专利名称：可用作orl-1受体调节剂的5-*唑烷-2-酮取代的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗由0RL-1受体介导的疾病和病症的新型的5-噁唑烷-2-酮取代的1，3，8_三氮杂螺[4. 5]癸-4-酮衍生物。本发明还涉及制备所述衍生物的方法、包含所述衍生物的药物组合物和治疗由0RL-1受体介导的疾病和病症的方法。
背景技术：
0RL-1 (孤独阿片受体)G蛋白偶联受体也称伤害感受肽受体(0P-4)，首次报道于 1994年，是基于其与经典的δ-阿片受体(0Ρ-1)、μ-阿片受体(0Ρ-3)和κ -阿片受体 (0Ρ-2)的同源性而被发现的。0RL-1G-蛋白偶联受体与阿片配体结合的亲和力不强。0RL-1 的氨基酸序列总体上与阿片受体有47%同一性，在跨膜结构域中有64%同一性(Nature， 1995，377，532)。0RL-1的内源配体称为伤害感受肽，为一种高度碱性的17个氨基酸的肽，1995 年从组织提取物分离得到。它同时被命名为伤害感受肽和孤肽FQ(OFQ)，前一命名是因为它当被注射到小鼠大脑中时增加了对疼痛的敏感性，后一命名是因为在该肽的N末端和C末端上分别侧接有末端苯丙氨酸(F)残基和谷氨酰胺(Q)残基(PCT Publication, W097/07212)。伤害感受肽结合至0RL-1受体引起cAMP合成抑制、电压门控钙离子通道抑制和钾传导激活。体内伤害感受肽会产生多种药理学作用，这些药理学作用有时会抵消阿片样物质的药理学作用，包括痛觉过敏和对吗啡诱导的痛觉丧失的抑制。缺少伤害感受肽受体的突变型小鼠在学习和记忆方面有很好的表现。这些突变型小鼠对痛性刺激也有正常的反应。0RL-1受体在整个人体内广泛分布/表达，包括在脑和脊髓内。在脊髓内，0RL-1 受体在后角和前角两者中均存在，且在后角浅层内已发现了前体mRNA，伤害性感受器的初级传入神经终止于后角浅层。因此，0RL-1在脊髓中的伤害感受肽传递中具有重要作用。最近的研究证实了这一点，在这些研究中，伤害感受肽当通过脑室内注射给予时，诱导了痛觉过敏和降低了运动活力(Brit. J. Pharmacol. 2000，129，1261)。2000年3月28日公布的美国专利6，043，366公开了可用于治疗涉及孤肽FQ受体的疾病的1，3，8，_三氮杂螺(4，幻癸-4-酮衍生物及其制备方法。仍需要可用于治疗由0RL-1受体介导的疾病和病症的0RL-1受体小分子调节剂， 以改善认知或记忆力和使情绪稳定，所述疾病和病症例如焦虑症、抑郁症、恐慌症、痴呆症、 躁狂症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症 (ADHD)、阿尔兹海默病(Bignan GC,Connolly PJ,Middleton SA,Recent advances towards the discovery of ORL-I receptor agonists and antagonists (0RL-1 受体激动剂禾口拮抗剂的发现的最新进展)，Expert Opinion on Therapeutic Patents，2005，15 (4)，357-388)。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
权利要求
1.式⑴化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1 选自氢、C1^2 烷基、Cp2 烷基-OH 和-CH2CH2OCH3 ； R2为苯基；其中苯基任选被一个至三个卤素取代； m为0-1的整数；R3选自环烷基、部分不饱和的碳环基和芳基；其中芳基任选被C"烷基取代； 或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中 R1 选自氢、C1^2 烷基和-CH2CH2OCH3 ；R2为4-氟代苯基； m为0-1的整数；R3选自环烷基、部分不饱和的碳环基和芳基；其中芳基任选被C"烷基取代； 或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中 R1选自氢、甲基和-CH2CH2OCH3 ；R2为4-氟代苯基； m为0-1的整数；R3选自环辛基、苊基和8-甲基-萘-1-基； 或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 R1选自氢、甲基和-CH2CH2OCH3 ；R2为4-氟代苯基； m为1 ；R3选自环辛基和8-甲基-萘-1-基；或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。
6.根据权利要求4所述的化合物，其选自以下化合物8- (R)-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3- (S) - (2-氧代-嗯唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-4-酮；1-(4-氟苯基)-8- (8-甲基-萘-1-基甲基)-3- (R) - (2-氧代-嗯唑烷-5-基甲基)-1， 3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-4-酮；8-环辛基甲基-1- (4-氟苯基)-3- (2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺 [4. 5]癸-4-酮；1-(4-氟苯基)-8- (8-甲基-萘-1-基甲基)-3-⑶-(3-甲基-2-氧代-嗯唑烷-5-基甲基)-1，3，8_三氮杂螺[4. 5]癸-4-酮；和1-(4-氟苯基)-3-[3-(2_甲氧基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-4-酮；以及它们的对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物和可药用盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自8- (R)-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3- (S) - (2-氧代-嗯唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4. 5]癸-4-酮，及其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。
8.—种药物组合物，其包含可药用载体和根据权利要求1所述的化合物。
9.一种药物组合物，其通过将至少一种根据权利要求1所述的化合物和至少一种可药用载体混合来制备。
10.一种制备药物组合物的方法，其包括将根据权利要求1所述的化合物和可药用载体混合。
11.一种治疗、预防或改善由0RL-1受体介导的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给予有需要的患者。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述由0RL-1受体介导的疾病选自焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、 偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、 心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病，以改善认知或记忆力和使情绪稳定。
13.一种治疗、预防或改善由0RL-1受体介导的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求8所述的组合物给予有需要的患者。
14.一种治疗选自以下的病症的方法焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病，改善认知或记忆力和使情绪稳定，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给予有需要的患者。
15.一种治疗选自以下的病症的方法焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病，改善认知或记忆力和使情绪稳定，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求8所述的组合物给予有需要的患者。
16.根据权利要求1所述的化合物用于制备供在有需要的患者中治疗以下病症的药物的用途(a)焦虑症、(b)抑郁症、(c)恐慌症、(d)躁狂症、(e)痴呆症、(f)双相性精神障碍、(g)物质滥用、(h)神经性疼痛、⑴急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏头痛、(1)哮喘、(m) 咳嗽、(η)精神病、(ο)精神分裂症、(ρ)癫痫症、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍、(t) 瘾癖、(u)糖尿病、(ν)心律失常、(w)肠易激综合征、(χ)节段性回肠炎、(y)尿失禁、(ζ)肾上腺疾病、(aa)注意力缺陷障碍(ADD)、(bb)注意力不集中多动症(ADHD)、(cc)阿尔茨海默病，用于(dd)改善认知、(ee)改善记忆或(ff)使情绪稳定。
17.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法
18. 一种用于制备式(Ib)化合物或其可药用盐的方法
19. 一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法
20. 一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法
21. 一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法
全文摘要
本发明涉及可用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的新型的5-唑烷-2-酮取代的1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮衍生物。本发明还涉及制备所述衍生物的方法、包含所述衍生物的药物组合物和治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的方法。
文档编号A61K31/438GK102159575SQ200980137453
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月14日 优先权日2008年9月19日
发明者G·比南, K·巴蒂斯塔, P·J·康诺利, T·M·罗斯 申请人:詹森药业有限公司