专利名称：异喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对CRTH2 (在Th2细胞上表达的化学引诱物(chemoattractant)受体-同源分子)具有抑制效果的化合物和含有该化合物作为活性组分的药物制剂。
背景技术：
CRTH2是G蛋白结合的第七个跨膜结构域分子，由Nagata等人在1999年以在Th2细胞上选择性表达的分子克隆而得到(参见非专利文献I)。据报道，Th2细胞是活化T细胞的一种形式，并且通过产生细胞因子例如IL-4、IL-5和IL-13来诱导从B细胞中产生IgE (参见非专利文献2)。此外，据报道，细胞因子诱导嗜曙红细胞和嗜碱细胞的活化(参见非专利文献3和4)。从上述报道可知，人们已经认为Th2细胞通过其它细胞或因子而直接或间接地强烈参与变应性疾病(例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎)的病理情况的形成(参见非专利文献5)。因为如上所述作为在Th2细胞上选择性表达的分子形式克隆CRTH2，并且它还与化学引诱物受体具有相对高的同源性(参见非专利文献6)，所以，已经假定CRTH2与免疫反应或免疫相关的病症有关。据此，除了 Th2细胞之外，已经显示CRTH2还在嗜曙红细胞和嗜碱细胞中表达，并且配体是PGD2且通过其作用诱导细胞迁移反应等等(参见非专利文献7)。尤其是，已经暗示CRTH2与变应性疾病有关。除了这种体外试验外，在利用CRTH2特应性配体的哮喘模型中和在皮炎模型中(参见非专利文献8)的症状恶化，CRTH2缺乏的小鼠的皮炎症状得到抑制(参见非专利文献9)，患有变应性鼻炎的人患者的CRTH2的表达增加(非专利文献10)等等，已经报道了CRTH2与变应性疾病(例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎)有关的可能性。这种信息已经说明了形成上述疾病的治疗剂的可能性，该治疗剂具有抑制CRTH2的机理。通常，作为CRTH2抑制剂，已经报道了吲哚基乙酸衍生物(参见专利文献I)、苯氧基乙酸衍生物(参见专利文献2)、嘧啶基乙酸衍生物(参见专利文献3)等等。然而，没有公开具有本发明的结构的化合物。此外，尽管已经报道了结构与本发明化合物的结构相似的化合物，但既没有说明也没有建议这种化合物具有CRTH2抑制效果(参见专利文献4)。现有技术文献 专利文献
专利文献 1:W02005/019171 专利文献 2:W02005/115382 专利文献 3:W02004/096777 专利文献 4:W02004/101528 非专利文献
非专利文献 1:Nagata.等人 J.1mmunol.162.1278.1999
非专利文献 2:Del Prete 等人 Allergy.47.450.1992
非专利文献 3:Pope.等人 J.Allergy.Clin.1mmunol.108.594.2001非专利文献 4:分钟.等人 Curr.0pin.Hematol.15.59.2008
非专利文献 5:Broide.等人 J.Allergy.Clin.1mmunol.108(2 suppl.).S65.2001
非专利文献 6:Abe 等人 Gene.227.71.1999
非专利文献 7:Hirai 等人 J.Exp.Med.193.225.2001
非专利文献 8:Shiraish1.等人 J.Pharmacol.Exp.Ther.312.954.2005
非专利文献 9:Satoh 等人 J.1mmunol.177.2621.2006
非专利文献 10:Kano 等人 Am.J.Rhinol.20.342.2006。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供对CRTH2具有抑制效果并且用作药物制剂的化合物。解决问题的方法
为了完成上述目标，本发明人进行了深入研究，结果发现，新的异喹啉衍生物可以实现上述目标，并且得出本发明。就是说，本发明是
(I)式⑴所示的化合物:
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其可药用盐: [化学式I]
2.根据权利要求1所 述的化合物或其可药用盐，其中，Rd>R% Rf和Rg各自独立地表示氢原子、齒素原子、CV6烷基或CV6烷氧基(其中Rd和Rg都是氢原子且Re和Rf都是Cu烷氧基的化合物或其可药用盐除外)。
3.根据权利要求1或者2所述的化合物或其可药用盐，其中， X是式^CRhR1-,其中Rh是氢原子、CV6烷基或卤素原子丨和纪是仏彳烷基或卤素原子。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，Z是被CV6烷基、齒素原子、C1^烧氧基或CV6齒代烧基取代的苯环。
5.根据权利要求1 4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中， R1是可被卤素原子取代的苯基； Y是式:-CONR3-W-； W是C1^亚烷基； Ra是羧基； Rb和Re各自是氢原子，和 Rd、R%Rf和Rg各自是氢原子。
6.用于哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1 5中任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性组分。
全文摘要
式(I)表示的化合物或其可药用盐具有抑制CRTH2的效果，因此可用作药品。
文档编号A61P11/06GK103119024SQ20118003094
公开日2013年5月22日 申请日期2011年6月22日 优先权日2010年6月23日
发明者高山哲男, 川村円, 若杉大介, 西川梨绘, 关口喜功 申请人:大正制药株式会社