专利名称：聚醚基和乙烯基单体基共聚物作为包含固体活性成分的剂型用粘合剂的用途的制作方法
聚醚基和乙烯基单体基共聚物作为包含固体活性成分的剂
型用粘合剂的用途本发明涉及通过在聚醚存在下聚合乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺而得到的共聚物作为含固体活性成分的剂型，尤其是片剂用粘合剂，尤其是干粘合剂的用途。粘合剂通过改进颗粒粘附而改善含活性成分的配制剂到固体剂型的压缩性。根据《欧洲药典》(European Wiarmacopoeia)，测试压缩剂型如片剂时质量规格的标准是质量均勻性(重量均勻性)、抗压碎性、脆性和崩解。纤维素粉末，例如微晶或超细纤维素，导致非常硬的片剂，但不利地影响压片用混合物的流动性。其他粘合剂如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮是非常有效的湿粘合剂。适合不加入溶剂而造粒或直接压缩的干粘合剂是羟丙基纤维素或共聚维酮 (copovidone,重量比为60 40的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物)。以前公开的粘合剂，尤其是适合作为干粘合剂的那些，通常仅能部分满足质量规格的各种标准。因此，片剂强度和崩解时间通常显示出恰恰相反的行为。脆性，即磨耗，对于软片剂(由于边缘磨耗)和非常硬的片剂(由于覆盖倾向)也可能都不令人满意地高。因此，目的是提供用于药物、化妆品、食品、农业技术或其他工业应用的新型且改进的粘合剂，尤其是干粘合剂，其就剂型的抗压碎性和脆性而言显示出改进的性能。WO 2007/051743公开了通过聚合N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚而得到的共聚物作为微溶于水中的活性成分用增溶剂的用途。该目的根据本发明由通过如下组分的混合物自由基引发聚合而得到的水溶性或水分散性共聚物作为生产含固体活性成分的剂型用粘合剂的用途实现1)30-80重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50 重量％聚醚，条件是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％。优选的聚合物由如下组分得到i)30-70重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 15-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量％聚醚。特别优选的聚合物由如下组分得到i)40-60重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 15-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-30 重量％聚醚。组分i)、ii)和iii)的总和等于100重量％的条件也适用于优选和特别优选的组合物。适合作为N-乙烯基内酰胺的是N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。优选使用N-乙烯基己内酰胺。
合适的聚醚优选为聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可以具有1000-100000D[道尔顿]，优选1500-35000D，特别优选1500-10000D的分子量。分子量基于如DIN 53240所述测量的OH值测定。特别优选的合适聚亚烷基二醇是聚乙二醇。还合适的是聚丙二醇、聚四氢呋喃或由2-乙基环氧乙烷或2，3- 二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇。合适的聚醚还有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规或嵌段共聚物，如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以呈AB或ABA型。优选的聚亚烷基二醇还包括在一个或两个OH端基上烷基化的那些。合适的烷基是支化或未支化的C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。制备本发明共聚物的一般方法本身是已知的。制备通过在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中的自由基引发聚合，优选溶液聚合而进行。共聚物的制备及其向粉末形式的转化详细描述于WO 2007/051743中，该文献有关共聚物制备的公开内容在此引作参考。聚合物具有的Fikentscher K值为10-60，优选15-40，在1重量％乙醇溶液中测量。该聚合物根据本发明适合作为生产固体剂型用粘合剂，尤其适合作为生产片剂用粘合剂。该聚合物的玻璃化转变温度为30_120°C，优选50_80°C。优选作为直接压片用粉末混合物的干粘合剂的用途。然而，该聚合物也适合用于湿造粒、流化床造粒或干造粒中。在湿造粒情况下，该粘合剂可以以包含优选1-30重量％粘合剂的水溶液或有机溶液形式使用。该聚合物溶液可以在例如混合器或捏合装置中与其他成分造粒。在流化床造粒情况下，可以将呈溶液形式，优选呈水溶液形式的粘合剂喷雾于粉末形式的组分的流化床上并发生附聚。位于流化床内的可以是药物活性成分和/或其他药物赋形剂。根据一个其他优选实施方案，该聚合物还适合通过烧结造粒加工。此时通过由混合操作输入能量和/或由于升高温度而使聚合物软化，并且所用组分由于该软化而附聚。 由于该软化和随后通过冷却而固化，形成固体材料桥。该操作的进行可以使得聚合物颗粒表面软化或部分软化。还可以以使得聚合物完全软化的方式操作该烧结造粒。若需要特别强的粘合剂桥，则完全软化是可行的。烧结造粒可以在可加热的混合机、捏合装置或螺杆挤出机中进行。在螺杆挤出机中加工的情况下，使用没有模板的挤出机，换言之使用开放模式的挤出机。该方法在不施加压力下进行。通过适当选择螺杆结构可以设定颗粒的粒度而具有窄粒度分布。为此要作为所用混合物的函数选择的螺杆结构可以由熟练技术人员通过几个合适试验确定。烧结造粒可以在50_120°C，优选70_100°C的温度下进行。特别合适的温度取决于该混合物的组成。当在加工操作中包括增塑性物质时，可以任选选择更低温度。与所用造粒方法无关，例如可以在颗粒中掺入药物活性成分以及其他药物赋形剂，如表面活性化合物、其他粘合剂、填料、酸化剂、缓冲剂、调味剂和香料、稳定剂或着色剂。为了生产固体剂型，可以在颗粒内或颗粒外加工药物活性成分。因此，可以生产包含其他药物赋形剂但不含活性成分的颗粒，然后将这些颗粒与活性成分混合。也可以在颗粒内和颗粒外掺入活性成分。也可以使用不同活性成分的组合。在活性成分相互不相容的情况下，可以在颗粒内加工一种并在颗粒外加工另一种。颗粒可以具有100-1000 μ m，优选200-600 μ m的平均粒度。在颗粒中本发明粘合剂的比例可以为1_60%，优选5-30重量％。本发明粘合剂基于剂型的总重量可以以1-20重量％，优选1-10重量％的量使用。生产固体剂型的药物制剂除了本发明粘合剂外还可以以常用于该目的的量包含常规药物赋形剂如填料、崩解剂、着色剂、调味剂、水不溶性成膜聚合物、增稠剂或表面活性剂和其他常规粘合剂。合适填料的实例是糖类、糖醇或其混合物。合适的糖或糖醇是海藻糖、甘露糖醇、 赤藓醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇。此外还可以将无机物质用作填料。在这种情况下合适的是磷酸二钙和磷酸三钙。崩解剂可以以1-25重量％，优选2-15重量％，特别优选3-10重量％的量使用。该类崩解剂是水不溶性的但不成膜。合适崩解剂的实例是交联聚维酮(crospovidone)，其为 N-乙烯基吡咯烷酮的交联聚合物。还合适的是交联甲羧纤维素(croscarmellose)，即交联的羧甲基纤维素，其中交联甲羧纤维素根据本发明也指其钠盐和钙盐。还合适的是羧甲基淀粉钠。同样合适的是L-羟丙基纤维素，优选具有5-16%羟丙基。可以使用的其他赋形剂是在1-14的pH范围内不溶的水不溶性聚合物，即在每一 PH下具有独立于pH的水不溶性。然而，还合适的是在6-14的pH范围内的每一 pH下不溶于水，但可溶于酸性介质中的聚合物。聚合物可以是成膜聚合物。就此而言，成膜是指聚合物在水分散体中具有的最低成膜温度为_20°C至+150°C，优选0-100°C。合适的聚合物是聚乙酸乙烯酯，乙基纤维素，甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯三元共聚物，甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯三元共聚物。该丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物详细描述于《欧洲药典》(作为聚丙烯酸酯分散体30% )、《美国药典(USP)》(作为甲基丙烯酸铵酯共聚物)和 《日本药典(JPE)》(作为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E)中。聚乙酸乙烯酯可以以固体含量为10-45重量％的水分散体使用。额外优选的是分子量为100000-1000000道尔顿，特别优选200000-800000道尔顿的聚乙酸乙烯酯。配制剂可以进一步包含0-15重量％的额外水溶性聚合物作为组分。合适的水溶性聚合物例如为聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇或乙二醇-丙二醇嵌段共聚物。还可以使用增稠剂如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、角叉菜聚糖、果胶、黄原胶或藻酸盐。可以通过加入增稠剂如高分子量多糖以通过提高柔软度和体积感而额外改善口感。需要的话，可以以0-15重量％的量使用其他药物上常用的赋形剂，例如酸化剂、 缓冲物质、增甜剂、调味剂、风味增强剂和着色剂。就此而言，下列物质特别合适柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、磷酸二氢钠、仙客来酸盐、糖精钠、天冬甜素、薄荷醇、薄荷香精、果香香精、 香草香精、谷氨酸盐、核黄素、β-胡萝卜素、水溶性着色剂、细碎色淀。此外，还可以加入表面活性化合物，例如月桂基硫酸钠，磺基琥珀酸二辛酯，烷氧基化脱水山梨糖醇酯如聚山梨酸酯80，蓖麻油或氢化蓖麻油的多烷氧基化衍生物，例如 Cremophor(S)RH 40，烷氧基化脂肪酸，烷氧基化羟基脂肪酸，烷氧基化脂肪醇，脂肪酸的碱金属盐和卵磷脂。进一步可能的是加入颜料如铁氧化物、二氧化钛、胶态或沉淀二氧化硅、碳酸钙或磷酸钙。
还可以对成品片剂提供常规涂层。 实施例按照DIN ISO 4324测定静止角和流速。堆密度按照Pharm. Eur. 5测定。所用设备片剂测试仪(Kr3mer)，片剂崩解测试仪ZT 74 (ERffEKA)，脆性测试仪 TAR 20 (ERffEKA)实施例1 干粘合剂对由13重量％聚乙二醇PEG 6000、57重量％ N-乙烯基己内酰胺和30重量％乙酸乙烯酯得到的K值为35的聚合物A评价粘合力。为了比较，按如下评价聚维酮(povidone) K30 (K值为30的聚乙烯基吡咯烷酮) 和共聚维酮(重量比为60 40的N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，K值为28 ； Kollidon VA 64，BASF)以及不含粘合剂的混合物的粘合力。
权利要求
1.通过如下组分的混合物自由基引发聚合而得到的水溶性或水分散性共聚物作为生产含固体活性成分的剂型用粘合剂的用途i)30-80重量％N-乙烯基内酰胺，ii)10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-50重量％聚醚，条件是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％。
2.根据权利要求1的用途，其中使用由如下组分得到的共聚物i)30-70重量％N-乙烯基内酰胺，ii)15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-35重量％聚醚。
3.根据权利要求1或2的用途，其中使用由如下组分得到的共聚物i)40-60重量％N-乙烯基内酰胺，ii)15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-30重量％聚醚。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其用于生产片剂。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述粘合剂基于所述剂型的总重量以1-20重量％的量使用。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中所述粘合剂在所述剂型中以1-10重量％的量使用。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其用作干粘合剂。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中所述粘合剂用作直接压片用干粘合剂。
9.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述粘合剂以湿颗粒或流化床颗粒形式使用。
10.根据权利要求1-6中任一项的用途，其以烧结颗粒形式用作粘合剂。
11.根据权利要求10的用途，其中所述烧结颗粒在50-100°C的温度下得到。
12.根据权利要求11的用途，其中所述烧结颗粒在70-100°C的温度下得到。
13.根据权利要求1-6和9-12中任一项的用途，其中所述粘合剂在其他药物赋形剂存在下造粒。
14.根据权利要求1-6和9-13中任一项的用途，其中所述粘合剂在药物活性成分存在下造粒。
15.一种生产固体药物剂型的方法，包括将通过如下组分的混合物自由基引发聚合而得到的水溶性或水分散性共聚物作为粘合剂与药物活性成分和任选其他药物赋形剂混合并随后将所述混合物转化成固体剂型i)30-80重量％N-乙烯基内酰胺，ii)10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-50重量％聚醚，条件是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％。
16.根据权利要求16的方法，其中将所述粘合剂与药物活性成分和任选其他药物赋形剂干混并将所述干混物转化成固体剂型。
17.根据权利要求16的方法，其中将所述粘合剂以颗粒形式掺入所述固体剂型中。
18.根据权利要求17的方法，其中所述颗粒通过湿造粒、流化床造粒或烧结造粒而得到。
19.根据权利要求17或18的方法，其中将其他药物赋形剂掺入所述颗粒中。
20.根据权利要求17-19中任一项的方法，其中将药物活性成分掺入所述颗粒中。
21.根据权利要求15-19中任一项的方法，其中通过压缩将粘合剂、药物活性成分和任选其他药物赋形剂的混合物转化成固体剂型。
全文摘要
通过如下组分的混合物自由基引发聚合而得到的水溶性或水分散性共聚物作为生产含固体活性成分的剂型用粘合剂的用途i)30-80重量％N-乙烯基内酰胺，ii)10-50重量％乙酸乙烯酯和iii)10-50重量％聚醚，其中所述聚合物以i)、ii)和iii)的总和等于100重量％为条件。
文档编号A61K9/20GK102164583SQ200980137569
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月21日 优先权日2008年9月25日
发明者A·马施克, K·科尔特, K·迈尔-伯姆, R·多布拉瓦 申请人:巴斯夫欧洲公司