶亚基及-环C4H2N2-所组成的组。
10. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由雷洛昔芬、 阿佐昔芬（LY353381)、LY353381及LY335563所组成的组。
11. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式的三苯 乙烯或二苯基氢萘衍生物化合物：
a) 其中 D 为-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH 2CH2OH 或-CH = CH-COOH(R3 与 R4 是独立地选自 由C1-C4烷基所组成的组，或R3、R4与它们所接合的氮原子一起是选自由吡咯烷基、二甲 基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基及吗啉基所组成的组的环 结构）； b) 其中E与K独立地为氢或轻基、磷酸酯或低级烧基,其中J为氢或卤素。
12. 如权利要求1所述的应用，其中选择性雌激素受体调节物是泰莫西芬、羟基-泰莫 西芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、拉索昔芬、易泼昔芬、FC1271或GW5638。
13. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式的吲哚 衍生物化合物：
a) 其中 D 是选自由-OCH2CH2N(R7) R8、-CH = CH-CO N(R7) R8、-CC-(CH2)n-N(R7) R8 所组成 的组（R7与R8是独立地选自由C1-C6烷基所组成的组，或R 7、R8与它们所接合的氮原子一起 是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基、 吗啉基所组成的组的环结构； b) 其中X是选自由氢与C1-C6烷基所组成的组； c) 其中Rp R2R3、R4、R5及R6是独立地选自由氢、羟基、C 1-C6烷基及在活体内转化为羟 基的一个部分所组成的组。
14. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物选自由巴多昔芬 〇^424;歡￥15￡424;歡￥1404 24;1-[[4-[2-(六氢-111-氮杂订1-1-基）乙氧基]苯基]甲 基]-2-(4-羟苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-醇）与哌喷昔芬（ERA923 ;2_ (4-羟苯基）-3-甲 基-l-[ [4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲基]-IH-吲哚-5-醇）所组成的组。
15. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式的森可 洛门衍生物化合物：
a) 其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R5与R6是独立地为氢或C1-C6烷基； c) 其中D为-OCH2CH2N(R3) R4 (R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基所组成的组，或R 3、R4与它们所接合的氮原子一起是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亚甲基亚胺基、吗啉基所组成的组的环结构）。
16. 如权利要求1所述的应用，其中所述森可洛门衍生物为（3,4_反式-2,2-二甲 基-3-苯基_4_ [4_ (2_(2_ (批略烧-1-基）乙氧基）苯基]_7_甲氧基苯并二氧批喃。
17. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物具有下式：
a) 其中R1与R2是独立地为氢、羟基或在活体内转化为羟基的一个部分； b) 其中Z不存在或选自由-CH2-、-〇-、-S-及-NR3-(R3为氢或低级烧基）所组成的组； c) 其中Rltltl是二价部分，其通过4至10个居间的原子将L与B环隔开； d) 其中L是选自-SO-、-CON <、-N <及-SON <的组的二价或三价部分； e) 其中G1是选自由氢、C1至C5烃、与G2组合的二价部分所组成的组，及L是5至7元 杂环及前述的卤代或不饱和衍生物； f) 其中G2不存在或选自由氢、C1至C5烃、与G1组合的二价部分所组成的组，及L是一 个5至7元杂环及前述的卤代或不饱和衍生物； g) 其中G3是选自由氢、甲基及乙基所组成的组。
18. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下列通式结 构的苯并吡喃化合物：
或其一种药学上可接受的盐， a) 其中D为-OCH2CH2N(R3) R4 (R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基所组成的组，或R 3、R4与它们所接合的氮原子一起，是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亚甲基亚胺基、吗啉基所组成的组的环结构）； b) 其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组；和 c) 其中G3是选自由氢、甲基及乙基所组成的组。
19. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是一种苯并吡喃化 合物，所述苯并吡喃化合物因其大部分的立体异构物在碳2上具有绝对构型S而具有光学 活性，所述化合物具有下列分子结构：
或其一种药学上可接受的盐， a) 其中R1与R2是独立地选自由羟基与在活体内可转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R3是选自由饱和、不饱和或经取代的吡咯烷基；饱和、不饱和或经取代的哌啶 子基；饱和、不饱和或经取代的哌啶基；饱和、不饱和或经取代的吗啉基；含氮的环状部分； 含氮的多环状部分；及NRaRb (Ra与Rb独立地为氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C 6烯基及直链或支链C2-C6炔基）所组成的组的物种。
20. 如权利要求19所述的应用，其中所述化合物或盐大体上缺少（2R)-对映异构体。
21. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物为：
并且因其大部分的立体异构物具有2S构型而具有光学活性。
22. 如权利要求19所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由乙酸、己 二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、氢碘酸、氢溴酸、氢氯酸、氢氯苯噻嗪 酸、羟基-萘甲酸、乳酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、甲硫酸、1，5-萘二磺酸、硝酸、棕榈酸、三甲基 乙酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对苯二甲酸、对-甲苯磺酸及戊酸所组成的组的酸 的苯并吡喃盐。
23. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物为：
并且因其大部分的对映异构体具有2S构型而具有光学活性；并且其中所述性类固醇 前体是去氢表雄固酮。
24. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物在乳房、子宫或子宫 内膜组织不具有雌激素活性。
25. 如权利要求1所述的应用，其中所述药物还降低患者患乳癌、子宫癌或子宫内膜癌 的风险。
26. 如权利要求1所述的应用，其中所述药物还抑制骨质疏松症、高胆固醇血症、高脂 血症、动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抗性、2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖症、血管舒缩症状、热 潮红、夜汗或阴道干燥的发生。
27. 如权利要求1所述的应用，其中所述抗雌激素是法洛德（ICI182780、氟维司群、 7 a - [9- (4,4, 5, 5, 5-五氣-戊基亚横醜基）壬基]雌留-1，3, 5(10)-二稀-3,17 @ - _醇） 或 SH646。
28. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物用于阴道内投药。
29. 如权利要求21所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物用于阴道内投药。
30. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物用于口服投药。
31. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物用于经皮投药。
32. 如权利要求1所述的应用，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由下列各项 组成的组：泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、 LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌喷昔芬（ERA923)、巴多昔芬（TSE424, WAY140424)、欧 波利亚（拉索昔芬）、EM-652、EM-800、EM-652-HC1 (阿考比芬，EM-1538)、4_羟基-泰莫 西芬、4-羟基-托瑞米芬、屈洛昔芬、LY335563、GW-5638、艾多昔芬、左美洛昔芬、易泼昔芬 (TAT-59)、奥培米芬（FC1271)、非培米芬和森可洛门。
33. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物所具有的分 子式具有下列特征： a) 由1至2个居间的碳原子隔开的两个芳族环，这些二芳族环是未经取代，或被羟基或 在活体内转化为羟基的基团取代； b) 具有芳族环与叔胺官能度或其盐的侧链。
34. 如权利要求33所述的药物组合物，其中所述侧链是选自由下列所组成的组：
35. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由 三苯乙烯衍生物、吲哚衍生物、苯并吡喃衍生物、泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、 HMR3339、HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌喷昔芬 (ERA923)、巴多昔芬（TSE424、WAY140424)、欧波利亚（拉索昔芬）以及森可洛门衍生物所 组成的组。
36. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式 的苯并噻吩衍生物化合物：
a) 其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R3与R4是（a)独立地为C1-C4烷基，或为（b)与它们所接合的氮组合的一个部 分，选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基 及吗啉基所组成的组； C)其中A是选自由-CO-、-CHOH及-CH2-所组成的组； d)其中B选自由亚苯基、二氢吡啶亚基及-环C4H2N2-所组成的组。
37. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由雷 洛昔芬、阿佐昔芬（LY353381)、LY353381及LY335563所组成的组。
38. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式 的三苯乙烯或二苯基氢萘衍生物化合物：
a) 其中 D 为-OCH2CH2N (R3) R4、-OCH2CH2OH 或-CH = CH-COOH (R3 与 R4 是独立地选自由 C1X4烷基所组成的组，或R3、R4与它们所接合的氮原子一起是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯 烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基及吗啉基所组成的组的环结构）； b) 其中E与K独立地为氢或轻基、磷酸酯或低级烧基,其中J为氢或卤素。
39. 如权利要求3所述的药物组合物，其中选择性雌激素受体调节物是泰莫西芬、羟 基-泰莫西芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、拉索昔芬、易泼昔芬、FC1271及GW5638。
40. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式 的吲哚衍生物化合物：
a) 其中 D 是选自由-OCH2CH2N(R7) R8、-CH = CH-CO N(R7) R8、-CC-(CH2)n-N(R7) R8 所组成 的组（R7与R8是独立地选自由C1-C6烷基所组成的组，或R 7、R8与它们所接合的氮原子一起， 是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基、 吗啉基所组成的组的环结构； b) 其中X是选自由氢与C1-C6烷基所组成的组； c) 其中Rp R2、R3、R4、R5及R6是独立地选自由氢、羟基、C 1-C6烷基及在活体内转化为羟 基的一个部分所组成的组。
41. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物选自由巴多 昔芬〇^424;14￥-13￡424;14￥1404 24;1-[[4-[2-(六氢-111-氮杂|1;丨-1-基）乙氧基]苯 基]甲基]-2-(4-羟苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-醇）与哌喷昔芬（ERA923 ;2-(4_羟苯 基）-3-甲基-l-[ [4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲基]-IH-吲哚-5-醇）所组成的 组。
42. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式 的森可洛门衍生物化合物：
a) 其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R5与R6是独立地为氢或C1-C6烷基； c) 其中D为-OCH2CH2N(R3) R4 (R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基所组成的组，或R 3、R4与它们所接合的氮原子一起是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亚甲基亚胺基、吗啉基所组成的组的环结构）。
43. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述森可洛门衍生物是（3,4-反式-2, 2-二 甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(批咯烷-1-基）乙氧基）苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃）。
44. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物具有下列化 学式：
a) 其中R1与R2是独立地为氢、羟基或在活体内转化为羟基的一个部分； b) 其中Z不存在或选自由-CH2-、-0-、-S-及-NR3-(R3为氢或低级烧基）所组成的组； c) 其中Rltltl是二价部分，其通过4至10个居间的原子将L与B环隔开； d) 其中L是选自-SO-、-CON <、-N <及-SON <的组的二价或三价部分； e) 其中G1是选自由氢、C1至C5烃、与G2组合的二价部分所组成的组，及L是5至7元 杂环及前述的卤代或不饱和衍生物； f) 其中G2不存在或选自由氢、C1至C5烃、与G1组合的二价部分所组成的组，及L是一 个5至7元杂环及前述的卤代或不饱和衍生物； g) 其中G3是选自由氢、甲基及乙基所组成的组。
45. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下列 通式结构的苯并吡喃化合物：
或其一种药学上可接受的盐， a) 其中D为-OCH2CH2N(R3) R4 (R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基所组成的组，或R 3、R4与它们所接合的氮原子一起，是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亚甲基亚胺基、吗啉基所组成的组的环结构）； b) 其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组；和 c) 其中G3是选自由氢、甲基及乙基所组成的组。
46. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是苯并吡喃 化合物，所述苯并吡喃化合物因其大部分的立体异构物在碳2上具有绝对构型S而具有光 学活性，所述化合物具有下列分子结构：
或其一种药学上可接受的盐， a) 其中R1与R2是独立地选自由羟基与在活体内可转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R3是选自由饱和、不饱和或经取代的吡咯烷基；饱和、不饱和或经取代的哌啶 子基；饱和、不饱和或经取代的哌啶基；饱和、不饱和或经取代的吗啉基；含氮的环状部分； 含氮的多环状部分；及NRaRb (Ra与Rb独立地为氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C 6 烯基及直链或支链C2-C6炔基）所组成的组的物种。
47. 如权利要求46所述的药物组合物，其中所述化合物或盐大体上缺少（2R)-对映异 构体。
48. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物为：
并且因其大部分的立体异构物具有2S构型而具有光学活性。
49. 如权利要求46所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由乙 酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、氢碘酸、氢溴酸、氢氯酸、氢氯 苯噻嗪酸、羟基-萘甲酸、乳酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、甲硫酸、1，5-萘二磺酸、硝酸、棕榈酸、 三甲基乙酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对苯二甲酸、对-甲苯磺酸及戊酸所组成的 组的酸的苯并吡喃盐。
50. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物是：
并且因其大部分的对映异构体具有2S构型而具有光学活性；并且其中所述性类固醇 前体是去氢表雄固酮。
51. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物在乳房、子宫 或子宫内膜组织不具有雌激素活性。
52. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述治疗还降低患者患乳癌、子宫癌或子宫 内膜癌的风险。
53. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述治疗还抑制骨质疏松症、高胆固醇血 症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抗性、2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖症、血管舒缩 症状、热潮红、夜汗或阴道干燥的发生。
54. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述抗雌激素是法洛德（ICI182780、氟维司 群、7 a -[9_ (4,4, 5, 5, 5_五氣-戊基亚横醜基）壬基]雌留_1，3, 5(10)-二稀_3,17 @ -二 醇）或SH646。
55. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物是以用于阴道内投药的剂型。
56. 如权利要求48所述的药物组合物，其中所述组合物是以用于阴道内投药的剂型。
57. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物是以用于口服投药的剂型。
58. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物是以用于经皮投药的剂型。
59. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节物选自由 下列各项组成的组：泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、HMR3656、雷洛昔 芬、1^335124、1^326315、阿佐昔芬（1^353381)、哌喷昔芬伍狀923)、巴多昔芬〇^￡424， WAY140424)、欧波利亚（拉索昔芬）、EM-652、EM-800、EM-652-HC1 (阿考比芬，EM-1538)、 4-羟基-泰莫西芬、4-羟基-托瑞米芬、屈洛昔芬、LY335563、GW-5638、艾多昔芬、左美洛昔 芬、易泼昔芬（TAT-59)、奥培米芬（FC1271)、非培米芬和森可洛门。
60. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物所具有的分子式 具有下列特征： a) 由1至2个居间的碳原子隔开的二个芳族环，这些芳族环是未经取代或被羟基或在 活体内转化为羟基的基团取代； b) 具有芳族环与叔胺官能度或其盐的侧链。
61. 如权利要求60所述的试剂盒，其中所述侧链是选自由下列所组成的组：
62. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由三苯乙 烯衍生物、吲哚衍生物、苯并吡喃衍生物、泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、 HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌喷昔芬（ERA923)、巴多 昔芬（TSE424、WAY140424)、欧波利亚（拉索昔芬）以及森可洛门衍生物所组成的组。
63. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下列化学 式的苯并噻吩衍生物化合物：
a)其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R3与R4是（a)独立地为C1-C4烷基，或为（b)与它们所接合的氮组合的一个部 分，选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基 及吗啉基所组成的组； c) 其中A是选自由-CO-、-CHOH及-CH2-所组成的组； d) 其中B选自由亚苯基、二氢吡啶亚基及-环C4H2N2-所组成的组。
64. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由雷洛昔 芬、阿佐昔芬（LY353381)、LY353381及LY335563所组成的组。
65. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式的三 苯乙烯或二苯基氢萘衍生物化合物：
a) 其中 D 为-OCH2CH2N(R3)R4、-OCH 2CH2OH 或-CH = CH-COOH(R3 与 R4 是独立地选自 由C1-C4烷基所组成的组，或R3、R4与它们所接合的氮原子一起是选自由吡咯烷基、二甲 基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基及吗啉基所组成的组的环 结构）； b) 其中E与K独立地为氢或轻基、磷酸酯或低级烧基,其中J为氢或卤素。
66. 如权利要求5所述的试剂盒，其中选择性雌激素受体调节物是泰莫西芬、羟基-泰 莫西芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、拉索昔芬、易泼昔芬、FC1271或GW5638。
67. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式的吲 哚衍生物化合物：
a) 其中 D 是选自由-OCH2CH2N(R7) R8、-CH = CH-CON(R7) R8、-CC-(CH2)n-N(R7) R8 所组成 的组（R7与R8是独立地选自由C1-C6烷基所组成的组，或R 7、R8与它们所接合的氮原子一起， 是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基、 吗啉基所组成的组的环结构； b) 其中X是选自由氢与C1-C6烷基所组成的组； C)其中Rp R2、R3、R4、R5及R6是独立地选自由氢、羟基、C 1-C6烷基及在活体内转化为羟 基的一个部分所组成的组。
68. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物选自由巴多昔芬 〇^424;歡￥-15￡424;歡￥140424;1-[[4-[2-(六氢-111-氮杂革-1-基）乙氧基]苯基]甲 基]-2-(4-羟苯基）-3-甲基-IH-吲哚-5-醇）与哌喷昔芬（ERA923 ;2_ (4-羟苯基）-3-甲 基-l-[ [4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基]甲基]-IH-吲哚-5-醇）所组成的组。
69. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下式的森 可洛门衍生物化合物：
a) 其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R5与R6是独立地为氢或C1-C6烷基； c) 其中D为-OCH2CH2N(R3) R4 (R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基所组成的组，或R 3、R4与它们所接合的氮原子一起是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亚甲基亚胺基、吗啉基所组成的组的环结构）。
70. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述森可洛门衍生物为（3,4_反式-2,2-二甲 基-3-苯基_4-[4-(2-(2_(批略烧-1-基）乙氧基）苯基]_7_甲氧基苯并二氧批喃。
71. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物具有下式：
a) 其中R1与R2是独立地为氢、羟基或在活体内转化为羟基的一个部分； b) 其中Z不存在或选自由-CH2-、-〇-、-S-及-NR3-(R3为氢或低级烧基）所组成的组； c) 其中Rltltl是二价部分，其通过4至10个居间的原子将L与B环隔开； d) 其中L是选自-SO-、-CON <、-N <及-SON <的组的二价或三价部分； e) 其中G1是选自由氢、C1至C5烃、与G2组合的二价部分所组成的组，及L是5至7元 杂环及前述的卤代或不饱和衍生物； f) 其中G2不存在或选自由氢、C1至C5烃、与G1组合的二价部分所组成的组，及L是一 个5至7元杂环及前述的卤代或不饱和衍生物； g) 其中G3是选自由氢、甲基及乙基所组成的组。
72. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是具有下列通式 结构的苯并吡喃化合物：
或其一种药学上可接受的盐， a) 其中D为-OCH2CH2N(R3) R4 (R3与R4是独立地选自由C1-C4烷基所组成的组，或R 3、R4与它们所接合的氮原子一起，是选自由吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、 哌啶子基、六亚甲基亚胺基、吗啉基所组成的组的环结构）； b) 其中R1与R2是独立地选自由氢、羟基及在活体内转化为羟基的一个部分所组成的 组；和 c) 其中G3是选自由氢、甲基及乙基所组成的组。
73. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是苯并吡喃化合 物，所述苯并吡喃化合物因其大部分的立体异构物在碳2上具有绝对构型S而具有光学活 性，所述化合物具有下列分子结构：
或其一种药学上可接受的盐， a) 其中R1与R2是独立地选自由羟基与在活体内可转化为羟基的一个部分所组成的 组； b) 其中R3是选自由饱和、不饱和或经取代的吡咯烷基；饱和、不饱和或经取代的哌啶 子基；饱和、不饱和或经取代的哌啶基；饱和、不饱和或经取代的吗啉基；含氮的环状部分； 含氮的多环状部分；及NRaRb (Ra与Rb独立地为氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C 6烯基及直链或支链C2-C6炔基）所组成的组的物种。
74. 如权利要求73所述的试剂盒，其中所述化合物或盐大体上缺少（2R)-对映异构体。
75. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物为：
并且因其大部分的立体异构物具有2S构型而具有光学活性。
76. 如权利要求73所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是选自由乙酸、 己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、氢碘酸、氢溴酸、氢氯酸、氢氯苯噻 嗪酸、羟基-萘甲酸、乳酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、甲硫酸、1，5-萘二磺酸、硝酸、棕榈酸、三甲 基乙酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对苯二甲酸、对-甲苯磺酸及戊酸所组成的组中 的酸的苯并吡喃盐。
77. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物为：
并且因其大部分的对映异构体具有2S构型而具有光学活性；并且其中所述性类固醇 前体是去氢表雄固酮。
78. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物在乳房、子宫或子 宫内膜组织不具有雌激素活性。
79. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述治疗还降低患者患乳癌、子宫癌或子宫内膜 癌的风险。
80. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述治疗还抑制骨质疏松症、高胆固醇血症、高 脂血症、动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抗性、2型糖尿病、肌肉耗失、肥胖症、血管舒缩症状、 热潮红、夜汗或阴道干燥的发生。
81. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述抗雌激素是法洛德（ICI182780、氟维司群、 7 a - [9- (4,4, 5, 5, 5-五氣-戊基亚横醜基）壬基]雌留-1，3, 5(10)-二稀-3,17 @ - _醇） 或 SH646。
82. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述试剂盒的至少一种组分是以用于阴道内投 药的剂型。
83. 如权利要求75所述的试剂盒，其中所述试剂盒的至少一种组分是以用于阴道内投 药的剂型。
84. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述试剂盒的至少一种组分是以用于口服投药 的剂型。
85. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述试剂盒的至少一种组分是以用于经皮投药 的剂型。
86. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物选自由下列各项 组成的组：泰莫西芬、托瑞米芬、CC8490、SERM3471、HMR3339、HMR3656、雷洛昔芬、LY335124、 LY326315、阿佐昔芬（LY353381)、哌喷昔芬（ERA923)、巴多昔芬（TSE424, WAY140424)、欧 波利亚（拉索昔芬）、EM-652、EM-800、EM-652-HC1 (阿考比芬，EM-1538)、4_羟基-泰莫 西芬、4-羟基-托瑞米芬、屈洛昔芬、LY335563、GW-5638、艾多昔芬、左美洛昔芬、易泼昔芬 (TAT-59)、奥培米芬（FC1271)、非培米芬和森可洛门。
87. 如权利要求3所述的药物组合物，其中所述性类固醇前体是选自由去氢表雄固酮、 硫酸去氢表雄固酮、雄甾-5-烯_3 @，17 P -二醇及4-雄甾烯-3,17-二酮所组成的组。
88. 如权利要求5所述的试剂盒，其中所述性类固醇前体是选自由去氢表雄固酮、硫酸 去氢表雄固酮、雄留-5-烯-3 P，17 P -二醇及4-雄留烯-3,17-二酮所组成的组。
89. 如权利要求75所述的试剂盒，其中所述选择性雌激素受体调节物是用于阴道内投 药的剂型。
【文档编号】A61K31/568GK104352504SQ201410386309
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2010年6月16日 优先权日:2009年6月16日
【发明者】费尔南德·莱伯里 申请人:恩多研究公司