专利名称：癌症治疗用选择性ep4受体拮抗物质的制作方法
技术领域：
本发明涉及对前列腺素E2受体(EP4受体)具有抑制活性且由下述通式(I)、 (II)、(III)或(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐(以下，有时称为“本发明的化合物”)的用途，或包含用于制造癌症治疗用药物的所述化合物或其盐的药物组合物。本发明涉及包括将本发明的化合物或包含此的药物组合物给药于人或动物的癌症治疗方法。并且，本发明涉及包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或试剂盒。
背景技术：
前列腺素是与疼痛、发热及炎症之类的多种病状有关的介体。尤其前列腺素 E2(PGE2)是在炎症状态下被检测出的主要类十二烷酸。并且，还与如痛觉过敏、宫缩、消化系统蠕动、认知、胃酸分泌的抑制、血小板功能、骨代谢、血管形成、癌症侵袭及转移等的多种生理学和/或病理学状态有关。存在4种受体亚型，EP1、EP2、EP3及EP4，它们显示出不同的药理学特性。EP4受体属于G蛋白质-耦合受体亚族，被周知为具有7个跨膜区域的受体，通过刺激cAMP生产而对PGE2相关的生物学行为发挥着重要作用。在药理学研究方面，开始进行检测具有EP4 受体拮抗活性的化合物，选择性拮抗剂也已被周知。PGE2为炎症状态下被检测出的主要类十二烷酸，而且还参与如痛觉过敏、宫缩、消化系统蠕动、认知、胃酸分泌的抑制、血压、血小板功能、骨代谢、血管形成、癌症转移等的多种生理学和/或病理学状态。非专利文献1 3中公开了前列腺素受体的特性、与治疗的关系及最通常使用于此的选择性激动剂及拮抗剂。另一方面，报道了 PGE2在不同类型的癌症的癌组织中高度表达，并且明确了 PGE2 与癌症及病状产生有关。并且已周知，PGE2与细胞增殖的活化及细胞死亡(细胞凋亡)的抑制有关，在癌症进程及转移过程中起着重要作用。但由于因诸如癌症类型、进程过程等状态差异而变动的许多报道，从该观点上没有获得关于PGE受体介导癌症相关的PGE2的这种多种功能的医学上的统一见解。关于EP4与癌症之间的关系，在细胞水平发现了表明通过EP4受体拮抗剂L-161， 982抑制结肠癌细胞(HCA-7)增殖的报道(非专利文献4)。关于癌症转移，发现了表明通过 EP4受体拮抗剂AH23848或0N0-AE3-208等抑制乳腺癌细胞转移的报道(非专利文献5)。另一方面，关于利用动物的实验，报道了 EP4受体拮抗剂0N0-AE2-227在APC基因敲除小鼠中显示出减少形成氧化偶氮甲烷-诱发结肠异常隐窝病灶及减少形成肠息肉(非专利文献6)。如前所述，已周知EP4与癌产生、生长及转移有关，而且，还验证了暗示通过EP4受体拮抗剂预防癌症、抑制生长及抑制转移的报道。然而，癌症化疗法的基础是减少已形成的癌组织，显示出缩小已形成于动物器官的癌组织的EP4受体拮抗剂的例子还未被周知，实际上一直需要这种化合物。专利文献
非专利文献非专利文献 1 :Eicosanoids :Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, SamueIsson, Maclouf及 Velo eds, Plenum Press, New York,1996, chapter 14, p.137-154非专利文献2 Journal of Lipid Mediators 及 Cell Signalling, 14 :83-87(1996)非专利文献 3 =Prostaglandins 及 Other Lipid Mediators, 69 :557-573(2002)非专禾Ij文献 4 Experimental Cell Research Volume 313, Issue 14,15August 2007，Pages 2969-2979非专利文献 5 :Cancer Research, Volume 66，Issue 6, March 15,2006非专利文献6 :Cancer Science Volume 94，Issue 7, IJuly 2003，Pages618_621 ； Cancer Research Volume 62, Issue 1,IJanuary 2002, Pages 28-3
发明内容
本发明的目的在于提供用于缩小癌组织的癌症治疗用药物。本发明的发明人为了解决上述问题点进行了深入研究，结果本发明人发现通式 (I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐在动物癌模型中可显著缩小癌组织，由此完成了本发明。S卩，本发明基于如下发现，即在测定EP4选择性拮抗剂对小鼠自发胃癌模型 (K19-Wntl/C2mE 小鼠，Gastroenterology Volume 131，Pages 1086-1095，2006)产生的效果时，具有EP4选择性拮抗活性的本发明的化合物缩小肿瘤包块。这种胃癌模型包括肿瘤进程的PGE2-介导机制，上述发现在世界上首次证实了，本发明的化合物对PGE2-介导的肿瘤组织的缩小有效这一事实已被证明。此外，本发明的化合物还显示出了消化系统癌、前列腺癌、肺癌及乳腺癌模型中的效果。发明效果因此，本发明的化合物对需要接受PGE2相关的癌症治疗患者有效。“PGE2相关癌症”包括脑肿瘤、骨肉瘤、上皮细胞衍生赘生物(上皮癌)、例如，基底细胞癌、腺癌、消化系统癌(例如，唇癌、口腔癌、食道癌、肠癌、结肠癌及胃癌)、肝癌、膀胱癌、胰脏癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌(例如，鳞状上皮细胞及基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌及对体内上皮细胞带来影响的其他周知的癌。癌优选选自消化系统癌、前列腺癌、肺癌及乳腺癌。
图1表示通过X-ray CT扫描测定的胃肿瘤中的横截面的平均肿瘤面积的变化。图2表示药物-给药小鼠及药物-非给药的年龄-匹配小鼠之间的相对胃肿瘤体积的比较。图3表示通过X-ray CT扫描测定的胃肿瘤中的横截面的平均肿瘤面积的变化。图4表示药物-给药小鼠及药物-非给药的年龄-匹配小鼠之间的相对结肠肿瘤重量的比较。
权利要求
1. 一种下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗人或动物的癌症的药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其中， 通式(I)的化合物为3-[2-(4-{2-乙基-5，7- 二甲基-3Η-咪唑并[4，5_b]卩比啶-3-基}苯基)乙基]-l-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；1-(4-{2-乙基-4，6-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_1_基}苯基)丙烷_2_基 N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；3-[2-(4-{2-乙基-4 ，6- 二甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-l-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；1-{2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基}_3-[(4_甲基苯)磺酰基]脲；3- {2- [4- (2-乙基-5-甲氧基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基} -1- [ (4-甲基苯)磺酰基]脲；2-{4- [6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-IH-1，3-苯并噻唑基]苯基}乙基N- [ (4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；3-{2- [4- (6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基} -1- [ (4-甲基苯)磺酰基]脲；2-(4-{2-乙基-4，6-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_1_基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；2-(4-{2-丁基-4，6-二甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶_1_基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；2-(4-{2-叔丁基-4，6-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_1_基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；2-(4-{2-氨基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_3_基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；3-{2-[4-(6-氯-2-乙基-5-甲烷磺酰基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4_甲基苯)磺酰基]脲；2- [4- (5-氨基甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基N- [ (4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；1-(2-{4-[2-乙基-5-(l-羟基乙基)-1Η-1，3-苯并噻唑-1-基]苯基}乙基)-3_[(4-甲基苯)磺酰基]脲；1-(2-{4-[2-乙基-5-(2-羟基丙烷-2-基)-1Η-1，3-苯并噻唑-1-基]苯基}乙基)-3_[(4-甲基苯)磺酰基]脲；1-(2-{4- [6-氯-2- (2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-1，3-苯并噻唑基] 苯基}乙基)-3- [ (4-甲基苯)磺酰基]脲；Ν-[1_(6-氯-1-{4-[2-({[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)乙基]苯基}-5-(三氟甲基)-1Η-1，3-苯并噻唑-2-基)乙基]乙酰胺；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酰基})氨基]乙基} 苯基)-1Η-1，3-苯并噻唑-5-羧酰胺；2-{4-[6-氯-2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1!1-1，3-苯并噻唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；3-(2-{5-[6-氯-2-乙基_5-(三氟甲基)-1Η-1，3-苯并噻唑-1-基]吡啶_2_基}乙基)-1-[(4_甲基苯)磺酰基]脲；2-{4- [6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1Η-1，3-苯并噻唑-1-基]苯基}乙基N- [ (2-氯苯)磺酰基]氨基甲酸酯；或3-(2-{4-[5，7_二甲基-2-(甲基氨基)-3Η-咪唑并[4，5_b]吡啶_3_基]苯基}乙基)-1-[(4_甲基苯)磺酰基]脲； 通式(II)的化合物为4_((IS)-I-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I ({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_((IS)-I-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_((IS)-I-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_ [ (IS) -1- ({[5-氯-2- (2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4_[ (IS) -1- ({[5-氯-2- (3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4_ ((IS)-I-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_((IS)-I-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4_ ((IS)-I-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_ ((IS)-I-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_ [ (IS) -1- ({[5-氯-2- (3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4_((IS)-I-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； ((IS)-I-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_((IS)-I-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_ ((IS)-I-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；或4_ [ (IS) -1- ({[5-氯-2- (3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；通式(III)的化合物为4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_{(IS)-I-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；或4-{(lS)-l-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸；及通式(IV)的化合物为-[(IS)-1-({5-氯-2-[(2_氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；-[(IS)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲-[(IS)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲-[(IS)-1-({5-氯-2--[(3_氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；-[(IS)-1-({5-氯-2--[(4_氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；-((IS)-1-{[5-氯-2-_(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；-((IS)-1-{[5-氯-2-(环己氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；-[(IS)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；-[(IS)-1-({5-氯-2-[2-(4_氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸-((IS)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；-[(IS)-1-({5-氯-2-[(4_氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；-[(IS)-1-({5-氯-2-[2-(2_氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸94-[(lS)-l_({5-氯-2-[(2，5_ 二氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_ ((IS)-I-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(3，4-二氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[(4-氯苄氧基)]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸； 4_ ((IS)-I-{[2-(苄氧基)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[(2-氯苄氧基)]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸； 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基} 苯甲酸；4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(3，5-二氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；或 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸。
3.如权利要求1所述的用途，其中， 通式(I)的化合物为3-[2-(4-{2-乙基-5，7- 二甲基-3H-咪唑并[4，5_b]卩比啶-3-基}苯基)乙基]-l-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；3-[2-(4-{2-乙基-4，6- 二甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[ (4-甲基苯)磺酰基]脲；1-{2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基}_3-[(4_甲基苯)磺酰基]脲；3- {2- [4- (2-乙基-5-甲氧基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基} -1- [ (4-甲基苯)磺酰基]脲；2-{4- [6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-IH-1，3-苯并噻唑基]苯基}乙基N- [ (4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；3-{2- [4- (6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基} -1- [ (4-甲基苯)磺酰基]脲；2-(4-{2-乙基-4，6-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_1_基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；2-(4-{2-叔丁基-4，6-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_1_基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；2- [4- (5-氨基甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1，3-苯并噻唑-1-基)苯基]乙基N- [ (4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；1-(2-{4-[2-乙基-5-(l-羟基乙基)-1Η-1，3-苯并噻唑-1-基]苯基}乙基)-3_[(4-甲基苯)磺酰基]脲；1-(2-{4- [6-氯-2- (2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-1，3-苯并噻唑基] 苯基}乙基)-3- [ (4-甲基苯)磺酰基]脲；2-{4-[6-氯-2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1!1-1，3-苯并噻唑-1-基]苯基}乙基N_[ (4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；3-(2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1!1-1，3-苯并噻唑-1-基]吡啶_2_基}乙基)-1-[(4_甲基苯)磺酰基]脲；2-{4-[6_氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1Η-1，3-苯并噻唑-1-基]苯基}乙基N_[(2_氯苯)磺酰基]氨基甲酸酯；或3-(2-{4-[5，7_二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_3_基]苯基}乙基)-1-[(4_甲基苯)磺酰基]脲；通式(II)的化合物为4_((IS)-I-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_((IS)-I-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_((IS)-I-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(lS)-l-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4_ ((IS)-I-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_ ((IS)-I-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；或 4_[(IS)-I-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；通式(III)的化合物为4-[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_{(IS)-I-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；或4-{(lS)-l-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸；及通式(IV)的化合物为4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(2-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(3-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4-((lS)-l-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4-((lS)-l-{[5-氯-2-(环己氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(2-氰基苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[(IS)-I-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[(4-氯苄氧基)]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸； 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[(2-氯苄氧基)]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸; 4_ {(IS)-I-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶_3_基}羰基)氨基]乙基} 苯甲酸；4-[(lS)-l-({5-氯-2-[(3，5-二氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；或 4-[(lS)-l-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，癌症为选自由消化系统癌、前列腺癌、 肺癌及乳腺癌构成的组中的至少一种。
5.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，癌症为PGE2相关癌症。
6.一种权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种以上的第二活性药剂组合的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述第二活性药剂为以下任意一种留体或非甾体抗雄激素剂或抗雌激素剂、化疗剂、GnRH拮抗肽、α-还原酶抑制剂、α _受体抑制剂、芳香化酶抑制剂、17 β _羟基留体脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素生成抑制剂、激酶抑制剂、激素疗法用药物及抑制细胞生长因子或其受体的药剂。
8.—种癌症治疗方法，所述方法包含将治疗有效量的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药于人或动物。
9.一种药物组合物，其包含用于治疗癌症的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，所述癌症为选自由消化系统癌、前列腺癌、肺癌及乳腺癌构成的组中的至少一种。
11.如权利要求9所述的药物组合物，所述癌症为PGE2相关癌症。
12.—种癌症治疗用试剂盒，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的癌症治疗用试剂盒，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、至少一种第二活性药剂和容器。
14.一种制品，为含有权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和与所述药物组合物相关的记载资料，包括记载资料记载为了治疗癌症而能使用或应使用的要旨的记载资料。
15. 一种减少癌细胞的方法，其特征在于，用如权利要求1所述的通式(I)、(II)、(III) 或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐接触癌细胞。
全文摘要
本发明提供导致癌组织减少的癌症治疗用药物。本发明涉及对前列腺素E2受体(EP4受体)具有抑制活性且由下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，或包含用于制造癌症治疗用药物的上述化合物或其盐的药物组合物。本发明涉及包含将上述化合物或其药学上可接受的盐或含有该化合物或其盐的药物组合物给药于人或动物的癌症治疗方法。上述化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物可以与一种以上的第二活性药剂组合使用。
文档编号A61K31/192GK102421429SQ20108001774
公开日2012年4月18日 申请日期2010年4月22日 优先权日2009年4月22日
发明者奥村贵子, 小泉信一, 武之令, 野野村和彦 申请人:拉夸里亚创药株式会社