专利名称：用于治疗骨关节炎的选择性雌激素受体调节剂的制作方法
用于治疗骨关节炎的选择性雌激素受体调节剂大多数用于治疗骨关节炎(“OA”)的市售的治疗药物是以减轻和缓解与OA有关的炎症和疼痛为目标。已批准的OA治疗剂可能是侵害性的，长期使用失效，并且可能不适合治疗所有患者。对于OA患者，希望有新的治疗选择。业已报道，雌激素和各种选择性雌激素受体调节剂(SERM)的临床前试验在OA关节病模型中显示出抑制疾病的活性。很多SERM分子是业内人士已知的。已经发现很多已知的SERM在骨内具有雌激素激动剂活性，然而，目前尚无SERM被批准用于治疗OA。SERM 分子对各种组织的选择性激动剂或拮抗活性会改变SERM的安全和效能特性。例如，在子宫具有激动剂活性的SERM分子可能与不良的阴道出血有关。SERM分子可以在例如骨、乳房和/或子宫中具有选择性激动剂和/或拮抗剂活性。申请人相信，在子宫内提供有效的拮抗剂活性、而在骨中具有SERM激动剂活性的SERM化合物，对治疗OA会特别理想。对于OA 征兆或症状具有有益作用，同时又具有合格的安全特性的SERM化合物，会是特别有用的可选择的治疗药物。美国专禾Ij 5，728，724 ("724专利”)公开了具有[2-(2-噻吩基)-6_羟基苯并噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮结构的SERM化合物。据称这些化合物可用于治疗骨质疏松、绝经后综合症、子宫内膜异位症和与SERM活性有关的其它病症。但是，该专利未提到这些SERM化合物可用于治疗OA。另外，该7M专利的SERM分子在结构上与本发明化合物截然不同。与7M专利不同，本发明要求化合物具有一个与萘基骨架连接的氧连接基团。本发明提供一种强效的新的SERM化合物。该SERM分子则在子宫具有选择性雌激素拮抗作用，为用于治疗OA提供了特别理想的药理特性。另外，这种选择性SERM可为在治疗OA中的应用提供理想的安全特性。本发明涉及下式化合物
权利要求
1.下式化合物
2.权利要求1的下式化合物
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中R5是H。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2选自H和CH3。
5.权利要求4的化合物，其中R2是H。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1选自H，C1-C4烷基，F，Cl,CF3, -CN, -C(O)R3, -S(O)2R4, -S (O)CH3 和-SCH3。
7.权利要求6 的化合物，其中 R1 选自 H，-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2, F, Cl, -CF3, -CN, -C(O)CH3, -C (O)N(CH3)2, -S (O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)CH3,和-SCH3。
8.权利要求7的化合物，其中R1是-CH3。
9.权利要求1至8中任一项的下式化合物
10.权利要求1至8中任一项的下式化合物
11.权利要求1的下式化合物
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中该化合物是可药用的盐。
13.权利要求12的化合物，其中该盐是盐酸盐。
14.药物组合物，其中含有可药用的载体和至少一种权利要求1至13中任一项的化合物。
15.治疗哺乳动物中骨关节炎的方法，其步骤包括向哺乳动物施用权利要求3至13中任一项的化合物。
16.权利要求1至13中任一项的化合物作为药物使用。
17.权利要求3至13中任一项的化合物用于治疗骨关节炎。
18.下式化合物
19.权利要求18的化合物，它是盐酸盐。
全文摘要
本发明涉及式(A)化合物或其可药用的盐，还涉及式(I)化合物或其可药用的盐。
文档编号A61K31/381GK102164908SQ200980137773
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月29日
发明者C·A·克拉克, C·W·赫默尔, G·S·路易斯, J·A·多奇, R·J·欣克林, S·A·琼斯, T·I·理查森 申请人:伊莱利利公司