专利名称：涉及类视黄醇受体选择性通路的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明的领域是涉及类视黄醇受体选择性通路的方法和组合物。
背景技术：
非留体抗炎药(nonsteroidalant1-1nflammatory drugs, NSAID)的抗癌作用是公认的(Tegeder，1.等，FASEB J 15 (12)，2057-2072 (2001) ；Kashfi,K. &Rigas,B. ,BiochemPharmacol 70 (7)，969-986 (2005))。NSAID 通过抑制环氧合酶(C0X-1 和 C0X-2)阻断类花生酸产生。自从发现定期使用阿司匹林降低结肠癌发生率以后，NSAID作为理想的癌症化学预防剂就受到了重点关注。遗憾的是，伴随出现的副作用(包括已知与C0X-2抑制有关的威胁生命的心血管并发症)使得NSAID的理想抗癌作用黯然失色。尽管C0X-2与致癌作用之间有联系，但是NSAID诱导既不包含C0X-1也不包含C0X-2的癌细胞的凋亡，这表明存在另外的细胞内靶点(Tegeder,1.等，FASEB J 15 (12)，2057-2072 (2001) ；Kashfi,K. & Rigas,B. , Biochem Pharmacol 70 (7),969-986 (2005))。
发明内容
实施方案涉及有关类视黄醇受体选择性通路的方法和组合物。在一些实施方案中，该通路靶向操纵肿瘤微环境。在一个实施方案中，提供了在癌细胞中诱导凋亡的方法。例如，可以提供用于预防或治疗癌症的组合物，例如本文所述的式(II)的化合物。在一些实施方案中，本文所述的包含化合物K-80003或K-80003类似物的组合物被用于治疗癌症。如本文所示，舒林酸硫化物(Sulindac sulfide)(下文中为“舒林酸”或“舒林酸硫化物”)与化合物RXRa以临床相关浓度结合并且以RXRa依赖性方式诱导凋亡，从而证明RXRci是舒林酸作用的细胞内靶点。还如本文所示，舒林酸强烈抑制癌细胞中的关键存活激酶AKT(蛋白激酶B)的活化。此外，N-端截短的RXRa (tRXRa)表现出调节癌细胞中的存活信号。如本文所述，当与TNFa组合时，舒林酸抑制TNFa诱导的tRXRa /p85 a相互作用，引起死亡受体介导的凋亡通路活化。此外，如本文所述设计并合成的舒林酸类似物K-80003表现出增加的与RXRa的亲和力并且无COX抑制活性，而且在抑制动物的tRXRa依赖性AKT活化和tRXRa肿瘤生长方面显示出增强的功效。本文描述了用于癌症治疗的靶向凋亡通路的舒林酸衍生的RXRa配体。在一个实施方案中，提供了在癌细胞中诱导凋亡的方法，其包括上调癌细胞中的肿瘤坏死因子-a (TNF α )活性，从而使癌细胞对AKT抑制敏感；以及使敏化的癌细胞与化合物相接触，其中已知所述化合物与类视黄醇X受体-a (RXRa)相互作用，并且其中已知所述化合物以环氧合酶-2(C0X_2)通路非依赖性方式抑制蛋白激酶B (AKT)的活性。在本实施方案的一个方面中，上调TNFa活性包括将外源性TNFa引入癌细胞。在本实施方案的另一方面中，上调TNFa活性包括上调癌细胞中的内源性TNFa。在本实施方案的又一方面中，癌细胞是选自以下的癌细胞肺癌细胞、乳癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞和结肠癌细胞。在本实施方案的又一方面中，癌细胞是选自以下的癌细胞A549细胞、H460细胞、ZR-75-1细胞、MCF-7细胞、LNCaP细胞、PC3细胞、HepG2细胞、Caco2细胞和SW480细胞。在本实施方案的又一方面中，候选化合物是舒林酸的类似物，并且其中所述类似物表现出至少一种选自以下的特性与RXR α结合时IC5tl小于舒林酸的IC5tl和与C0X-2结合时IC5tl大于舒林酸的IC5(I。在本实施方案的又一方面中，所述 类似物是选自以下的化合物Κ-80001、Κ-80002、K-80003、K-80004和Κ-80005。在本实施方案的又一方面中，所述类似物是Κ-80003。在另一个实施方案中，提供了一种筛选能够在癌细胞中诱导凋亡的候选化合物的方法，其包括向癌细胞提供候选化合物；和确定候选化合物是否能够具有至少一种选自以下的活性在癌细胞中抑制AKT活性、活化胱天蛋白酶_8、活化ΒΑΧ、抑制CFLIP和降解Bid。在本实施方案的一个方面中，确定候选化合物是否能够抑制AKT活性包括通过用全反式视黄酸(全反式-retinoic acid, ATRA)或9-顺式-RA对癌细胞进行预处理；并且在施用候选化合物之后测量癌细胞中AKT水平的变化。在又一个实施方案中，提供了一种筛选能够在细胞中诱导凋亡的候选化合物的方法，其包括向细胞提供候选化合物；以及确定候选化合物是否能够选择性地与截短的RXRa (tRXRa)蛋白结合。在本实施方案的一个方面中，候选化合物是选自以下的化合物肽、蛋白质、核酸和小分子。在又一个实施方案中，提供了筛选能够在细胞中诱导凋亡的候选化合物的方法，其包括向细胞提供候选化合物；以及确定候选化合物是否能够调节tRXRa蛋白。在本实施方案的一个方面中，候选化合物是选自以下的化合物肽、蛋白质、核酸和小分子。在本实施方案的另一方面中，确定候选化合物是否能够调节tRXRa蛋白包括确定候选化合物是否能够防止tRXRa与P85a蛋白结合。在本实施方案的又一方面中，确定候选化合物是否能够调节tRXRa蛋白包括确定候选化合物是否能够防止RXRa经历蛋白质修饰。在本实施方案的又一方面中，所述蛋白质修饰包括磷酸化。在本实施方案的又一方面中，确定候选化合物是否能够调节tRXRa蛋白包括确定候选化合物是否能够防止tRXRa蛋白从细胞核迁移至细胞质。在又一个实施方案中，提供了一种筛选能够在细胞中诱导凋亡的候选化合物的方法，其包括鉴定表达tRXRa的细胞；使细胞与候选化合物相接触；以及确定候选化合物是否诱导细胞凋亡。在本实施方案的一个方面中，所述候选化合物是选自以下的化合物肽、蛋白质、核酸和小分子。在本实施方案的另一方面中，所述候选化合物是来自小分子文库的化合物。在本实施方案的又一方面中，所述候选化合物是来自肽文库的化合物。在本实施方案的又一方面中，所述细胞来自乳房或肝。在又一个实施方案中，提供了一种筛选能够抑制肿瘤生长的候选化合物的方法，其包括鉴定表达tRXRa的肿瘤；使肿瘤与候选化合物相接触；以及确定候选化合物是否抑制肿瘤生长。在本实施方案的一个方面中，所述候选化合物是选自以下的化合物肽、蛋白质、核酸和小分子。在本实施方案的另一方面中，所述候选化合物是来自小分子文库的化合物。在本实施方案的又一方面中，所述候选化合物是来自肽文库的化合物。在本实施方案的又一方面中，所述肿瘤是乳房或肝的肿瘤。在又一个实施方案中，提供了一种预防对象癌症的方法，其包括鉴定相对于一般人群具有升高的癌症风险的对象；并且向对象提供抑制AKT活性的物质，其中所述物质与对象细胞表面上的RXRa的结合导致了 AKT活性的抑制。在本实施方案的一个方面中，所述方法还包括在施用所述物质之前向对象施用TNFa，从而使对象的癌细胞对所述物质的AKT抑制敏感。在本实施方案的另一方面中，所述物质是舒林酸的类似物。在本实施方案的又一方面中，所述类似物是选自以下的化合物K-80001、K-80002、K-80003、K-80004和K-80005。在本实施方案的又一方面中，所述类似物是Κ-80003。在又一个实施方案中，提供了一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包括鉴定患有癌症的哺乳动物，并且向哺乳动物提供治疗有效量的物质，所述物质已知以环氧合酶-2 (C0X-2)通路非依赖性方式抑制AKT活性。在本实施方案的一个方面中，所述方法还 包括在施用所述物质之前向哺乳动物施用TNFa，从而使哺乳动物的癌细胞对所述物质的AKT抑制敏感。在本实施方案的另一方面中，所述物质是舒林酸的类似物。在本实施方案的又一方面中，所述类似物是选自以下的化合物K-80001、K-80002、K-80003、K-80004和K-80005。在本实施方案的又一方面中，所述类似物是K-80003。在本实施方案的又一方面中，所述哺乳动物是人。在又一个实施方案中，提供了一种预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用包含式(I)化合物的组合物，其中A为芳基或杂芳基，并且其中A可任选地被R3和O、I或2个R4取代；其中B为芳基或杂芳基，并且其中B可任选地被O、I或2个R4取代；其中R1为(CR5R6)nCOOH ;其中R2选自HX1,烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、烷基O、烷基S和卤烷基O ;其中R3和R4独立地选自HX1,烷基、卤烷基、卤素、CN、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷基O、烷基S、(CR4R6) nC0NR7R8、0H、环烷基、环烷基烷基、环烷基O和烷氧基烷基；其中R5和R6 :独立地选自H、CV7烷基、0H、烷氧基、环烷基；或者一起形成环烷基或杂环基；并且其中η为0、1、2或3。在又一个实施方案中，提供了一种预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用包含式(II)化合物的组合物，其中所述化合物表现出至少一种选自以下的特性与RXR α结合时IC5tl小于舒林酸的IC5tl和与C0X-2结合时IC5tl大于舒林酸的IC5tl。在本实施方案的一个方面中,R1选自CH2COOH和CH2CH2COOH ;其中R2选自CH3和H ；并且其中 R3 选自 4-SCH3、4-CH3、4-CH2CH3 和 4_CH(CH3)2。在又一个实施方案中，提供了一种筛选能够以RXRa-选择性方式在癌细胞中诱导凋亡的候选化合物的方法，其包括向癌细胞提供候选化合物；以及确定候选化合物是否能够在癌细胞中与RXRa结合并且不抑制C0X-2活性。在本实施方案的一个方面中，确定候选化合物是否能够与RXRa结合包括检测癌细胞中RXRa对胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)消化的敏感性改变。在本实施方案的另一方面中，确定候选化合物是否能够与RXRct结合包括检测癌细胞中差示扫描量热法(differential scanningcalorimetry, DSC)特征的改变。
在又一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物的组合物，其中A为芳基或杂芳基，并且其中A可任选地被R3和O、I或2个R4取代；其中B为芳基或杂芳基，并且其中B可任选地被0、1或2个&取代；其中札为(CR5R6)nCOOH;其中R2选自HX1,烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、烷基O、烷基S和卤烷基O ;其中R3和R4独立地选自HX1,烷基、卤烷基、卤素、CN、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷基O、烷基S、(CR4R6)nCONR7R8,0H、环烷基、环烷基烷基、环烷基O和烷氧基烷基；其中R5和R6独立地选自H、C1^7烷基、0H、烷氧基、环烧基；或者一起形成环烧基或杂环基；并且其中η为0、1、2或3。在又一个实施方案中，提供了包含式(II)化合物的组合物，其中所述组合物表现出至少一种选自以下的特性与RXRa结合时IC5tl小于舒林酸的IC5tl和与C0X-2结合时IC5tl大于舒林酸的IC5tl。在又一个实施方案中，提供了包含式(II)化合物的组合物，其中R1选自CH2COOH和 CH2CH2COOH ;其中 R2 选自 CH3 和 H ;并且其中 R3选自 4-SCH3、4-CH3、4-CH2CH3 和 4-CH(CH3) 2。在本实施方案的一个方面中，所述组合物选自K-80001、K-80002、K-80003、K-80004和K-80005。在本实施方案的又一方面中，所述组合物是K-80003。 在又一个实施方案中，提供了包含式(III)化合物的组合物，其中R1选自CH3、F和Cl ;其中 R2 选自 H、CH3、C1 和 F ;并且其中 R3 选自 CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2C1、OCH3和 SCH3。在又一个实施方案中，提供了包含式(IV)化合物的组合物，其中R1选自CH3、F和Cl ;其中 R2 选自 H、CH3、C1 和 F ;并且其中 R3 选自 CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH2C1、OCH3和 SCH3。在又一个实施方案中，提供了包含式(V)化合物的组合物，其中R1选自C00H、CH2CH2COOH, CH = CHC00H、CH2-四唑、CH2-CH2-四唑、CH2C00CH3、CH3> CH2CONH2, CH2C0NHCH3>CH2OH, CH2CH2OH 和 CH2NH2 ;其中 R2 选自 H、Cl、CH2CH3^ OCH3> NH2, NHCH3> CF3> CH2NH2, CH2OH,CH2Cl, CH(CH3)2 和 OCH2CH3 ;其中 R3 选自 H、CH = CH2, CCH、C (CH3) 3、CF3> OH、OCH3> OCH2CH3'NH2、NHCH3> CN、NHC0CH权利要求
1.一种在癌细胞中诱导凋亡的方法，其包括 上调癌细胞中的肿瘤坏死因子-a (TNFa)活性，从而使所述癌细胞对AKT抑制敏感；和 使所述敏化的癌细胞与化合物相接触，其中已知所述化合物与类视黄醇X受体-a (RXRa)相互作用，并且其中已知所述化合物以环氧合酶-2(C0X-2)通路非依赖性方式抑制蛋白激酶B(AKT)的活性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中上调所述TNFa活性包括将外源性TNFa引入所述癌细胞。
3.根据权利要求1所述的方法，其中上调所述TNFa活性包括上调所述癌细胞中的内源 TNF a。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是选自以下的癌细胞肺癌细胞、乳癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞和结肠癌细胞。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞是选自以下的癌细胞A549细胞、H460细胞、ZR-75-1细胞、MCF-7细胞、LNCaP细胞、PC3细胞、!fepG2细胞、Caco2细胞和SW480细胞。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述候选化合物是舒林酸的类似物，并且其中所述类似物表现出至少一种选自以下的特性与RXRa结合时的IC5tl小于舒林酸的IC5tl，和与C0X-2结合时的IC5tl大于舒林酸的IC5tl。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述类似物是选自以下的化合物K-80001、K-80002、K-80003、K-80004 和 K-80005。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述类似物是K-80003。
9.一种筛选能够在癌细胞中诱导凋亡的候选化合物的方法，其包括 向癌细胞提供候选化合物；和 确定所述候选化合物是否能够具有至少一种选自以下的活性在所述癌细胞中抑制AKT活性、活化胱天蛋白酶_8、活化ΒΑΧ、抑制cFLIP和降解Bid。
10.根据权利要求9所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够抑制AKT活性包括 通过用全反式视黄酸(ATRA)或9-顺式-RA对所述癌细胞进行预处理来活化AKT ;和 在施用所述候选化合物之后测量所述癌细胞中AKT水平的变化。
11.一种筛选能够诱导细胞凋亡的候选化合物的方法，其包括 向细胞提供候选化合物；和 确定所述候选化合物是否能够选择性地与截短的RXRa (tRXRa)蛋白结合。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述候选化合物是选自以下的化合物肽、蛋白质、核酸和小分子。
13.—种筛选能够诱导细胞凋亡的候选化合物的方法，其包括 向细胞提供候选化合物；和 确定所述候选化合物是否能够调节tRXRa蛋白。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述候选化合物是选自以下的化合物肽、蛋白质、核酸和小分子。
15.根据权利要求13所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够调节tRXRa蛋白包括确定所述候选化合物是否能够防止tRXRa与P85a蛋白结合。
16.根据权利要求13所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够调节tRXRa蛋白包括确定所述候选化合物是否能够防止RXRa经历蛋白质修饰。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述蛋白质修饰包括磷酸化。
18.根据权利要求13所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够调节tRXRa蛋白包括确定所述候选化合物是否能够防止所述tRXRa蛋白从细胞核迁移至细胞质。
19.一种筛选能够诱导细胞凋亡的化合物的方法，其包括 鉴定表达tRXRa的细胞； 使所述细胞与候选化合物相接触；和 确定所述候选化合物是否诱导所述细胞的凋亡。
20.根据权利要求19的方法，其中所述候选化合物是选自以下的化合物肽、蛋白质、核酸和小分子。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述候选化合物是来自小分子文库的化合物。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述候选化合物是来自肽文库的化合物。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞来自乳房或肝。
24.一种筛选能够抑制肿瘤生长的候选化合物的方法，其包括 鉴定表达tRXRa的肿瘤； 使所述肿瘤与候选化合物相接触；和 确定所述候选化合物是否抑制所述肿瘤的生长。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述候选化合物是选自以下的化合物肽、蛋白质、核酸和小分子。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述候选化合物是来自小分子文库的化合物。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述候选化合物是来自肽文库的化合物。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述肿瘤是乳房或肝的肿瘤。
29.一种预防对象癌症的方法，包括 鉴定相对于一般人群具有升高的癌症风险的对象；和 向所述对象提供抑制AKT活性的物质，其中所述物质与所述对象的细胞表面上的RXR a结合，导致AKT活性的抑制。
30.根据权利要求29所述的方法，其还包括在施用所述物质之前向所述对象施用TNF a，从而使所述对象的癌细胞对所述物质所致的AKT抑制敏感。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述物质是舒林酸的类似物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述类似物是选自以下的化合物K-80001、K-80002、K-80003、K-80004 和 K-80005。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述类似物是Κ-80003。
34.一种治疗哺乳动物癌症的方法，包括鉴定患有癌症的哺乳动物并且向所述哺乳动物提供治疗有效量的物质，已知所述物质以环氧合酶_2(COX-2)通路非依赖性方式抑制AKT活性。
35.根据权利要求34所述的方法，还包括在施用所述物质之前向所述哺乳动物施用TNF α，从而使所述哺乳动物的癌细胞对所述物质所致的AKT抑制敏感。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述物质是舒林酸的类似物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述类似物是选自以下的化合物Κ-80001、K-80002、K-80003、K-80004 和 K-80005。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述类似物是Κ-80003。
39.根据权利要求34所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
40.一种预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用包含式(I)化合物的组合物 其中A为芳基或杂芳基，并且其中A可任选地被R3和0、1或2个R4取代； 其中B为芳基或杂芳基，并且其中B可任选地被O、I或2个R4取代；其中 R1 为(CR5R6)nCOOH ； 其中R2选自H、C1,烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、齒烷基、烷基O、烷基S、齒烷基O、NH2和烷基N ；
41.一种预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用包含式(II)化合物的组合物
42.根据权利要求41所述的方法，其中R1选自CH2COOH和CH2CH2COOH;其中R2选自CH3和 H ;并且其中 R3 选自 4-SCH3、4-CH3、4-CH2CH3 和 4_CH(CH3)2。
43.一种筛选能够以RXRa选择性方式在癌细胞中诱导凋亡的候选化合物的方法，其包括向癌细胞提供候选化合物；和 确定所述候选化合物是否能够在所述癌细胞中与RXRa结合并且不抑制C0X-2活性。
44.根据权利要求43所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够与RXRa结合包括检测在所述癌细胞中RXRa对胰凝乳蛋白酶消化的敏感性的变化。
45.根据权利要求43所述的方法，其中确定所述候选化合物是否能够与RXRa结合包括检测所述癌细胞中差示扫描量热法(DSC)特征的变化。
46.包含式(I)化合物的组合物
47.包含式(II)化合物的组合物
48.包含式(II)化合物的组合物
49.根据权利要求48所述的组合物，其中所述组合物选自K-80001、K-80002、K-80003、K-80004 和 Κ-80005ο
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物是K-80003。
51.包含式(III)化合物的组合物
52.包含式(IV)化合物的组合物
53.包含式(V)化合物的组合物
54.包含舒林酸类似物的组合物，其中所述类似物表现出至少一种选自以下的特性与RXRa结合时IC5tl小于舒林酸的IC5tl，和与C0X-2结合时IC5tl大于舒林酸的IC5(I。
55.包含选自以下的化合物的组合物3-(4-氟苯基)-2-甲基丙烯酸、3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸、6-氟-2-甲基-2，3-二氢茚-1-酮、2-(6-氟-2-甲基-3H-茚-1-基)乙酸乙酯、(Z)-2-(3-(4-(甲硫基)苯亚甲基)-6-氟-2-甲基-3H-茚-1-基)乙酸、(Z) -2- (3- (4-甲基苯亚甲基)-6-氟-2-甲基-3H-茚_1_基)乙酸、(Z) -2- (3- (4-乙基苯亚甲基)-6-氟-2-甲基-3H-茚-1-基)乙酸、(Z) -2- (3- (4-异丙基苯亚甲基)-6-氟-2-甲基-3H-茚-1-基)乙酸、2-(6-氟-3H-茚-1-基)乙酸乙酯、(E)-2-(3-(4-(甲硫基)苯亚甲基)-6-氟-3H-茚-1-基)乙酸、螺(二氢-2(3H)呋喃酮-5-1’(2’ H)(3’ H) -6-氟-二氢化却、3-(6-氟-3H-却-1-基)丙酸甲酯、(E)-3-(3-(4-(甲硫基)苯亚甲基)-6-氟-3H-茚-1-基)丙酸甲酯、K-80003类似物No.1、K-80003类似物No. 2、K-80003 类似物 No. 3、K-80003 类似物 No. 4、K-80003 类似物 No. 5、K-80003 类似物 No. 6、K-80003 类似物 No. 7.K-80003 类似物 No. 8.K-80003 类似物 No. 9.K-80003 类似物 No. 10、K-80003 类似物 No. 11、K-80003 类似物 No. 12、K-80003 类似物 No. 13、K-80003 类似物No. 14.K-80003 类似物 No. 15.K-80003 类似物 No. 16.K-80003 类似物 No. 17.K-80003 类似物 No. 18、K-80003 类似物 No. 19、K-80003 类似物 No. 20、K-80003 类似物 No. 21、K-80003类似物 No. 22、K-80003 类似物 No. 23、K-80003 类似物 No. 24、K-80003 类似物 No. 25、K-80003 类似物 No. 26、K-80003 类似物 No. 27、K-80003 类似物 No. 28、K-80003 类似物No. 29.K-80003 类似物 No. 30.K-80003 类似物 No. 3UK-80003 类似物 No. 32、K_80003 类似物 No. 33、和 Κ-80003 类似物 No. 34。
全文摘要
本发明提供了涉及类视黄醇受体选择性通路的方法和组合物。
文档编号A61K31/015GK103002887SQ201180030974
公开日2013年3月27日 申请日期2011年5月6日 优先权日2010年5月6日
发明者张晓坤, 苏迎, 周虎, 刘 文, 黄培强 申请人:桑福德-伯纳姆医学研究所, 厦门大学