专利名称：具有选择性雌激素受体调节活性的异黄酮类化合物的制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类异黄酮类化合物(I )，它们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为选择性雌激素受体调节剂的用途。
背景技术：
雌激素具有广泛的生物学效应，它不仅在女性生殖器官的发育、第二性征的维持中具有不可替代的作用，而且对骨质代谢、脂类代谢、心血管系统、神经系统等也有着重要的调节作用。女性进入绝经期后，体内雌激素水平显著下降，这不仅可导致一系列植物神经系统功能紊乱，还可能引起冠心病、动脉粥样硬化和骨质疏松等疾病。传统的雌激素替代治疗虽然可治疗或缓解由于雌激素不足所带来的疾病，但具有许多潜在的副作用。因此，寻求更为安全的雌激素替代疗法的药物，一直是医学界关注的课题。其中，选择性雌激素受体调节剂(SERMS)的研究日益受到关注。选择性雌激素受体调节剂对雌激素受体(ER)具高亲和性，可产生组织选择性激动或拮抗作用，如其代表药物雷洛昔芬、阿佐昔芬，对卵巢、乳腺和子宫内膜的雌激素受体具拮抗活性，而对于骨骼和血脂则具有雌激素激动剂活性，因此可用于治疗雌激素依赖性疾病，如骨质疏松症、乳腺癌及一些妇科疾病。由于这一组织选择性，在临床使用时，该类药物所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。该类药物的研究和开发已成为药物研究与开发的热点。构效关系研究表明，雷洛昔芬及其类似物既含酚羟基又含碱性边链，而在碱性边链中，与不含环状结构的片段相比，含环状结构的边链其内在雌激素活性更小而拮抗雌二醇(estradiol)的活性更为完全。近年来，存在于植物中具有雌激素样作用的非留体类化合物——植物雌激素，被认为更加安全而有望成为雌激素替代品，为人类寻觅有效而安全的雌激素依赖性疾病的治疗药物展示了新的前景。植物雌激素以大豆苷元(daidzein)和金雀异黄素(genistein)为代表，这些天然产物及其合成得到的衍生物具有广泛的生物学活性，包括抗氧化、抗菌、抗病毒、抗寄生虫、 抗炎及心血管活性。大豆苷元和金雀异黄素的化学结构与内源性雌激素极为相似，决定了结构与雌二醇的同源性和与雌激素受体的亲和力。近年来，人们已经将注意力集中在大豆苷元和金雀异黄素在预防由于雌激素缺乏而导致的骨质流失上。依普黄酮(7-异丙基异黄酮， ipriflavone)是一种从大豆苷元改造得到的异黄酮，在日本及一些欧洲国家已被用作骨质疏松症的治疗。但总的说来，有关异黄酮类化合物用于选择性雌激素受体调节剂的文献报道不多。
发明内容
本发明研究了依普黄酮、雷洛昔芬及其类似物的结构及药理作用，根据药效基团拼合原理、生物电子等排原理，以大豆苷元和金雀异黄素为母体，在其7位及4’位引入取代氨基烷氧基侧链，设计、合成了一系列全新结构的化合物，并检测它们对MCF-7细胞的活性。初步药理实验结果表明所设计的化合物具有较高的选择性雌激素受体调节活性。本发明的化合物通式(I )如下
Q O其中Q表示氢、羟基、氯、溴、碘、氨基、硝基；R1 表示 H，-(CH2)nNR3R4 或 _CH2CH0HCH2NR5R6，η = 1-6 ；R2 表示 H，_CH2CH0HCH2NR5R6 或-CH2CH0HCH2NR7R8 ；NR3R4,NR5R6及NR7R8分别表示各种氨基，特别表示吗啉基、吡咯烷基、哌啶基及各种取代哌嗪基。Q优选氢及羟基。NR5R6及NR7R8优选NHCH(CH3)2，NR3R4优选1-吡咯烷基、1-吗啉基、1-哌啶基及 4-取代哌嗪-1-基，4-取代哌嗪-1-基中的取代基进一步优选甲基、乙基及苄基。最优选的2个化合物是Q为氢，队及&为CH2CH0HCH2NHCH(CH3)2 ；Q为氢，&为H，NR3R4为1-吗啉基，η为4。上述通式的化合物可以是7-[3-4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]_4’ -羟基异黄酮Ga)
7-[3-4-苄基哌嗪-1-基)丙氧基]-4’ -羟基异黄酮Gb)
7-[3-吡咯烷-1-基)丙氧基]_4’ -羟基异黄酮Ge)；
7-[4-吗啉-4-基)丁氧基]-4’ -羟基异黄酮(4d)；
7-[4-4-羟乙基哌嗪-1-基)丁氧基]-4’-羟基异黄酮(4e)；
7-[5-吗啉-4-基)戊氧基]_4’ -羟基异黄酮(4f)；
7-[5-4-乙基哌嗪-1-基)戊氧基]_4，-羟基异黄酮Gg)
7-[6-4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]-4’-羟基异黄酮Gh)
7-[6-吗啉-4-基)己氧基]-4’ -羟基异黄酮(4i)；
7-[3-吡咯烷-1-基)丙氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮Gj)
7-[3-4-苄基哌嗪-1-基)丙氧基]_5，4’-二羟基异黄酮(4k)；
7-[4-4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]_5，4’-二羟基异黄酮(41)；
7-[4-4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基]_5，4’-二羟基异黄酮(4m)；
7-[4-吡咯烷-1-基)丁氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮Gn)
7-[5-4-甲基哌嗪-1-基)戊氧基]_5，4’-二羟基异黄酮(4o)；
7-[5-4-苄基哌嗪-1-基)戊氧基]_5，4’-二羟基异黄酮(4p)；
7-[6-吗啉-4-基)己氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮Gq)；
7-[6-4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]-5，4’-二羟基异黄酮(4r)；
7-[6-(4-乙基哌嗪-1--基)己氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮Gs)；
7，4’ - 二(2-羟基--3-异丙氨基丙氧基)异黄酮(6a)；
7，4’ - 二(2-羟基--3-叔丁氨基丙氧基)异黄酮(6b)；
7，4’ - 二 [2-羟基--3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(6c)；
7，4’ - 二 [2-羟基--3-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(6d)
7，4’ - 二(2-羟基--3-二乙氨基丙氧基)异黄酮(6e)；
7，4’ - 二 [2-羟基--3-(吗啉-4-基)丙氧基]-5-羟基异黄酮(6f)
7，4’ - 二 [2-羟基--3-(哌啶-1-基)丙氧基]-5-羟基异黄酮(6g)
本发明的部分化合物制备方法如下
ch7cooh
ψ"
oh
ch2cn
φ-
ch3so2ci
coch2
Br(CH2)nBr
K2co/
Br(CH2)nO
Q O 1a-1b
Q O 3a-3h
R3R4NH
R3R4N(CH2)nO^^O
Q O 4a-4s HO、
本发明的部分化合物制备方法可以是
WOOH
Q O 1a-1b
OH
I
r5r6nch2chch2o
CICH2-^y O
O
c2h5oh/k2co3
O
OCH,-^
Q O 5a-5b
r5r6nh
W^I
oh
I
och2chch2nr5r6
Q O
6a-6g 本发明的化合物都可以用上述或类似上述的制备方法得到，根据取代基的不同和取代基的位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式(I )的化合物及其药学上可接受的盐对体外人乳腺癌细胞MCF-7有不同程度的抑制或促进增殖的作用，因此，通式(I )的化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与雌激素受体有关的临床病症。所述的与雌激素受体有关的疾病可以是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位、动脉平滑细胞增生、子宫内膜癌、前列腺癌、骨质疏松症、女性更年期综合征及动脉粥样硬化症。下面是部分药理学试验及结果。仪器超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)恒温(X)2培养箱(德国Heraeus)酶联免疫检测仪(美国BI0-RAD)倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)试剂DMEM (GIBCO)胰蛋白酶(SIGMA)胎牛血清(GIBCO)，碳血清(HYCL0NE)MTT(SIGMA)DMSO (SIGMA)细胞株人乳腺癌细胞MCF-7[方法]1.取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.05%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数4 6 X IO4个/ml，制成细胞悬液。2.取细胞悬液接种于96孔板上，180 μ 1/孔，置恒温(X)2培养箱中培养M小时。3.换无酚红(含5%⑶T-FBS)培养基作用M小时。4.换试液，加入受试药物，20 μ 1/孔，分别培养48、72小时。5.将MTT加入96孔板中，20 μ 1/孔，培养箱中反应4小时。6.吸去上清液，加入DMS0，150 μ 1/孔，平板摇床上振摇5分钟。7.用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算细胞抑制率。
权利要求
1.通式(I )的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q表示氢、羟基、氯、溴、碘、氨基、硝基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受的盐7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]_4’ -羟基异黄酮Ga)； 7-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙氧基]-4’ -羟基异黄酮Gb)； 7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4’ -羟基异黄酮Ge)； 7-W-(吗啉-4-基)丁氧基]-4’ -羟基异黄酮Gd)； 744-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丁氧基]-4，-羟基异黄酮Ge)； 7-[5-(吗啉-4-基)戊氧基]-4’ -羟基异黄酮Gf)； 7-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊氧基]_4，-羟基异黄酮Gg) 7-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]_4’ -羟基异黄酮Gh) 7-[6-(吗啉-4-基)己氧基]_4’ -羟基异黄酮(4i)； 7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮Oi) 7-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮 7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮 7-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮 744-(吡咯烷-1-基)丁氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮Gn) 7-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮 7-[5-(4-苄基哌嗪-1-基)戊氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮 7-[6-(吗啉-4-基)己氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮(4q)； 7-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基]_5，4’ - 二羟基异黄酮 7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)己氧基]-5，4，- 二羟基异黄酮 7，4’ - 二(2-羟基-3-异丙氨基丙氧基)异黄酮(6a)； 7，4’ - 二(2-羟基-3-叔丁氨基丙氧基)异黄酮(6b)； 7，4’ - 二 [2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(6c)； 7，4’ - 二 [2-羟基-3-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丙氧基]异黄酮(6d)； 7，4’ - 二(2-羟基-3-二乙氨基丙氧基)异黄酮(6e)； 7，4’ - 二 [2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-5-羟基异黄酮(6f)；2(4k)； (41)；(4m)； (4o)； (4p)；(4r)； (4s)；，7，4’ - 二 [2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基]-5-羟基异黄酮(6g)；
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式 (I )化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸或苯磺酸。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I )化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与选择性雌激素受体调节有关的疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中与选择性雌激素受体调节有关的疾病是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位、动脉平滑细胞增生、子宫内膜癌、前列腺癌、骨质疏松症、女性更年期综合征及动脉粥样硬化症。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类异黄酮类化合物(Ⅰ)，它们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为选择性雌激素受体调节剂的用途。
文档编号C07D311/38GK102161648SQ20111004046
公开日2011年8月24日 申请日期2011年2月18日 优先权日2011年2月18日
发明者张娟, 江振洲, 芦金荣, 黄文龙 申请人:中国药科大学