专利名称：2，2'－[亚氨基二(亚甲基)]双－(6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－甲醇)甲烷 ...的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及到β1-受体阻滞剂2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)(以下简称NBL)甲烷磺酸盐的合成方法。
背景技术：
NBL，化学名为2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)。是一种兼有血管扩张作用的选择性β1-受体阻滞剂，临床上用于降血压，药效学分类为选择性血管紧张素II受体拮抗剂，它在化学结构上是一个假对称的并具有β-胺醇结构的化合物，分子中有四个手性碳原子中心，因此理论上它有16个异构体。
关于NBL的合成，曾有文献报道，但从路线设计上，都是根据其假对称的分子结构，由A单元和B单元对接合成的(方案1所示)。欧洲专利334429报道的合成方法是由6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案1所示1)和苄胺在甲醇中直接反应开环，得到6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案1所示2)；然后6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇](方案1所示2)和6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案1所示1)在乙醇中回流4小时，得到2，2’-[[(苯甲基)亚氨]双亚甲基]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)(方案1所示3)。室温及常压下，2，2’-[[(苯甲基)亚氨]双亚甲基]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)(方案1所示3)在浓度为10wt％Pd/C催化氢化下脱去苄基得到NBL的游离碱。此游离碱和盐酸成盐，制得NBL的盐酸盐(方案1所示)。文献J.Am.Chem.Soc.1998，120，8340.报道了在金属锆配合物催化下获得于性胺单元(A)和手性醛单元(B)，由(A)和(B)两个单元加成缩合还原后合成了NBL。另外Tetrahedron，2000，56，6339.报道了经Sharpless手性环氧化等反应后制得手性的6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃，并通过较长的手性转换步骤制得手性的6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇。手性的6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃和手性的6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇在乙醚、三氟化硼、叔丁醇条件下反应制得了NBL。上述欧洲专利334429所涉及到的制备方法，有较多不理想的方面。第一，6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案1所示2)是一个空间位阻较大，具有较弱亲核能力的仲胺化合物。所以当6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇](方案1所示2)进攻6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案1所示1)，并使6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案1所示1)开环形成β-胺醇结构时的区域选择性较差，反应的副产物多。第二，由于6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇](方案1所示2)较弱的亲核性，使6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇](方案1所示2)和6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案1所示1)的开环对接反应要在较高温度，较长反应时间下进行，也增多了副产物。第三，后续步骤要在Pd/C催化及一定压力下才能使2，2’-[[(苯甲基)亚氨]双亚甲基]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)(方案1所示3)脱去苄基，生成NBL的游离碱。因此，批量生产时必须使用较大的耐压反应器。另外两个文献报道的合成方法，也都使用了较贵重的原材料及试剂，并且制备时的反应条件要求较高，反应难于控制，总收率低，无法批量生产。
方案1
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的反应操作复杂，条件要求苛刻，产品纯度低，原料试剂价格昂贵，生产成本过高，收率低，批量生产困难等问题，提供了一种反应条件温和，操作简便，合成成本低，收率高，产品纯度高，适宜批量生产的NBL甲烷磺酸盐合成方法。
本发明提供的NBL甲烷磺酸盐的合成路线及方法，包括如下反应内容(方案2所示)方案2 (1)6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示2)的制备在反应容器中，加入6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)和苄胺，并加入有机溶剂搅拌加热。反应完成后，除去溶剂，得固体。重结晶后得6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示2)的纯品。反应中使用的有机溶剂可为卤代烷，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；醇类如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇等；丙酮，四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯等。优选四氢呋喃或异丙醇。
反应时6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)与苄胺的摩尔比为0.2～5∶1；反应温度控制在25～110℃，反应时间为0.5～40小时。所得6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示2)为白色固体，收率85％以上，mp 117～118℃。
(2)6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)的制备方法一在反应容器中加入6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)和有机溶剂，并加入一定量的氨水，在一定的温度下搅拌反应。反应完成后，浓缩除去溶剂，得到一固体。重结晶或用硅胶柱纯化，得到类白色的固物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)，收率78％以上，mp 119～112℃。上述反应中6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)与氨水的摩尔比为0.5～10∶1；所用的有机溶剂可为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇等极性溶剂。溶剂与6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)的重量比为20～100∶1。所用氨水的浓度为5～27％，优选浓度为10～25％。反应温度为0～120℃。反应时间为0.5～40小时。
或方法二在反应容器中加入步骤(1)的6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示2)和有机溶剂，并加入氢源供给体和催化剂。在一定的温度下搅拌反应。反应完成后，滤出催化剂，收取滤液。蒸除溶剂，得一固物。重结晶，得类白色固物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)，收率85％以上，mp 111～113℃。
上述反应中6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇](方案2所示2)与氢源供给体的摩尔比为0.5～1.0∶750，氢源供体与催化剂的重量比为30∶0.5。所述的有机溶剂可为低沸点的醇类如，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或乙腈。进行氢转移催化脱苄基的氢源供给体和催化剂的组合可为当氢源供给体为丙酮或甲酸与三乙胺混合物时，催化剂为铑(II)的有机磷配合物，此时丙酮或甲酸与三乙胺的体积比可为2～10∶1；当氢源供给体为甲酸、甲酸铵或氢气时，催化剂为Pd/C。反应温度在25～90℃，反应时间为0.5～40小时。
(3)锂铝酰胺化合物(方案2所示5)的制备在反应容器中加入有机溶剂，并向容器中加入LiAlH4，反应一段时间后再向体系中滴加溶于有机溶剂的步骤(2)的6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)，使体系在一定温度下搅拌反应，最后得到锂铝酰胺化合物(方案2所示5)的悬浊液。不用处理即可用于下步反应。
上述反应所述的有机溶剂可分别为二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或醚类，如乙醚或二丁基醚等。LiAlH4加入上述溶剂后的反应温度可为-5℃～150℃，反应时间为0.5～20小时。
当在一定的温度下向体系中滴加6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)物后，反应时间可为0.5～20小时。体系的温度可为-5℃～65℃。6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)与LiAlH4的摩尔比为0.5～10∶1。
(4)2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)(NBL)甲烷磺酸盐的制备向上述步骤(3)得到的悬浊液锂铝酰胺化合物(方案2所示5)中慢慢滴加6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)的溶液，搅拌，直至反应完成。蒸除有机溶剂，得一稠状物，即为NBL的游离碱。可用硅胶柱进行纯化，得其纯品。收率85％以上。在上述所述NBL的合成中，6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)与锂铝酰胺化合物(方案2所示5)的摩尔比为1∶1.0～1.2。反应温度为25～85℃。反应时间1～10小时。
上述所得到的稠状物用有机溶剂溶解，再加入甲磺酸溶液，甲磺酸与NBL的摩尔比为1.0～1.5∶1.0，有白色沉淀生成。滤出此沉淀，重结晶，得到NBL甲磺酸盐纯品。收率86％以上，mp 192～195℃。
本发明通过采用氢源供给体存在下的Pd/C催化氢转移还原反应，脱去6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示2)的苄基，生成伯胺化合物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)。使反应可在常温常压下进行，避免了高压设备及危险易爆氢气的使用；当把6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)物用LiAlH4处理制得锂铝酰胺化合物(方案2所示5)后，再和6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)进行环氧开环反应，生成了2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)(NBL)。锂铝酰胺化合物(方案2所示5)的使用，促进了6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)的高区域选择性开环，使制备可在低成本、批量化、操作方便的条件下合成纯度较高的NBL甲烷磺酸盐。从而克服了现有技术中存在的反应操作复杂，条件要求苛刻，产品纯度低，原料试剂价格昂贵，生产成本过高，收率低，批量生产困难等问题。适宜NBL甲烷磺酸盐的批量生产。
具体实施例方式
下面通过具体实例的实施，对本发明作进一步的说明。
实施例1.
(1).6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)(3.0克，0.016mol)，苄胺(8.3克，0.08mol)，异丙醇100ml，加入反应容器中，回流反应2小时。停止反应后，蒸除溶剂，得白色固物。重结晶，得纯白色固体6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇](方案2所示2)(收率85％)，mp 117～118℃。
(2).6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)(8.0克，40mmol)，15wt％的氨水(0.27克，4.0mmol)，甲醇800ml，回流反应2小时后。蒸除溶剂，得黄色稠状物。硅胶柱纯化，用二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。蒸除溶剂后，得白色固物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(收率78％)，mp 119～112℃。
或将步骤1所得的产物6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示2)(1.0克，0.033mmol)，乙醇30ml，Pd/C(25.0mg)，甲酸铵(1.5克，23mmol)，60℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，滤出Pd/C，蒸除乙醇，得类白色固物，重结晶，得白色固物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(收率85％)，mp 111～113℃。
(3).将LiAlH4(5.02克，0.132mol)加入50ml的乙醚中，-5℃下搅拌反应2小时，然后向体系中滴加上述步骤2所得的产物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(14克，0.066mol)的乙醚溶液。反应约30分钟，得到一悬浊液锂铝酰胺化合物(方案2所示5)。再向体系里加入20ml乙醚后，放置备用。
(4).6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)(12.7克，0.060mol)的乙醚溶液25ml，慢慢滴加入步骤(3)得到的悬浊液中，在45℃温度下搅拌反应3.5小时。反应结束后，浓缩溶剂，至15ml左右，得到一稠状物，向此稠状物中加入甲烷磺酸(3.9ml，0.06mol)的乙醚溶液，静置，过滤。重结晶，得到NBL甲烷磺酸。mp 193～195℃。(收率85％)实施例2.
(1).6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)(7.5克，0.04mol)，苄胺(0.83克，0.008mol)，四氢呋喃20ml，加入反应容器中，回流反应2小时。停止反应后，蒸除溶剂，得白色固物。重结晶，得纯白色固体6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇](方案2所示2)(收率85％)，mp 117～118℃。
(2).6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)(1.6克，8.0mmol)，25％的氨水(0.54克，8.0mmol)，丁醇70ml，回流反应2小时后。蒸除溶剂，得黄色稠状物。硅胶柱纯化，用二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。蒸除溶剂后，得白色固物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(收率78％)，mp 119～112℃。
或将步骤1所得的产物6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示2)(3.3克，0.109mmol)，甲酸(3.45克，75.0mmol)，三乙胺(0.7克，6.89mmol)，催化剂为铑(II)的有机磷配合物(57.5mg)，60℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，蒸除乙醇，得类白色固物，重结晶，得白色固物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(收率85％)，mp 111～113℃。
(3).把LiAlH4(0.63克，0.0165mol)加入100ml的二氯甲烷中，-5℃下搅拌反应2小时，然后向体系中滴加上述步骤2所得的产物6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇(方案2所示4)(28克，0.132mol)的二氯甲烷溶液。反应约30分钟，得到一悬浊液锂铝酰胺化合物(方案2所示5)。再向体系里加入40ml二氯甲烷后，放置备用。
(4).6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃(方案2所示1)(23.3克，0.11mol)的二氯甲烷溶液50ml，慢慢滴加入步骤(3)得到的悬浊液中，在30℃温度下搅拌反应4小时。反应结束后，浓缩溶剂，至15ml左右，得到一稠状物，向此稠状物中加入甲烷磺酸(7.13ml，0.11mol)的二氯甲烷溶液，静置，过滤，重结晶，得到NBL甲烷磺酸，mp 193～195℃，(收率85％)。
权利要求
1.一种2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)甲磺酸盐的合成方法，其特征是该方法的步骤包括(1)6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇的制备在反应容器中，加入6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃和苄胺，并加入有机溶剂搅拌加热，反应完成后，除去溶剂，得固体，重结晶后得6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇]的纯品；其中6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃与苄胺的摩尔比为0.2～5∶1；(2)6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇的制备方法一在反应容器中加入6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃和有机溶剂，并加入氨水，搅拌；反应完成后，浓缩除去溶剂，得到一固体，重结晶或用硅胶柱纯化，得到6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇；其中6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃与氨水的摩尔比为0.1～1.0∶1；或方法二在反应容器中加入步骤(1)的6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇和有机溶剂，并加入氢源供给体和催化剂，6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇与氢源供给体的摩尔比为0.5～1.0∶750，氢源供体与催化剂的重量比为30∶0.5，搅拌反应，反应完成后，滤出催化剂，收取滤液，蒸除溶剂，得一固物，重结晶，得6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇；(3)锂铝酰胺化合物的制备在-5℃～150℃温度下向反应容器中加入有机溶剂和LiAlH4，反应0.5～20小时后再向体系中滴加溶于有机溶剂的步骤(2)的6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇，使体系在-5℃～65℃温度下搅拌反应，最后得到锂铝酰胺化合物的悬浊液，其中6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇与LiAlH4的摩尔比为0.5～10∶1；(4)2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)(NBL)甲烷磺酸盐的制备向步骤(3)得到的悬浊液锂铝酰胺化合物中慢慢滴加6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃的溶液，搅拌，直至反应完成；蒸除有机溶剂，得一稠状物，即为2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)的游离碱，其中6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃与锂铝酰胺化合物的摩尔比为0.5～20∶1；所得到的稠状物用有机溶剂溶解，再加入甲磺酸溶液，甲磺酸与2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)的摩尔比为1.0～5∶1，滤出沉淀物，重结晶，得到2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)甲磺酸盐纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)的反应温度控制在25～110℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述方法一步骤(2)中的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；溶剂与6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃的重量比为20～100∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(2)中的氨水的浓度为5～27％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述方法二步骤(2)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或乙腈。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述方法二步骤(2)中进行氢转移催化脱苄基的氢源供给体和催化剂的组合为当氢源供给体为丙酮或甲酸与三乙胺混合物时，催化剂为铑(II)的有机磷配合物，此时丙酮或甲酸与三乙胺的体积比为2.0～10.0∶1.0；当氢源供给体为甲酸、甲酸铵或氢气时，催化剂为钯-碳。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(3)的有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或二丁基醚。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(2)的反应时间为0.5～40小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(4)形成2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)游离碱的反应温度为25～85℃。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，特别涉及到β
文档编号C07D311/58GK1743324SQ20041000949
公开日2006年3月8日 申请日期2004年8月30日 优先权日2004年8月30日
发明者王乃兴, 杨运旭 申请人:中国科学院理化技术研究所